Yersinia pestis ( Y. pestis ; anteriormente Pasteurella pestis ) es una bacteria cocobacilo gramnegativa , inmóvil ysin esporas que está relacionada tanto con Yersinia enterocolitica como con Yersinia pseudotuberculosis , el patógeno del queevolucionó Y. pestis [1] [2] y responsable de la fiebre escarlatina del Lejano Oriente . Es un organismo anaeróbico facultativo que puede infectar a los humanos a través de la pulga de rata oriental ( Xenopsylla cheopis ). [3] Provoca la enfermedad peste , que causó la peste de Justiniano y la peste negra , la pandemia más mortal de la historia registrada. La peste adopta tres formas principales: neumónica , septicémica y bubónica . Yersinia pestis es un parásito de su huésped, la pulga de rata , que también es un parásito de las ratas, por lo tanto, Y. pestis es un hiperparásito .
Y. pestis fue descubierta en 1894 por Alexandre Yersin , un médico y bacteriólogo suizo/francés del Instituto Pasteur , durante una epidemia de peste en Hong Kong . [4] [5] Yersin era miembro de la escuela de pensamiento de Pasteur . Kitasato Shibasaburō , un bacteriólogo japonés que practicaba la metodología de Koch , también estaba involucrado en ese momento en la búsqueda del agente causal de la peste. [6] Sin embargo, Yersin en realidad relacionó la peste con un bacilo , inicialmente llamado Pasteurella pestis ; pasó a llamarse Yersinia pestis en 1944.
Cada año, entre mil y dos mil casos de peste todavía se notifican a la Organización Mundial de la Salud . [7] Con el tratamiento antibiótico adecuado , el pronóstico para las víctimas es mucho mejor que antes de que se desarrollaran los antibióticos. Un aumento de cinco a seis veces en los casos ocurrió en Asia durante la época de la Guerra de Vietnam , posiblemente debido a la alteración de los ecosistemas y la mayor proximidad entre personas y animales. La peste ahora se encuentra comúnmente en África subsahariana y Madagascar, áreas que ahora representan más del 95% de los casos notificados. La peste también tiene un efecto perjudicial en los mamíferos no humanos; [8] en los Estados Unidos, estos incluyen al perro de las praderas de cola negra y al hurón de patas negras en peligro de extinción .
Y. pestis es un cocobacilo inmóvil , una bacteria anaeróbica facultativa con tinción bipolar (lo que le da una apariencia de imperdible ) que produce una capa de baba antifagocítica. [9] Al igual que otras especies de Yersinia , da negativo en las pruebas de ureasa , fermentación de lactosa e indol . [10] La especie crece mejor a temperaturas de 28-30 °C y a un pH de 7,2-7,6 (aún crece lentamente), pero puede vivir en un amplio rango de temperatura y pH. [11] Muere muy rápidamente si se expone a una luz ultravioleta, se seca o en temperaturas superiores a 40 °C. [12] Hay 11 especies en el género Yersinia , y tres de ellas causan enfermedades humanas. Las otras dos son Yersinia pseudotuberculosis y Yersinia enterocolitica , las infecciones por cualquiera de estas generalmente se adquieren al ingerir alimentos o agua contaminados. [13]
Existen varias secuencias genómicas completas disponibles para varias cepas y subespecies de Y. pestis : cepa KIM (de biovar Y. p. medievalis ), [14] y cepa CO92 (de biovar Y. p. orientalis , obtenida de un aislado clínico en Estados Unidos). [15] En 2006 se completó la secuenciación genómica de una cepa de biovar Antiqua . [16] Algunas cepas no son patógenas, como la cepa 91001 , cuya secuencia fue publicada en 2004. [17]
Al igual que Y. pseudotuberculosis e Y. enterocolitica , Y. pestis es huésped del plásmido pCD1. También alberga otros dos plásmidos, pPCP1 (también llamado pPla o pPst) y pMT1 (también llamado pFra) que no son transportados por las otras especies de Yersinia . pFra codifica una fosfolipasa D que es importante para la capacidad de Y. pestis de ser transmitida por pulgas. [18] pPla codifica una proteasa , Pla, que activa la plasmina en huéspedes humanos y es un factor de virulencia muy importante para la peste neumónica. [19] Juntos, estos plásmidos, y una isla de patogenicidad llamada HPI, codifican varias proteínas que causan la patogénesis por la que Y. pestis es