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bcl-2

Bcl-2 ( linfoma de células B 2 ), codificado en humanos por el gen BCL2 , es el miembro fundador de la familia Bcl-2 de proteínas reguladoras que regulan la muerte celular ( apoptosis ), ya sea inhibiendo (antiapoptótica) o induciendo apoptosis (proapoptótica). [5] [6] Fue el primer regulador de la apoptosis identificado en cualquier organismo. [7]

Bcl-2 deriva su nombre del linfoma de células B 2 , ya que es el segundo miembro de una variedad de proteínas descritas inicialmente en translocaciones cromosómicas que involucran a los cromosomas 14 y 18 en los linfomas foliculares . Se han identificado ortólogos [8] (como Bcl2 en ratones) en numerosos mamíferos para los cuales se dispone de datos genómicos completos.

Al igual que BCL3 , BCL5, BCL6 , BCL7A, BCL9 y BCL10 , tiene importancia clínica en el linfoma .

Isoformas

Las dos isoformas de Bcl-2, Isoforma 1 e Isoforma 2, exhiben un pliegue similar. Sin embargo, los resultados en la capacidad de estas isoformas para unirse a las proteínas BAD y BAK , así como en la topología estructural y el potencial electrostático del surco de unión, sugieren diferencias en la actividad antiapoptótica de las dos isoformas . [9]

Función fisiológica normal

BCL-2 está localizado en la membrana externa de las mitocondrias , donde juega un papel importante en la promoción de la supervivencia celular y la inhibición de las acciones de las proteínas proapoptóticas. Las proteínas proapoptóticas de la familia BCL-2, incluidas Bax y Bak , normalmente actúan sobre la membrana mitocondrial para promover la permeabilización y la liberación de citocromo c y ROS , que son señales importantes en la cascada de apoptosis. Estas proteínas proapoptóticas a su vez son activadas por proteínas exclusivas de BH3 y son inhibidas por la función de BCL-2 y su relativo BCL-X1 . [10]

Hay funciones adicionales no canónicas de BCL-2 que se están explorando. Se sabe que BCL-2 regula la dinámica mitocondrial y participa en la regulación de la fusión y fisión mitocondrial. Además, en las células beta pancreáticas, se sabe que BCL-2 y BCL-Xl participan en el control de la actividad metabólica y la secreción de insulina, y la inhibición de BCL-2/Xl muestra una actividad metabólica creciente, [ 11] pero también una producción adicional de ROS; esto sugiere que tiene un efecto metabólico protector en condiciones de alta demanda. [12]

Papel en la enfermedad

El daño al gen Bcl-2 ha sido identificado como la causa de una serie de cánceres , incluyendo melanoma , mama , próstata , leucemia linfocítica crónica y cáncer de pulmón , y una posible causa de esquizofrenia y autoinmunidad . También es una causa de resistencia a los tratamientos contra el cáncer. [13]

Cáncer

El cáncer puede verse como una alteración del equilibrio homeostático entre el crecimiento celular y la muerte celular. La sobreexpresión de genes antiapoptóticos y la subexpresión de genes proapoptóticos pueden provocar la falta de muerte celular característica del cáncer. Un ejemplo lo podemos ver en los linfomas . La sobreexpresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 en los linfocitos por sí sola no causa cáncer. Pero la sobreexpresión simultánea de Bcl-2 y el protooncogén myc puede producir neoplasias malignas agresivas de células B , incluido el linfoma. [14] En el linfoma folicular , comúnmente ocurre una translocación cromosómica entre los cromosomas decimocuarto y decimoctavo , t(14;18), que coloca el gen Bcl-2 del cromosoma 18 junto al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14. Esta fusión El gen está desregulado, lo que lleva a la transcripción de niveles excesivamente altos de Bcl-2. [15] Esto disminuye la propensión de estas células a la apoptosis. La expresión de Bcl-2 es frecuente en el cáncer de pulmón de células pequeñas y representa el 76% de los casos en un estudio. [dieciséis]

Enfermedades autoinmunes

La apoptosis juega un papel activo en la regulación del sistema inmunológico. Cuando es funcional, puede causar falta de respuesta inmune a los autoantígenos a través de la tolerancia tanto central como periférica. En el caso de una apoptosis defectuosa, puede contribuir a aspectos etiológicos de enfermedades autoinmunes. [17] La ​​enfermedad autoinmune diabetes tipo 1 puede ser causada por una apoptosis defectuosa, que conduce a una AICD de células T aberrante y una tolerancia periférica defectuosa. Debido a que las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos más importantes del sistema inmunológico , su actividad debe estar estrechamente regulada por mecanismos como la apoptosis. Los investigadores han descubierto que los ratones que contienen células dendríticas que son Bim -/-, por lo que no pueden inducir una apoptosis efectiva, tienen enfermedades autoinmunes más que aquellos que tienen células dendríticas normales. [17] Otros estudios han demostrado que la vida útil de las células dendríticas puede controlarse en parte mediante un temporizador que depende del antiapoptótico Bcl-2. [17]

