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Navitoclax

Navitoclax (anteriormente ABT-263 ) es un fármaco anticancerígeno experimental activo por vía oral , que es un inhibidor de Bcl-2 de acción similar al obatoclax . [1] [2]

Mecanismo de acción

Navitoclax inhibe no solo Bcl-2 , sino también las proteínas Bcl-X L y Bcl-w . [3] Debido a que navitoclax inhibe Bcl-XL, reduce la vida útil de las plaquetas, causando trombocitopenia , y esto lo hace limitante de la dosis. [ cita necesaria ]

Efectos contra las células senescentes.

En estudios con animales, se descubrió que navitoclax era un agente senolítico que inducía la apoptosis en células senescentes , pero no en células no senescentes. [4] La administración oral de ABT263 a ratones irradiados de manera subletal o de edad normal redujo las células senescentes, incluidas las células madre hematopoyéticas de la médula ósea y las células madre musculares senescentes. Este agotamiento mitigó el envejecimiento prematuro del sistema hematopoyético inducido por la irradiación corporal total y rejuveneció las células madre hematopoyéticas y las células madre musculares envejecidas en ratones de edad normal. [5]

El 19 de septiembre de 2018, se publicó un artículo en Nature sobre el uso de este fármaco para matar células gliales senescentes en ratones. El fármaco tuvo un efecto protector contra la pérdida de memoria en ratones genéticamente modificados para simular la enfermedad de Alzheimer. [6]

Ensayos clínicos

ABT-263 se estudió en 2009. [7] En enero de 2017, Navitoclax se evaluó como un tratamiento combinado contra tumores sólidos junto con trametinib en un ensayo clínico patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer . [8] En este estudio de fase Ib/II, se inscribió a pacientes con tumores con mutación RAS para recibir trametinib más navitoclax en una parte de aumento de dosis seguida de múltiples cohortes de expansión de dosis.

En el Congreso ESMO 2023, se informaron los resultados finales de 91 pacientes (incluidos 38 pacientes de la parte de aumento de dosis). En RP2D, 8/49 (16,3%) pacientes evaluables tuvieron una respuesta parcial (PR) con una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 59,2%. Aunque se logró una tasa de respuesta objetiva (0RR) del 35,2 % y una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 85,7 % entre los 32 pacientes con cánceres ginecológicos, la duración media de la respuesta (DOR) de 8,2 meses fue solo moderadamente buena y no hubo una respuesta completa. fue logrado. [9]

El producto está actualmente en desarrollo por parte de AbbVie. Navitoclax como monoterapia [10] [11] así como en combinación con quimioterapias (paclitaxel, docetaxel, gemcitabina e irinotecan), olaparib, [12] erlotinib, [13] venetoclax, [14] y rituximab [15] en neoplasias malignas hematológicas avanzadas (tanto en pacientes pediátricos como adultos) y tumores sólidos, incluidos cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón.

Además, el 31 de agosto de 2020 se inició y está en marcha un estudio de fase 3 global, multicéntrico, aleatorizado, abierto y que evalúa la eficacia y seguridad de navitoclax en combinación con ruxolitinib frente a la mejor terapia disponible en pacientes adultos con mielofibrosis en recaída/refractaria. reclutamiento (NCT04468984).

antiesclerótico

Navitoclax , que no está directamente relacionado con el cáncer, sino más bien como terapia para la esclerodermia , pareció reducir la fibrosis existente mediante la inducción de la apoptosis de los miofibroblastos . Se requieren más investigaciones para dilucidar los mecanismos exactos y confirmar los estudios.