famosa. Entre otras cosas, estos factores de virulencia son necesarios para la adhesión bacteriana y la inyección de proteínas en la célula huésped, la invasión de bacterias en la célula huésped (a través de un sistema de secreción de tipo III ) y la adquisición y unión del hierro extraído de los glóbulos rojos (por sideróforos ). Se cree que Y. pestis desciende de Y. pseudotuberculosis ; los estudios de ADN han descubierto que las dos son similares en un 83 %, lo que es lo suficientemente alto como para considerarse la misma especie. En 1981 se propuso que Y. pestis se reclasificara como una subespecie de Y. pseudotuberculosis , pero la Comisión Judicial del Comité Internacional de Bacteriología Sistemática se negó a hacerlo porque el curso de la enfermedad de Y. pestis es tan diferente al de Y. pseudotuberculosis , que generalmente causa una diarrea leve, que la reclasificación generaría confusión. [20]
En 2006 se realizó un análisis proteómico comparativo y exhaustivo de la cepa KIM de Y. pestis . [21] El análisis se centró en el crecimiento en cuatro conjuntos diferentes de condiciones que fueron diseñados para modelar pulgas y mamíferos huéspedes. [21]
Se han identificado numerosos ARN pequeños no codificantes bacterianos que desempeñan funciones reguladoras. Algunos pueden regular los genes de virulencia. Se identificaron unos 63 nuevos ARN pequeños putativos a través de la secuenciación profunda del ARN pequeño-oma de Y. pestis . Entre ellos se encontraba el Ysr141 ( ARN pequeño de Yersinia 141) específico de Yersinia (también presente en Y. pseudotuberculosis e Y. enterocolitica ) . Se demostró que el ARN pequeño Ysr141 regula la síntesis de la proteína efectora del sistema de secreción de tipo III (T3SS) YopJ. [22] El T3SS Yop-Ysc es un componente crítico de la virulencia para las especies de Yersinia . [23] Se identificaron muchos ARN pequeños nuevos a partir de Y. pestis cultivado in vitro y en los pulmones infectados de ratones, lo que sugiere que desempeñan un papel en la fisiología o patogénesis bacteriana. Entre ellos, se predice que sR035 se emparejará con la región SD y el sitio de inicio de la transcripción de un regulador termosensible ymoA, y se predice que sR084 se emparejará con fur, un regulador de la captación férrica . [24]
En los ciclos urbano y selvático (bosque) de Y. pestis, la mayor parte de la propagación se produce entre roedores y pulgas. En el ciclo selvático, el roedor es salvaje, pero en el ciclo urbano, el roedor es principalmente la rata parda ( Rattus norvegicus ). Además, Y. pestis puede propagarse desde el entorno urbano y viceversa. La transmisión a los humanos suele producirse a través de la picadura de pulgas infectadas. Si la enfermedad ha progresado a la forma neumónica, los humanos pueden transmitir la bacteria a otros a través de gotitas respiratorias transportadas por el aire; otras personas que contraigan la peste de esta manera contraerán principalmente la forma neumónica. [25]
Varias especies de roedores sirven como el principal reservorio de Y. pestis en el medio ambiente. En las estepas , se cree que el reservorio natural es principalmente la marmota . En el oeste de los Estados Unidos, se cree que varias especies de roedores mantienen Y. pestis . Sin embargo, no se ha encontrado la dinámica esperada de la enfermedad en ningún roedor. Se sabe que varias especies de roedores tienen una resistencia variable, lo que podría llevar a un estado de portador asintomático . [26] La evidencia indica que las pulgas de otros mamíferos tienen un papel en los brotes de peste humana. [27]
La falta de conocimiento sobre la dinámica de la plaga en especies de mamíferos también es cierta entre roedores susceptibles como el perro de las praderas de cola negra ( Cynomys ludovicianus ), en el que la plaga puede causar el colapso de la colonia, lo que resulta en un efecto masivo en las redes alimentarias de las praderas. [28] Sin embargo, la dinámica de transmisión dentro de los perros de las praderas no sigue la dinámica de las pulgas bloqueadas; los cadáveres, las pulgas desbloqueadas u otro vector podrían ser importantes en su lugar. [29]
