El linfoma de células B extragrande ( Bcl-xL ), codificado por el gen BCL2-like 1 , es una molécula transmembrana en las mitocondrias . Es miembro de la familia de proteínas Bcl-2 y actúa como una proteína antiapoptótica al prevenir la liberación de contenidos mitocondriales como el citocromo c , lo que conduce a la activación de las caspasas y, en última instancia, a la muerte celular programada . [1]
Es un concepto bien establecido en el campo de la apoptosis que las cantidades relativas de proteínas de la familia Bcl-2 pro y anti-supervivencia determinan si la célula sufrirá muerte celular; si hay más Bcl-xL, los poros no son permeables a las moléculas proapoptóticas y la célula sobrevive. Sin embargo, si Bax y Bak se activan, y Bcl-xL es secuestrado por factores guardianes exclusivos de BH3 (p. ej., Bim ) que provocan la formación de un poro, se libera citocromo c, lo que provoca el inicio de la cascada de caspasas y eventos apoptóticos. [2]
Si bien aún no se conoce la vía de señalización exacta de Bcl-xL, se cree que Bcl-xL difiere mucho de Bcl-2 en su mecanismo de inducción de apoptosis. Bcl-xL es aproximadamente diez veces más funcional que Bcl-2 cuando es inducido por el fármaco de quimioterapia doxorrubicina [3] y puede unirse específicamente a los residuos del citocromo C, previniendo la apoptosis. [4] También puede prevenir la formación del complejo Apaf-1 y Caspasa 9 actuando directamente sobre Apaf-1 en lugar de Caspasa 9, como se muestra en los homólogos de nematodos. [5]
La disfunción de Bcl-xL en ratones puede provocar una producción ineficaz de glóbulos rojos, anemia grave, hemólisis y muerte. También se ha demostrado que esta proteína es un requisito para la producción de hemo [6] y en el linaje eritroide, Bcl-xL es un importante factor de supervivencia responsable de aproximadamente la mitad de la "señal" de supervivencia total que los proeritroblastos deben recibir para sobrevivir y volverse rojos. células. El promotor Bcl-xL contiene sitios GATA-1 y Stat5. Esta proteína se acumula durante toda la diferenciación, asegurando la supervivencia de los progenitores eritroides. Debido a que el metabolismo del hierro y su incorporación a la hemoglobina se producen dentro de las mitocondrias, se sugirió que Bcl-xL desempeña funciones adicionales en la regulación de este proceso en los eritrocitos, lo que podría desempeñar un papel en la policitemia vera , una enfermedad en la que hay una sobreproducción de eritrocitos. [7]
Al igual que otros miembros de la familia Bcl-2, Bcl-xL ha sido implicado en la supervivencia de las células cancerosas al inhibir la función de p53 , un supresor de tumores. En las células cancerosas de ratón, aquellas que contenían Bcl-xL pudieron sobrevivir, mientras que aquellas que solo expresaban p53 murieron en un pequeño período de tiempo. [8]
Bcl-xL es el objetivo de varios agentes senolíticos . Los estudios de cultivos celulares de células endoteliales de la vena umbilical humana senescentes han demostrado que tanto la fisetina como la quercetina inducen la apoptosis mediante la inhibición de Bcl-xL. [9] La fisetina tiene aproximadamente el doble de potencia senolítica que la quercetina. [10]
Se ha sugerido como una estrategia anticancerígena mediante la inducción de apoptosis un inhibidor de Bcl-xL de molécula pequeña que se une directamente a Bcl-xL y libera a su compañero, como Bax, una proteína proapoptótica. [ cita necesaria ]
Otras proteínas Bcl-2 incluyen Bcl-2 , Bcl-w , Bcl-xs y Mcl-1 .