Referencias

  1. ^ Gandhi L, Camidge DR, Ribeiro de Oliveira M, Bonomi P, Gandara D, Khaira D, Hann CL, McKeegan EM, Litvinovich E, Hemken PM, Dive C, Enschede SH, Nolan C, Chiu YL, Busman T, Xiong H , Krivoshik AP, Humerickhouse R, Shapiro GI, Rudin CM (marzo de 2011). "Estudio de fase I de Navitoclax (ABT-263), un nuevo inhibidor de la familia Bcl-2, en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas y otros tumores sólidos". Revista de Oncología Clínica . 29 (7): 909–16. doi :10.1200/JCO.2010.31.6208. PMC  4668282 . PMID  21282543.
  2. ^ Leverson JD, Phillips DC, Mitten MJ, Boghaert ER, Diaz D, Tahir SK y col. (Marzo de 2015). "Explotación de inhibidores selectivos de la familia BCL-2 para analizar las dependencias de supervivencia celular y definir estrategias mejoradas para la terapia del cáncer". Medicina traslacional de la ciencia . 7 (279): 279ra40. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa4642. PMID  25787766. S2CID  206686917.
  3. ^ Chen, J.; Jin, S.; Abraham, V.; Huang, X.; Liu, B.; Mitón, MJ; Nimmer, P.; Lin, X.; Smith, M.; Shen, Y.; Zapatero, AR; Tahir, SK; Zhang, H.; Ackler, SL; Rosenberg, SH; Maecker, H.; Sampath, D.; Leverson, JD; Tse, C.; Elmore, SW (2011). "El inhibidor Bcl-2/Bcl-XL/Bcl-w, Navitoclax, mejora la actividad de los agentes quimioterapéuticos in vitro e in vivo". Terapéutica molecular del cáncer . 10 (12). Mol Cáncer Ther. 2011 diciembre;10(12):2340-9. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0415. Publicación electrónica del 13 de septiembre de 2011: 2340–9. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0415 . PMID  21914853.
  4. ^ Zhu Y, Tchkonia T, Fuhrmann-Stroissnigg H, Dai HM, Ling YY, Stout MB, et al. (junio de 2016). "Identificación de un nuevo agente senolítico, navitoclax, dirigido a la familia de factores antiapoptóticos Bcl-2". Envejecimiento celular . 15 (3): 428–35. doi :10.1111/acel.12445. PMC 4854923 . PMID  26711051. 
  5. ^ Chang J, Wang Y, Shao L, Laberge RM, Demaria M, Campisi J, Janakiraman K, Sharpless NE, Ding S, Feng W, Luo Y, Wang X, Aykin-Burns N, Krager K, Ponnappan U, Hauer- Jensen M, Meng A, Zhou D (enero de 2016). "La eliminación de células senescentes por ABT263 rejuvenece las células madre hematopoyéticas envejecidas en ratones". Medicina de la Naturaleza . 22 (1): 78–83. doi :10.1038/nm.4010. PMC 4762215 . PMID  26657143. 
  6. ^ Bussian, Tyler J.; Aziz, Asef; Meyer, Charlton F.; Swenson, Bárbara L.; van Deursen, Jan M.; Baker, Darren J. (octubre de 2018). "La eliminación de las células gliales senescentes previene la patología dependiente de tau y el deterioro cognitivo". Naturaleza . 562 (7728): 578–582. Código Bib :2018Natur.562..578B. doi :10.1038/s41586-018-0543-y. ISSN  1476-4687. PMC 6206507 . PMID  30232451. 
  7. ^ Hauck P, Chao BH, Litz J, Krystal GW (abril de 2009). "Las alteraciones en el eje Noxa / Mcl-1 determinan de célula pequeña al mimético BH3 ABT-737". Terapéutica molecular del cáncer . 8 (4): 883–92. doi :10.1158/1535-7163.MCT-08-1118. PMID  19372561. S2CID  19245418.
  8. ^ Instituto Nacional del Cáncer (patrocinador), Corcoran R. "Trametinib y Navitoclax en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos". ClinicalTrials.gov . Institutos Nacionales de Salud . Consultado el 24 de junio de 2017 . Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02079740
  9. ^ Corcoran, Ryan. "664P - Resultados finales de un estudio de fase I/II de inhibición combinada de BCL-xL y MEK con navitoclax y trametinib en tumores sólidos avanzados mutantes KRAS o NRAS".
  10. ^ Roberts, Andrew (10 de febrero de 2012). "Susceptibilidad sustancial a la inhibición de BCL2: resultados de un estudio de fase I de Navitoclax en pacientes con enfermedad en recaída o refractaria". Revista de Oncología Clínica . 30 (5): 488–496. doi :10.1200/jco.2011.34.7898. PMC 4979082 . 
  11. ^ Joly, Florencia (2022). "Un estudio de fase II de Navitoclax (ABT-263) como agente único en mujeres muy pretratadas por cáncer de ovario epitelial recurrente: el estudio MONAVI - GINECO". Oncología Ginecológica . 165 (1): 30–39. doi :10.1016/j.ygyno.2022.01.021. PMID  35123771. S2CID  246499398.
  12. ^ Mackay, Helen (junio de 2023). "Exactis-03: ensayo de fase I de la combinación de olaparib y navitoclax en mujeres con cáncer de ovario seroso de alto grado y triple negativo". Revista de Oncología Clínica . 41 (16_suppl): TPS5623. doi :10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS5623. S2CID  259080754.
  13. ^ Tolcher, Anthony (2015). "Seguridad, eficacia y farmacocinética de navitoclax (ABT-263) en combinación con pacientes con tumores sólidos avanzados. Cancer Chemother Pharmacol". Quimioterapia y farmacología del cáncer . 76 (5): 1025-1032. doi :10.1007/s00280-015-2883-8. PMID  26420235. S2CID  23878408.
  14. ^ Pullarkat, Vinod (2021). "Venetoclax y Navitoclax en combinación con quimioterapia en pacientes con linfoma linfoblástico y en recaída o refractario". Descubrimiento del cáncer . 11 (6): 1440-1453. doi : 10.1158/2159-8290.CD-20-1465 . PMC 9533326 . PMID  33593877. 
  15. ^ Kipps, Thomas (2015). "Un estudio de fase 2 del inhibidor mimético de BH3 BCL2 navitoclax (ABT-263) con o sin, en leucemia linfocítica crónica de células B no tratada previamente". Leucemia y linfoma . 56 (10): 2826–2833. doi :10.3109/10428194.2015.1030638. PMC 4643417 . PMID  25797560.