Otro

La apoptosis juega un papel importante en la regulación de una variedad de enfermedades. Por ejemplo, la esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico en el que una proporción anormal de factores pro y antiapoptóticos puede contribuir a la patogénesis. [18] Alguna evidencia sugiere que esto puede ser el resultado de una expresión anormal de Bcl-2 y una mayor expresión de caspasa-3 . [18]

Uso diagnóstico

Los anticuerpos contra Bcl-2 se pueden utilizar con inmunohistoquímica para identificar células que contienen el antígeno. En el tejido sano, estos anticuerpos reaccionan con las células B de la zona del manto , así como con algunas células T. Sin embargo, las células positivas aumentan considerablemente en el linfoma folicular , así como en muchas otras formas de cáncer. En algunos casos, la presencia o ausencia de tinción con Bcl-2 en las biopsias puede ser importante para el pronóstico o la probabilidad de recaída del paciente . [19]

Terapias dirigidas

Los inhibidores selectivos y dirigidos de Bcl-2 que se han estado desarrollando o que se encuentran actualmente en la clínica incluyen:

oblimersen

Genta Incorporated desarrolló un fármaco oligonucleótido antisentido , oblimersen (G3139), para atacar Bcl-2. Una cadena de ADN o ARN antisentido no codifica y es complementaria de la cadena codificante (que es la plantilla para producir respectivamente ARN o proteína). Un fármaco antisentido es una secuencia corta de ARN que se hibrida con el ARNm e inactivalo, impidiendo que se forme la proteína .

La proliferación de células de linfoma humano (con translocación t(14;18)) podría inhibirse mediante ARN antisentido dirigido a la región del codón de inicio del ARNm de Bcl-2 . Los estudios in vitro llevaron a la identificación de Genasense, que es complementario a los primeros 6 codones del ARNm de Bcl-2. [20]

Estos mostraron resultados exitosos en ensayos de fase I/II para linfoma. En 2004 se lanzó un gran ensayo de fase III. [21] En 2016, el medicamento no había sido aprobado y su desarrollador estaba fuera del negocio. [22]

ABT-737 y navitoclax (ABT-263)

A mediados de la década de 2000, Abbott Laboratories desarrolló un nuevo inhibidor de Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w, conocido como ABT-737 . Este compuesto es parte de un grupo de inhibidores de moléculas pequeñas (SMI) miméticos de BH3 que se dirigen a estas proteínas de la familia Bcl-2, pero no a A1 o Mcl-1 . ABT-737 es superior a los inhibidores de BCL-2 anteriores dada su mayor afinidad por Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w. Los estudios in vitro demostraron que las células primarias de pacientes con neoplasias malignas de células B son sensibles al ABT-737. [23] ABT-737 no induce directamente la apoptosis; mejora los efectos de las señales apoptóticas y provoca la destrucción de células basada en un mecanismo de agente único en líneas de linfoma y carcinoma de pulmón de células pequeñas. [ cita necesaria ]

En modelos animales mejora la supervivencia, provoca la regresión tumoral y cura a un alto porcentaje de ratones. [24] En estudios preclínicos que utilizaron xenoinjertos de pacientes , ABT-737 demostró eficacia para tratar el linfoma y otros cánceres de la sangre. [25] Debido a sus propiedades farmacológicas desfavorables, ABT-737 no es apropiado para ensayos clínicos, mientras que su derivado biodisponible por vía oral navitoclax (ABT-263) tiene una actividad similar en líneas celulares de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y ha entrado en ensayos clínicos. [26] Si bien las respuestas clínicas con navitoclax fueron prometedoras, se observó trombocitopenia mecanicista limitante de la dosis en pacientes bajo tratamiento debido a la inhibición de Bcl-xL en las plaquetas . [27] [28] [29]

Venetoclax (ABT-199)

Debido a la trombocitopenia limitante de la dosis de navitoclax como resultado de la inhibición de Bcl-xL, Abbvie desarrolló con éxito el inhibidor altamente selectivo venetoclax (ABT-199), que inhibe Bcl-2, pero no Bcl-xL o Bcl-w. [30] Los ensayos clínicos estudiaron los efectos del venetoclax, un fármaco mimético de BH3 diseñado para bloquear la función de la proteína Bcl-2, en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). [31] [32] Se han informado buenas respuestas y ya no se observó trombocitopenia. [32] [33] Un ensayo de fase 3 comenzó en diciembre de 2015. [34] Fue aprobado por la FDA de EE. UU . en abril de 2016 como tratamiento de segunda línea para la LLC asociada con la deleción de 17-p. [35] Esta fue la primera aprobación de la FDA de un inhibidor de BCL-2. [35] En junio de 2018, la FDA amplió la aprobación para cualquier persona con LLC o linfoma linfocítico pequeño, con o sin deleción 17p, todavía como tratamiento de segunda línea. [36]

Interacciones

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis.

Se ha demostrado que Bcl-2 interactúa con:

Ver también

Referencias

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