La vía mesolímbica , a veces denominada vía de recompensa , es una vía dopaminérgica en el cerebro . [1] La vía conecta el área tegmental ventral del mesencéfalo con el cuerpo estriado ventral de los ganglios basales del prosencéfalo . El cuerpo estriado ventral incluye el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio . [2]
La liberación de dopamina desde la vía mesolímbica hacia el núcleo accumbens regula la prominencia de los incentivos (por ejemplo, la motivación y el deseo de estímulos gratificantes ) y facilita el refuerzo y el aprendizaje de la función motora relacionada con la recompensa; [3] [4] [5] también puede desempeñar un papel en la percepción subjetiva del placer . [3] [5] La desregulación de la vía mesolímbica y sus neuronas de salida en el núcleo accumbens juega un papel importante en el desarrollo y mantenimiento de una adicción . [1] [6] [7] [8]
La vía mesolímbica es un conjunto de neuronas dopaminérgicas (es decir, liberadoras de dopamina ) que se proyectan desde el área tegmental ventral (VTA) hasta el cuerpo estriado ventral , que incluye el núcleo accumbens (NAcc) y el tubérculo olfatorio . [9] Es una de las vías componentes del haz del prosencéfalo medial , que es un conjunto de vías neuronales que median la estimulación cerebral y la recompensa . [10]
El VTA está ubicado en el mesencéfalo y está formado por neuronas dopaminérgicas, GABAérgicas y glutamatérgicas . [11] Las neuronas dopaminérgicas en esta región reciben estímulos tanto de las neuronas colinérgicas en el núcleo pedunculopontino como del núcleo tegmental laterodorsal, así como de las neuronas glutamatérgicas en otras regiones, como la corteza prefrontal . El núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio se encuentran en el cuerpo estriado ventral y están compuestos principalmente por neuronas espinosas medianas . [9] [12] [13] El núcleo accumbens se subdivide en subregiones límbicas y motoras conocidas como capa NAcc y núcleo NAcc . [11] Las neuronas espinosas medias del núcleo accumbens reciben información tanto de las neuronas dopaminérgicas del VTA como de las neuronas glutamatérgicas del hipocampo , la amígdala y la corteza prefrontal medial . Cuando son activadas por estas entradas, las proyecciones de las neuronas espinosas medianas liberan GABA en el pálido ventral . [11]
La vía mesolímbica regula la prominencia de incentivos , la motivación, el aprendizaje por refuerzo y el miedo, entre otros procesos cognitivos. [14] [15] [16]
La vía mesolímbica está implicada en la cognición motivacional . El agotamiento de la dopamina en esta vía, o las lesiones en su sitio de origen, disminuyen el grado en que un animal está dispuesto a ir para obtener una recompensa (por ejemplo, el número de pulsaciones de palanca para la administración intravenosa de nicotina en ratas o el tiempo dedicado a buscar comida). . Los fármacos dopaminérgicos también pueden aumentar el grado de disposición de un animal para obtener una recompensa. Además, la tasa de activación de las neuronas en la vía mesolímbica aumenta durante la anticipación de la recompensa, lo que puede explicar el deseo. [17] Alguna vez se pensó que la liberación de dopamina mesolímbica era el principal mediador del placer, pero ahora se cree que tiene sólo un papel menor o secundario en la percepción del placer. [18] [19]
La vía mesolímbica y un conjunto específico de neuronas de salida de la vía (por ejemplo, neuronas espinosas medianas tipo D1 dentro del núcleo accumbens) desempeñan un papel central en la neurobiología de la adicción . [20] [21] [22] La adicción a las drogas es una enfermedad causada por el uso habitual de sustancias que induce cambios químicos en los circuitos del cerebro. [23] Una droga adictiva se define como una sustancia que afecta al sistema mesolímbico directa o indirectamente aumentando los niveles extracelulares de dopamina. [24]