La cepa CO92 fue aislada de un paciente que murió de neumonía y que contrajo la infección de un gato infectado. [15]
En otras regiones del mundo, el reservorio de la infección no está claramente identificado, lo que complica los programas de prevención y alerta temprana. Un ejemplo de ello fue el brote que se produjo en Argelia en 2003. [30]
La transmisión de Y. pestis por las pulgas está bien caracterizada. [31] La adquisición inicial de Y. pestis por el vector ocurre durante la alimentación de un animal infectado. Varias proteínas contribuyen entonces al mantenimiento de las bacterias en el tracto digestivo de la pulga, entre ellas el sistema de almacenamiento de hemina y la toxina murina de Yersinia (Ymt). Aunque la Ymt es altamente tóxica para los roedores y se creía que se producía para asegurar la reinfección de nuevos huéspedes, es esencial para la colonización de pulgas y para la supervivencia de Y. pestis en las pulgas. [18] [15]
El sistema de almacenamiento de hemina desempeña un papel importante en la transmisión de Y. pestis de vuelta a un huésped mamífero. [32] Mientras que en el insecto vector, las proteínas codificadas por los loci genéticos del sistema de almacenamiento de hemina inducen la formación de biopelícula en el proventrículo , una válvula que conecta el intestino medio con el esófago . [33] [34] La presencia de esta biopelícula parece ser necesaria para la infección estable de la pulga. [35] La agregación en la biopelícula inhibe la alimentación, ya que se forma una masa de sangre coagulada y bacterias (conocida como "bloqueo de Bacot" en honor al entomólogo AW Bacot , el primero en describir este fenómeno). [36] La transmisión de Y. pestis ocurre durante los intentos inútiles de la pulga de alimentarse. La sangre ingerida se bombea al esófago, donde desaloja las bacterias alojadas en el proventrículo, que se regurgitan de nuevo al sistema circulatorio del huésped. [36]
La patogenia de la infección por Y. pestis en huéspedes mamíferos se debe a varios factores, incluida la capacidad de estas bacterias para suprimir y evitar las respuestas normales del sistema inmunitario, como la fagocitosis y la producción de anticuerpos . Las picaduras de pulgas permiten que las bacterias atraviesen la barrera cutánea. Y. pestis expresa un activador de la plasmina que es un factor de virulencia importante para la peste neumónica y que podría degradarse en coágulos de sangre para facilitar la invasión sistemática. [19] Muchos de los factores de virulencia de la bacteria son de naturaleza antifagocítica. Dos antígenos antifagocíticos importantes , denominados F1 (fracción 1) y V o LcrV , son importantes para la virulencia . [9] Estos antígenos son producidos por la bacteria a la temperatura corporal humana normal. Además, Y. pestis sobrevive y produce antígenos F1 y V mientras reside dentro de los glóbulos blancos, como los monocitos , pero no en los neutrófilos . La inmunidad natural o inducida se logra mediante la producción de anticuerpos opsonizantes específicos contra los antígenos F1 y V; los anticuerpos contra F1 y V inducen la fagocitosis por los neutrófilos. [37]
Además, el sistema de secreción de tipo III (T3SS) permite a Y. pestis inyectar proteínas en macrófagos y otras células inmunes. Estas proteínas inyectadas por T3SS, llamadas proteínas externas de Yersinia (Yops), incluyen Yop B/D, que forman poros en la membrana de la célula huésped y se han relacionado con la citólisis . Las YopO, YopH , YopM, YopT, YopJ y YopE son inyectadas en el citoplasma de las células huésped por T3SS en el poro creado en parte por YopB y YopD. [38] Las Yops inyectadas limitan la fagocitosis y las vías de señalización celular importantes en el sistema inmune innato , como se analiza a continuación. Además, algunas cepas de Y. pestis son capaces de interferir con la señalización inmune (p. ej., al prevenir la liberación de algunas citocinas ). [39]
