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Citidina desaminasa inducida por activación

La citidina desaminasa inducida por activación , también conocida como AICDA , AID y ADN citosina desaminasa monocatenaria , es una enzima de 24 kDa que en los humanos está codificada por el gen AICDA . [5] Crea mutaciones en el ADN [6] [7] por desaminación de la base citosina , que la convierte en uracilo (que se reconoce como timina ). En otras palabras, transforma un par de bases C:G en un desajuste U:G. La maquinaria de replicación del ADN de la célula reconoce la U como una T y, por tanto, C:G se convierte en un par de bases T:A. Durante el desarrollo del centro germinal de los linfocitos B , la reparación del ADN propensa a errores después de la acción de la AID también genera otros tipos de mutaciones, como C:G a A:T. La AID es miembro de la familia APOBEC .

En las células B de los ganglios linfáticos , la AID provoca mutaciones que producen diversidad de anticuerpos, pero ese mismo proceso de mutación conduce al linfoma de células B. [8]

Función

Este gen codifica una desaminasa de edición de ADN que es miembro de la familia de las citidina desaminasas . La proteína participa en la hipermutación somática, la conversión de genes y la recombinación de cambio de clase de genes de inmunoglobulinas en las células B del sistema inmunológico. [5] [9]

Actualmente se cree que la AID es el regulador maestro de la diversificación de anticuerpos secundarios . Participa en el inicio de tres procesos de diversificación de inmunoglobulinas (Ig) separados:

  1. Hipermutación somática (SHM), en la que los genes de los anticuerpos se mutan mínimamente para generar una biblioteca de variantes de anticuerpos, algunas de las cuales con mayor afinidad por un antígeno en particular que cualquiera de sus variantes cercanas.
  2. Recombinación de cambio de clase (CSR), en la que las células B cambian su expresión de IgM a IgG u otros tipos inmunes
  3. La conversión genética (GC), un proceso que provoca mutaciones en genes de anticuerpos de pollos, cerdos y algunos otros vertebrados.

Se ha demostrado in vitro que la AID es activa en el ADN monocatenario [10] y se ha demostrado que requiere una transcripción activa para ejercer su actividad desaminante. [11] [12] [13] Se sospecha la participación de factores reguladores Cis ya que la actividad de AID es varios órdenes de magnitud mayor en la región "variable" de inmunoglobulina que en otras regiones del genoma que se sabe que están sujetas a actividad de AID. Esto también se aplica a las construcciones reporteras artificiales y a los transgenes que se han integrado en el genoma . Una publicación reciente sugiere que se logra una alta actividad de AID en algunos objetivos distintos de las inmunoglobulinas cuando la transcripción en cadenas opuestas de ADN converge debido a la actividad superpotenciadora . [14]

Recientemente, se ha implicado al AICDA en la desmetilación activa del ADN. AICDA puede desaminar 5-metilcitosina , que luego puede reemplazarse con citosina mediante reparación por escisión de bases. [15]

Mecanismo

Se cree que la AID inicia la MAS en un mecanismo de varios pasos. La AID desamina la citosina en el ADN objetivo. Las citosinas ubicadas dentro de los motivos del punto de acceso están preferentemente desaminadas (motivos WRCY W = adenina o timina, R = purina, C = citosina, Y = pirimidina o el inverso RGYW G = guanina). El desajuste U:G (U= uracilo) resultante está sujeto a uno de varios destinos. [dieciséis]

  1. El desajuste U:G se replica al crear dos especies hijas, una que permanece sin mutar y otra que sufre una mutación de transición C => T. (La U es análoga a la T en el ADN y se trata como tal cuando se replica).
  2. El uracilo puede ser escindido por la uracilo-ADN glicosilasa (UNG), lo que da como resultado un sitio abásico . Este sitio abásico (o AP, apurínico / apirimidínico ) puede copiarse mediante una ADN polimerasa de síntesis de translesión como la ADN polimerasa eta , lo que resulta en la incorporación aleatoria de cualquiera de los cuatro nucleótidos , es decir, A, G, C o T. Además, este sitio El sitio abásico puede ser escindido por la endonucleasa apurínica (APE), creando una ruptura en la cadena principal de desoxirribosa fosfato . Esta rotura puede conducir a la reparación normal del ADN o, si se producen dos roturas de este tipo, se puede formar una rotura de doble cadena escalonada en cada cadena (DSB). Se cree que la formación de estos DSB en las regiones de conmutación o en la región variable de Ig puede conducir a CSR o GC, respectivamente.
  3. El desajuste U:G también puede ser reconocido por la maquinaria de reparación de desajustes del ADN (MMR), concretamente por el complejo MutSα(alfa). MutSα es un heterodímero que consta de MSH2 y MSH6 . Este heterodímero es capaz de reconocer principalmente distorsiones de una sola base en la columna vertebral del ADN, consistentes con desajustes en el ADN U:G. Se cree que el reconocimiento de las coincidencias U:G por parte de las proteínas MMR conduce al procesamiento del ADN mediante actividad exonucleolítica para exponer una región monocatenaria del ADN, seguido de una actividad de la ADN polimerasa propensa a errores para llenar el vacío. Se cree que estas polimerasas propensas a errores introducen mutaciones adicionales de forma aleatoria en la brecha del ADN. Esto permite la generación de mutaciones en los pares de bases AT.