Se ha demostrado que sustancias adictivas comunes como la cocaína , el alcohol y la nicotina aumentan los niveles extracelulares de dopamina dentro de la vía mesolímbica, preferentemente dentro del núcleo accumbens. Los mecanismos por los que estos fármacos lo hacen varían según el prototipo de fármaco. Por ejemplo, la cocaína impide la recaptación de dopamina sináptica mediante el bloqueo del transportador presináptico de dopamina . Otro estimulante, la anfetamina , invierte el transportador de dopamina e induce la liberación de dopamina desde las vesículas sinápticas. Los fármacos no estimulantes normalmente se unen a canales activados por ligandos o receptores acoplados a proteína G. Estas drogas incluyen alcohol, nicotina y tetrahidrocannabinol (THC). [25]
Estas activaciones dopaminérgicas de la vía mesolímbica van acompañadas de la percepción de recompensa. Esta asociación estímulo-recompensa muestra una resistencia a la extinción y crea una mayor motivación para repetir ese mismo comportamiento que la provocó. [26] Además, la ingesta de fármacos cambia la plasticidad sináptica en el área tegmental ventral y el núcleo accumbens. La exposición repetida a la droga puede provocar cambios duraderos en el cerebro que dan lugar a un comportamiento adictivo. [27] [28]
La vía mesolímbica está implicada en la esquizofrenia , la depresión , [29] [30] [31] y la enfermedad de Parkinson . [32] [33] También se teoriza que está implicado en el uso excesivo de medios digitales , aunque podría ser simplemente una consecuencia de un estilo de vida sedentario . [34] Cada uno implica distintos cambios estructurales dentro de la vía mesolímbica. [29]
Estudios recientes sobre la autoadministración intracraneal de neuroquímicos (fármacos) encontraron que las ratas aprenden a autoadministrarse varios fármacos en las estructuras de dopamina mesolímbicas: el área tegmental ventral posterior, el núcleo accumbens de la capa medial y el tubérculo olfatorio medial. ... En la década de 1970 se reconoció que el tubérculo olfatorio contiene un componente estriado, que está lleno de neuronas espinosas medias GABAérgicas que reciben aportes glutamatérgicos de regiones corticales y aportes dopaminérgicos del VTA y se proyectan hacia el pálido ventral al igual que el núcleo accumbens.
Las neuronas VTA DA desempeñan un papel fundamental en la motivación, el comportamiento relacionado con la recompensa (Capítulo 15), la atención y múltiples formas de memoria. Esta organización del sistema DA, con una amplia proyección desde un número limitado de cuerpos celulares, permite respuestas coordinadas a nuevas y potentes recompensas. Así, actuando en diversos campos terminales, la dopamina confiere prominencia motivacional ("deseo") a la recompensa misma o a las señales asociadas (región de la capa del núcleo accumbens), actualiza el valor otorgado a diferentes objetivos a la luz de esta nueva experiencia (corteza prefrontal orbital), ayuda a consolidar múltiples formas de memoria (amígdala e hipocampo), y codifica nuevos programas motores que facilitarán la obtención de esta recompensa en el futuro (núcleo accumbens, región central y estriado dorsal). En este ejemplo, la dopamina modula el procesamiento de información sensoriomotora en diversos circuitos neuronales para maximizar la capacidad del organismo para obtener recompensas futuras. ...
El circuito de recompensa cerebral al que se dirigen las drogas adictivas normalmente media el placer y el fortalecimiento de las conductas asociadas con los reforzadores naturales, como la comida, el agua y el contacto sexual. Las neuronas de dopamina en el VTA se activan con la comida y el agua, y la liberación de dopamina en la NAc es estimulada por la presencia de reforzadores naturales, como la comida, el agua o una pareja sexual. ...