Y. pestis prolifera dentro de los ganglios linfáticos , donde es capaz de evitar la destrucción por células del sistema inmunológico como los macrófagos . La capacidad de Y. pestis para inhibir la fagocitosis le permite crecer en los ganglios linfáticos y causar linfadenopatía . YopH es una proteína tirosina fosfatasa que contribuye a la capacidad de Y. pestis para evadir las células del sistema inmunológico. [40] En los macrófagos, se ha demostrado que YopH desfosforila p130Cas , Fyb ( proteína de unión a FYN ) SKAP-HOM y Pyk , una tirosina quinasa homóloga a FAK . YopH también se une a la subunidad p85 de la fosfoinosítido 3-quinasa , las proteínas adaptadoras Gab1 , Gab2 y el factor de intercambio de nucleótidos de guanina Vav . [ cita requerida ]
YopE funciona como una proteína activadora de GTPasa para miembros de la familia Rho de GTPasas como RAC1 . YopT es una proteasa de cisteína que inhibe RhoA al eliminar el grupo isoprenilo , que es importante para localizar la proteína en la membrana celular . Se ha propuesto que YopE y YopT funcionan para limitar la citólisis inducida por YopB/D. [41] Esto podría limitar la función de YopB/D para crear los poros utilizados para la inserción de Yop en las células huésped y prevenir la ruptura inducida por YopB/D de las células huésped y la liberación de contenidos celulares que atraerían y estimularían las respuestas del sistema inmunológico. [ cita requerida ]
YopJ es una acetiltransferasa que se une a una hélice α conservada de las quinasas MAPK . [42] YopJ acetila las quinasas MAPK en serinas y treoninas que normalmente están fosforiladas durante la activación de la cascada de las quinasas MAP . [43] [44] YopJ se activa en células eucariotas por interacción con el ácido fítico de la célula diana (IP6). [45] Esta interrupción de la actividad de la proteína quinasa de la célula huésped provoca la apoptosis de los macrófagos, y se propone que esto es importante para el establecimiento de la infección y para la evasión de la respuesta inmune del huésped. YopO es una proteína quinasa también conocida como proteína quinasa A de Yersinia (YpkA). YopO es un potente inductor de la apoptosis de los macrófagos humanos. [46]
También se ha sugerido que un bacteriófago – Ypφ – puede haber sido responsable de aumentar la virulencia de este organismo. [47]
Dependiendo de qué forma de la peste infecta al individuo, la peste desarrolla una enfermedad diferente; sin embargo, la peste en general afecta la capacidad de la célula huésped para comunicarse con el sistema inmune, impidiendo que el cuerpo lleve células fagocíticas al área de la infección.
La Y. pestis es un asesino versátil. Además de roedores y humanos, se sabe que ha matado camellos, pollos y cerdos. [48] Los perros y gatos domésticos también son susceptibles a la peste, pero los gatos tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad cuando se infectan. En ambos casos, los síntomas son similares a los que experimentan los humanos y pueden ser mortales para el animal. Las personas pueden exponerse al entrar en contacto con un animal infectado (vivo o muerto) o al inhalar gotitas infecciosas que un perro o gato enfermo ha tosido en el aire. [49] [50]
En 1993, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos ( FDA) retiró del mercado una vacuna inactivada con formalina para adultos [51] con alto riesgo de contraer la peste . Su eficacia era limitada y podía causar una inflamación grave . Se están realizando experimentos con ingeniería genética de una vacuna basada en antígenos F1 y V que muestran resultados prometedores. Sin embargo, las bacterias que carecen del antígeno F1 siguen siendo virulentas y los antígenos V son suficientemente variables como para que las vacunas compuestas por estos antígenos puedan no ser completamente protectoras. [52] El Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de Estados Unidos ha descubierto que una vacuna experimental basada en antígenos F1/V protege a los macacos cangrejeros , pero no protege a las especies de monos verdes africanos . [53] Una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane no encontró estudios de calidad suficiente para hacer ninguna afirmación sobre la eficacia de la vacuna. [54]