El nivel de actividad de AID en las células B está estrechamente controlado mediante la modulación de la expresión de AID. La AID es inducida por los factores de transcripción TCF3 (E47), HoxC4 , Irf8 y Pax5 , e inhibida por PRDM1 (Blimp1) e Id2 . [17] En el nivel de regulación postranscripcional, la expresión de AID es silenciada por mir-155 , un pequeño microARN no codificante [18] [19] controlado por la señalización de las células B de la citocina IL-10 . [20]

Significación clínica

Los defectos en este gen están asociados con el síndrome de Hiper-IgM tipo 2 . [21] En ciertas neoplasias malignas hematológicas, como el linfoma folicular, la expresión persistente de AID se ha relacionado con la linfomagénesis. [22]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000111732 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000040627 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Entrez Gene: citidina desaminasa inducida por activación de AICDA".
  6. ^ Petersen-Mahrt, Svend K.; Harris, Rubén S.; Neuberger, Michael S. (4 de julio de 2002). "La AID muta E. coli, lo que sugiere un mecanismo de desaminación del ADN para la diversificación de anticuerpos". Naturaleza . 418 (6893): 99-103. Código Bib :2002Natur.418...99P. doi : 10.1038/naturaleza00862. ISSN  0028-0836. PMID  12097915. S2CID  4388160.
  7. ^ "Q9GZX7 (AICDA_HUMAN)" . Consultado el 26 de enero de 2013 .
  8. ^ Lenz G, Staudt LM (2010). "Linfomas agresivos". N Inglés J Med . 362 (15): 1417–29. doi :10.1056/NEJMra0807082. PMC 7316377 . PMID  20393178. 
  9. ^ Sheppard EC, Morrish RB, Dillon MJ, Leyland R, Chahwan R (2018). "Modificaciones epigenómicas que median la maduración de anticuerpos". Fronteras en Inmunología . 9 : 355–372. doi : 10.3389/fimmu.2018.00355 . PMC 5834911 . PMID  29535729. 
  10. ^ Bransteitter R, Pham P, Scharff MD, Goodman MF (1 de abril de 2003). "La citidina desaminasa inducida por activación desamina la desoxicitidina en el ADN monocatenario pero requiere la acción de la ARNasa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (7): 4102–7. Código Bib : 2003PNAS..100.4102B. doi : 10.1073/pnas.0730835100 . PMC 153055 . PMID  12651944. 
  11. ^ Chaudhuri J, Tian M, Khuong C, Chua K, Pinaud E, Alt FW (17 de abril de 2003). "Desaminación del ADN dirigida a la transcripción mediante la enzima de diversificación de anticuerpos AID". Naturaleza . 422 (6933): 726–30. Código Bib :2003Natur.422..726C. doi : 10.1038/naturaleza01574. PMID  12692563. S2CID  771802.
  12. ^ Sohail A, Klapacz J, Samaranayake M, Ullah A, Bhagwat AS (15 de junio de 2003). "La citidina desaminasa inducida por activación humana provoca desaminaciones de C a U sesgadas por la cadena y dependientes de la transcripción". Investigación de ácidos nucleicos . 31 (12): 2990–4. doi :10.1093/nar/gkg464. PMC 162340 . PMID  12799424. 
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  22. ^ Scherer, F; Navarrete, MA; Bertinetti-Lapatki, C; Boehm, J; Schmitt-Graeff, A; Veelken, H (enero de 2016). "El linfoma folicular de cambio de isotipo muestra una disociación entre la expresión de citidina desaminasa inducida por activación y la hipermutación somática". Leucemia y linfoma . 57 (1): 151–60. doi :10.3109/10428194.2015.1037758. PMID  25860234. S2CID  31242381.

Otras lecturas

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