NAc y VTA son componentes centrales del circuito subyacente a la recompensa y la memoria de la recompensa. Como se mencionó anteriormente, la actividad de las neuronas dopaminérgicas en el VTA parece estar relacionada con la predicción de la recompensa. La NAc interviene en el aprendizaje asociado al refuerzo y la modulación de respuestas motoras ante estímulos que satisfacen necesidades homeostáticas internas. La capa de NAc parece ser particularmente importante para las acciones iniciales de los fármacos dentro del circuito de recompensa; Las drogas adictivas parecen tener un mayor efecto sobre la liberación de dopamina en la cáscara que en el núcleo de la NAc.
La dopamina actúa en el núcleo accumbens para otorgar importancia motivacional a los estímulos asociados con la recompensa.
Para resumir: la comprensión emergente de que muchos placeres diversos comparten sustratos cerebrales superpuestos; mejores mapas de neuroimagen para codificar el placer humano en la corteza orbitofrontal; identificación de puntos críticos y mecanismos cerebrales separables para generar "gusto" y "deseo" por la misma recompensa; identificación de patrones de teclado más grandes de generadores de deseo y temor dentro de NAc, con múltiples modos de función; y la comprensión de que la dopamina y la mayoría de los candidatos a "electrodos de placer" como generadores hedónicos cerebrales probablemente no causaban mucho placer después de todo.
ΔFosB se ha relacionado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza ΔFosB y otras actividades transcripcionales mediadas por AP-1, en la NAc o La OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a las drogas14,22–24. Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas. ΔFosB también se induce en NAc MSN de tipo D1 mediante el consumo crónico de varias recompensas naturales, incluida la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y correr ruedas, donde promueve ese consumo14,26–30. Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos adictivos.
Se ha descubierto que el gen deltaFosB en la NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual. Pitchers y colegas (2010) informaron que se demostró que la experiencia sexual causa acumulación de DeltaFosB en varias regiones del cerebro límbico, incluidas NAc, corteza prefrontal medial, VTA, caudado y putamen, pero no en el núcleo preóptico medial. A continuación, se midió la inducción de c-Fos, un objetivo posterior (reprimido) de DeltaFosB, en animales ingenuos y con experiencia sexual. El número de células c-Fos-IR inducidas por el apareamiento disminuyó significativamente en animales con experiencia sexual en comparación con los controles sexualmente ingenuos. Finalmente, los niveles de DeltaFosB y su actividad en la NAc se manipularon mediante transferencia de genes mediada por virus para estudiar su papel potencial en la mediación de la experiencia sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia. Los animales con sobreexpresión de DeltaFosB mostraron una mayor facilitación del desempeño sexual con la experiencia sexual en relación con los controles. Por el contrario, la expresión de DeltaJunD, un compañero de unión dominante-negativo de DeltaFosB, atenuó la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual y atrofió el mantenimiento a largo plazo de la facilitación en comparación con el grupo que sobreexpresa DeltaFosB. En conjunto, estos hallazgos respaldan un papel fundamental para la expresión de DeltaFosB en la NAc en los efectos de refuerzo del comportamiento sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual. ... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de conductas aberrantes que implican una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en los circuitos de recompensa del cerebro.