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En 1894, dos bacteriólogos, Alexandre Yersin de Suiza y Kitasato Shibasaburō de Japón, aislaron independientemente en Hong Kong la bacteria responsable de la peste de Hong Kong de 1894. Aunque ambos investigadores informaron de sus hallazgos, una serie de declaraciones confusas y contradictorias de Kitasato finalmente llevaron a la aceptación de Yersin como el descubridor principal del organismo. Yersin lo nombró Pasteurella pestis en honor al Instituto Pasteur , donde trabajaba. En 1967, se trasladó a un nuevo género y se lo renombró Yersinia pestis en su honor. Yersin también notó que las ratas se veían afectadas por la peste no solo durante las epidemias de peste, sino también antes de tales epidemias en humanos y que muchos lugareños consideraban que la peste era una enfermedad de las ratas; los aldeanos de China y la India afirmaron que cuando se encontraban grandes cantidades de ratas muertas, pronto se producían brotes de peste. [ cita requerida ]
En 1898, el científico francés Paul-Louis Simond (que también había llegado a China para luchar contra la Tercera Pandemia) descubrió el vector rata-pulga que impulsa la enfermedad. Había observado que las personas que enfermaban no tenían que estar en estrecho contacto entre sí para contraer la enfermedad. En Yunnan , China, los habitantes huían de sus casas tan pronto como veían ratas muertas, y en la isla de Formosa ( Taiwán ), los residentes consideraban que la manipulación de ratas muertas aumentaba los riesgos de desarrollar peste. Estas observaciones lo llevaron a sospechar que la pulga podría ser un factor intermediario en la transmisión de la peste, ya que las personas contraían la peste solo si estaban en contacto con ratas que habían muerto menos de 24 horas antes. En un experimento ahora clásico, Simond demostró cómo una rata sana murió de peste después de que las pulgas infectadas saltaran a ella desde una rata que había muerto recientemente de peste. [55] El brote se extendió a Chinatown, San Francisco, de 1900 a 1904 y luego a Oakland y East Bay de 1907 a 1909. [56] Ha estado presente en los roedores del oeste de América del Norte desde entonces, ya que el miedo a las consecuencias del brote en el comercio hizo que las autoridades ocultaran los muertos de los residentes de Chinatown el tiempo suficiente para que la enfermedad se transmitiera a especies generalizadas de roedores nativos en áreas periféricas. [57]
Se reconocen tres cepas principales: Y. p. antiqua , que causó una pandemia de peste en el siglo VI; Y. p. medievalis , que causó la Peste Negra y las epidemias posteriores durante la segunda ola pandémica; y Y. p. orientalis , que es responsable de los brotes de peste actuales. [58]
El 15 de enero de 2018, investigadores de la Universidad de Oslo y la Universidad de Ferrara sugirieron que los humanos y sus parásitos (probablemente pulgas y piojos en ese momento) eran los mayores portadores de la peste. [59] [60]
En 2010, investigadores en Alemania establecieron definitivamente, utilizando evidencia de PCR de muestras obtenidas de víctimas de la Peste Negra, que Y. pestis era la causa de la Peste Negra medieval . [61]
En 2011, se publicó el primer genoma de Y. pestis aislado de víctimas de la Peste Negra, y se concluyó que esta cepa medieval era ancestral a la mayoría de las formas modernas de Y. pestis . [62]
En 2015, Cell publicó los resultados de un estudio de tumbas antiguas. [63] Se detectaron plásmidos de Y. pestis en muestras arqueológicas de los dientes de siete individuos de la Edad del Bronce, en la cultura Afanasievo en Siberia, la cultura Corded Ware en Estonia, la cultura Sintashta en Rusia, la cultura Unetice en Polonia y la cultura Andronovo en Siberia. [64] En 2018, se publicó la aparición y propagación del patógeno durante el declive neolítico (hace hasta 6000 años). [65] Un sitio en Suecia fue la fuente de la evidencia de ADN y se propusieron redes comerciales como la vía probable de propagación en lugar de migraciones de poblaciones. Hay evidencia que sugiere que Y. pestis puede haberse originado en Europa en la cultura Cucuteni–Trypillia , no en Asia como se cree más comúnmente. [65]
