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Regulador de apoptosis BAX

El regulador de apoptosis BAX , también conocido como proteína 4 similar a bcl-2 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen BAX . [5] BAX es un miembro de la familia de genes Bcl-2 . Los miembros de la familia BCL2 forman heterodímeros u homodímeros y actúan como reguladores antiapoptóticos o proapoptóticos que participan en una amplia variedad de actividades celulares. Esta proteína forma un heterodímero con BCL2 y funciona como un activador apoptótico. Se informa que esta proteína interactúa y aumenta la apertura del canal aniónico dependiente de voltaje mitocondrial (VDAC), lo que conduce a la pérdida del potencial de membrana y la liberación de citocromo c . La expresión de este gen está regulada por el supresor de tumores P53 y se ha demostrado que está implicado en la apoptosis mediada por P53. [6]

Estructura

El gen BAX fue el primer miembro proapoptótico identificado de la familia de proteínas Bcl-2 . [7] Los miembros de la familia Bcl-2 comparten uno o más de los cuatro dominios característicos de homología denominados dominios de homología Bcl-2 (BH) (llamados BH1, BH2, BH3 y BH4), y pueden formar heterodímeros u homodímeros. [7] [8] Estos dominios están compuestos por nueve hélices α, con un núcleo de hélice α hidrofóbico rodeado por hélices anfipáticas y una hélice α C-terminal transmembrana anclada a la membrana externa mitocondrial (MOM). Un surco hidrófobo formado a lo largo del terminal C de α2 al terminal N de α5, y algunos residuos de α8, se une al dominio BH3 de otras proteínas BAX o BCL-2 en su forma activa. En la forma inactiva de la proteína, el surco se une a su dominio transmembrana, pasando de una proteína unida a la membrana a una citosólica. Un surco hidrofóbico más pequeño formado por las hélices α1 y α6 se encuentra en el lado opuesto de la proteína al surco principal y puede servir como sitio de activación de BAX. [9]

Se han identificado ortólogos del gen BAX en la mayoría de los mamíferos para los cuales se dispone de datos genómicos completos. [10]

Función

En las células de mamíferos sanas, la mayoría de BAX se encuentra en el citosol , pero al iniciarse la señalización apoptótica , Bax sufre un cambio conformacional. Tras la inducción de la apoptosis, BAX se asocia a la membrana del orgánulo y, en particular, a la membrana mitocondrial. [11] [12] [13] [14] [15]

Se cree que BAX interactúa e induce la apertura del canal aniónico mitocondrial dependiente del voltaje, VDAC . [16] Alternativamente, la creciente evidencia también sugiere que BAX y/o Bak activados forman un poro oligomérico, MAC en la MOM (membrana externa mitocondrial). [17] [18] Esto da como resultado la liberación de citocromo c y otros factores proapoptóticos de las mitocondrias, a menudo denominada permeabilización de la membrana externa mitocondrial, lo que lleva a la activación de las caspasas . [19] Esto define un papel directo de BAX en la permeabilización de la membrana externa mitocondrial. La activación de BAX es estimulada por varios factores abióticos, incluido el calor, el peróxido de hidrógeno, el pH alto o bajo y la remodelación de la membrana mitocondrial. Además, puede activarse uniéndose a BCL-2, así como a proteínas distintas de BCL-2, como p53 y Bif-1. Por el contrario, BAX puede desactivarse al interactuar con VDAC2, Pin1 e IBRDC2. [9]

Significación clínica

La expresión de BAX está regulada positivamente por la proteína supresora de tumores p53 , y se ha demostrado que BAX participa en la apoptosis mediada por p53. La proteína p53 es un factor de transcripción que, cuando se activa como parte de la respuesta de la célula al estrés, regula muchos genes diana posteriores, incluido BAX . Se ha demostrado que el p53 de tipo salvaje regula positivamente la transcripción de un plásmido informador quimérico que utiliza la secuencia promotora consenso de BAX aproximadamente 50 veces más que el p53 mutante . Por tanto, es probable que p53 promueva las facultades apoptóticas de BAX in vivo como factor de transcripción primario. Sin embargo, p53 también tiene un papel independiente de la transcripción en la apoptosis. En particular, p53 interactúa con BAX, favoreciendo su activación así como su inserción en la membrana mitocondrial. [20] [21] [22]

Los fármacos que activan BAX, como el ABT-737 , un mimético de BH3, son prometedores como tratamientos anticancerígenos al inducir la apoptosis en las células cancerosas. [9] Por ejemplo, se encontró que la unión de HA-BAD a BCL-xL y la interrupción concomitante de la interacción BAX:BCL-xL revierten parcialmente la resistencia al paclitaxel en células de cáncer de ovario humano . [23] Mientras tanto, la apoptosis excesiva en condiciones como la lesión por isquemia-reperfusión y la esclerosis lateral amiotrófica pueden beneficiarse de los fármacos inhibidores de BAX. [9]

Interacciones

"Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis" .

Se ha demostrado que la proteína X asociada a Bcl-2 interactúa con:

Ver también

Referencias

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