Estudios recientes sobre la autoadministración intracraneal de neuroquímicos (fármacos) encontraron que las ratas aprenden a autoadministrarse varios fármacos en las estructuras de dopamina mesolímbicas: el área tegmental ventral posterior, el núcleo accumbens de la capa medial y el tubérculo olfatorio medial. ... En la década de 1970 se reconoció que el tubérculo olfatorio contiene un componente estriado, que está lleno de neuronas espinosas medias GABAérgicas que reciben aportes glutamatérgicos de regiones corticales y aportes dopaminérgicos del VTA y se proyectan hacia el pálido ventral al igual que el núcleo accumbens.Figura 3: El cuerpo estriado ventral y la autoadministración de anfetamina
Las neuronas del SNc inervan densamente el cuerpo estriado dorsal, donde desempeñan un papel fundamental en el aprendizaje y la ejecución de programas motores. Las neuronas del VTA inervan el cuerpo estriado ventral (núcleo accumbens), el bulbo olfatorio, la amígdala, el hipocampo, la corteza prefrontal orbital y medial y la corteza cingulada. Las neuronas VTA DA desempeñan un papel fundamental en la motivación, el comportamiento relacionado con la recompensa, la atención y múltiples formas de memoria. ... Así, actuando en diversos campos terminales, la dopamina confiere prominencia motivacional ("deseo") a la recompensa misma o a las señales asociadas (región de la capa del núcleo accumbens), actualiza el valor otorgado a diferentes objetivos a la luz de esta nueva experiencia (región prefrontal orbital corteza), ayuda a consolidar múltiples formas de memoria (amígdala e hipocampo), y codifica nuevos programas motores que facilitarán la obtención de esta recompensa en el futuro (núcleo accumbens región central y estriado dorsal). ... DA tiene múltiples acciones en la corteza prefrontal. Promueve el "control cognitivo" del comportamiento: la selección y seguimiento exitoso del comportamiento para facilitar el logro de las metas elegidas. Los aspectos del control cognitivo en los que la DA desempeña un papel incluyen la memoria de trabajo, la capacidad de mantener información "en línea" para guiar las acciones, la supresión de conductas prepotentes que compiten con las acciones dirigidas a objetivos y el control de la atención y, por tanto, la capacidad de superar las distracciones. ... Las proyecciones noradrenérgicas del LC interactúan con las proyecciones dopaminérgicas del VTA para regular el control cognitivo.
Para resumir: la comprensión emergente de que muchos placeres diversos comparten sustratos cerebrales superpuestos; mejores mapas de neuroimagen para codificar el placer humano en la corteza orbitofrontal; identificación de puntos críticos y mecanismos cerebrales separables para generar "gusto" y "deseo" por la misma recompensa; identificación de patrones de teclado más grandes de generadores de deseo y temor dentro de NAc, con múltiples modos de función; y la comprensión de que la dopamina y la mayoría de los candidatos a "electrodos de placer" como generadores hedónicos cerebrales probablemente no causaban mucho placer después de todo.
ΔFosB se ha relacionado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza ΔFosB y otras actividades transcripcionales mediadas por AP-1, en la NAc o La OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a las drogas14,22–24. Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas. ΔFosB también se induce en NAc MSN de tipo D1 mediante el consumo crónico de varias recompensas naturales, incluida la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y correr ruedas, donde promueve ese consumo14,26–30. Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos adictivos.
Se ha descubierto que el gen deltaFosB en la NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual. Pitchers y colegas (2010) informaron que se demostró que la experiencia sexual causa acumulación de DeltaFosB en varias regiones del cerebro límbico, incluidas NAc, corteza prefrontal medial, VTA, caudado y putamen, pero no en el núcleo preóptico medial. A continuación, se midió la inducción de c-Fos, un objetivo posterior (reprimido) de DeltaFosB, en animales ingenuos y con experiencia sexual. El número de células c-Fos-IR inducidas por el apareamiento disminuyó significativamente en animales con experiencia sexual en comparación con los controles sexualmente ingenuos. Finalmente, los niveles de DeltaFosB y su actividad en la NAc se manipularon mediante transferencia de genes mediada por virus para estudiar su papel potencial en la mediación de la experiencia sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia. Los animales con sobreexpresión de DeltaFosB mostraron una mayor facilitación del desempeño sexual con la experiencia sexual en relación con los controles. Por el contrario, la expresión de DeltaJunD, un compañero de unión dominante-negativo de DeltaFosB, atenuó la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual y atrofió el mantenimiento a largo plazo de la facilitación en comparación con el grupo que sobreexpresa DeltaFosB. En conjunto, estos hallazgos respaldan un papel fundamental para la expresión de DeltaFosB en la NAc en los efectos de refuerzo del comportamiento sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual. ... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de conductas aberrantes que implican una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en los circuitos de recompensa del cerebro.
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