La evidencia de ADN publicada en 2015 indica que Y. pestis infectó a humanos hace 5.000 años en la Edad de Bronce de Eurasia, [63] pero los cambios genéticos que la hicieron altamente virulenta no ocurrieron hasta hace unos 4.000 años. [66] La versión altamente virulenta capaz de transmisión por pulgas a través de roedores, humanos y otros mamíferos se encontró en dos individuos asociados con la cultura Srubnaya de la región de Samara en Rusia de hace unos 3.800 años y un individuo de la Edad de Hierro de Kapan , Armenia, de hace unos 2.900 años. [66] [63] Esto indica que al menos dos linajes de Y. pestis circulaban durante la Edad de Bronce en Eurasia. [66] La bacteria Y. pestis tiene una cantidad relativamente grande de genes que no funcionan y tres plásmidos "desgarbados", lo que sugiere un origen hace menos de 20.000 años. [48] Se ha identificado una cepa de este tipo de hace aproximadamente 4000 años AP (el "linaje LNBA" (linaje del Neolítico tardío y de la Edad del Bronce)) en el oeste de Gran Bretaña, lo que indica que esta forma altamente transmisible se extendió desde Eurasia hasta los extremos noroccidentales de Europa. [67]
En 2016, se identificó la bacteria Y. pestis a partir del ADN de dientes encontrados en una obra de construcción de Crossrail en Londres . Se descubrió que los restos humanos eran víctimas de la Gran Plaga de Londres , que duró de 1665 a 1666. [68]
En 2021, los investigadores encontraron una víctima de 5.000 años de antigüedad de Y. pestis , la más antigua conocida del mundo, en restos de cazadores-recolectores en la zona fronteriza actual entre Letonia y Estonia. [69]
Entre 5.300 y 4.900 años antes del presente, la población de agricultores neolíticos del norte de Europa sufrió un marcado declive. No se había determinado si esto fue resultado de la recesión agrícola o de la infección por Y. pestis en la población. Un estudio de 2024 sobre tumbas neolíticas en Dinamarca y el oeste de Suecia concluyó que la peste estaba lo suficientemente extendida como para ser la causa del declive, y que hubo tres brotes en el norte de Europa entre hace 5.200 y 4.900 años, y que el último brote fue causado por una cepa de Yersinia pestis con genes reorganizados. [70] [71]
Entre 1970 y 2020, se notificaron 496 casos en los Estados Unidos. Se han detectado casos predominantemente en Nuevo México, Arizona, Colorado, California, Oregón y Nevada. [72]
En 2008, la peste se encontró comúnmente en África subsahariana y Madagascar, zonas que representaron más del 95% de los casos notificados. [8]
En septiembre de 2009, la muerte de Malcolm Casadaban , profesor de genética molecular en la Universidad de Chicago , se relacionó con su trabajo en una cepa de laboratorio debilitada de Y. pestis . [73] Se planteó la hipótesis de que la hemocromatosis era un factor predisponente en la muerte de Casadaban a causa de esta cepa atenuada utilizada para la investigación. [74]
El 3 de noviembre de 2019, se diagnosticaron dos casos de peste neumónica en un hospital del distrito Chaoyang de Pekín , lo que provocó temores de un brote. El paciente era un hombre de mediana edad con fiebre, que se había quejado de dificultad para respirar durante unos diez días, acompañado por su esposa con síntomas similares. [75] La policía puso en cuarentena la sala de emergencias del hospital y se colocaron controles en los agregadores de noticias chinos. [75] El 18 de noviembre se informó de un tercer caso, en un hombre de 55 años de la Liga Xilingol , una de las doce regiones autónomas de Mongolia en el norte de China. El paciente recibió tratamiento y 28 contactos asintomáticos fueron puestos en cuarentena. [76]
En julio de 2020, las autoridades aumentaron las precauciones después de que se confirmara un caso de peste bubónica en Bayannur , una ciudad de la región autónoma de Mongolia Interior de China . El paciente fue puesto en cuarentena y tratado. Según el Global Times de China , también se investigó un segundo caso sospechoso y se emitió una alerta de nivel 3, vigente hasta finales de año. Prohibió la caza y el consumo de animales que pudieran transmitir la peste y pidió al público que denunciara los casos sospechosos. [77]
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