En genética , un mutágeno es un agente físico o químico que cambia permanentemente el material genético , generalmente el ADN , en un organismo y, por lo tanto, aumenta la frecuencia de mutaciones por encima del nivel de fondo natural. Como muchas mutaciones pueden causar cáncer en animales, dichos mutágenos pueden ser carcinógenos , aunque no todos necesariamente lo son. Todos los mutágenos tienen firmas mutacionales características y algunas sustancias químicas se vuelven mutagénicas a través de procesos celulares.
El proceso de modificación del ADN se llama mutagénesis . No todas las mutaciones son causadas por mutágenos: las llamadas "mutaciones espontáneas" ocurren debido a hidrólisis espontánea , errores en la replicación , reparación y recombinación del ADN .
Los primeros mutágenos identificados fueron carcinógenos , sustancias que se demostró que estaban relacionadas con el cáncer . Los tumores fueron descritos más de 2.000 años antes del descubrimiento de los cromosomas y el ADN ; En el año 500 a. C., el médico griego Hipócrates nombró a los tumores que se asemejaban a un cangrejo karkinos (de donde se deriva la palabra "cáncer" en latín), que significa cangrejo. [1] En 1567, el médico suizo Paracelso sugirió que una sustancia no identificada en el mineral extraído (identificada como gas radón en los tiempos modernos) causaba una enfermedad debilitante en los mineros, [2] y en Inglaterra, en 1761, John Hill hizo el primer vínculo directo del cáncer a sustancias químicas al señalar que el uso excesivo de tabaco puede causar cáncer nasal. [3] En 1775, Sir Percivall Pott escribió un artículo sobre la alta incidencia de cáncer de escroto en los deshollinadores y sugirió el hollín de chimenea como la causa del cáncer de escroto. [4] En 1915, Yamagawa e Ichikawa demostraron que la aplicación repetida de alquitrán de hulla en las orejas de conejo producía cáncer maligno. [5] Posteriormente, en la década de 1930, el componente cancerígeno del alquitrán de hulla se identificó como un hidrocarburo poliaromático (PAH), el benzo[a]pireno . [2] [6] Los hidrocarburos poliaromáticos también están presentes en el hollín, que se sugirió que era un agente causante del cáncer más de 150 años antes.
La asociación entre la exposición a la radiación y el cáncer se observó ya en 1902, seis años después del descubrimiento de los rayos X por parte de Wilhelm Röntgen y de la radiactividad por Henri Becquerel . [7] Georgii Nadson y German Filippov fueron los primeros que crearon hongos mutantes bajo radiación ionizante en 1925. [8] [9] La propiedad mutagénica de los mutágenos se demostró por primera vez en 1927, cuando Hermann Muller descubrió que los rayos X pueden causar mutaciones genéticas. en moscas de la fruta , produciendo mutantes fenotípicos así como cambios observables en los cromosomas, [10] [11] visibles debido a la presencia de cromosomas "politenos" agrandados en las glándulas salivales de la mosca de la fruta. [12] Su colaborador Edgar Altenburg también demostró el efecto mutacional de la radiación ultravioleta en 1928. [13] Muller pasó a utilizar rayos X para crear mutantes de Drosophila que utilizó en sus estudios de genética . [14] También descubrió que los rayos X no sólo mutan genes en las moscas de la fruta, [10] sino que también tienen efectos en la composición genética de los humanos. [15] [ se necesita mejor fuente ] Un trabajo similar de Lewis Stadler también mostró el efecto mutacional de los rayos X en la cebada en 1928, [16] y la radiación ultravioleta (UV) en el maíz en 1936. [17] El efecto de la luz solar había sido previamente Se ha observado en el siglo XIX, cuando se descubrió que los trabajadores rurales al aire libre y los marineros eran más propensos al cáncer de piel. [18]
No se demostró que los mutágenos químicos causaran mutaciones hasta la década de 1940, cuando Charlotte Auerbach y JM Robson descubrieron que el gas mostaza puede causar mutaciones en las moscas de la fruta. [19] Desde entonces se ha identificado un gran número de mutágenos químicos, especialmente después del desarrollo de la prueba de Ames en la década de 1970 por Bruce Ames , que detecta mutágenos y permite la identificación preliminar de carcinógenos. [20] [21] Los primeros estudios realizados por Ames mostraron que alrededor del 90% de los carcinógenos conocidos pueden identificarse en la prueba de Ames como mutagénicos (sin embargo, estudios posteriores dieron cifras más bajas), [22] [23] [24] y ~80% de los mutágenos. identificados mediante la prueba de Ames también pueden ser carcinógenos. [24] [25]
Los mutágenos no son necesariamente cancerígenos y viceversa. La azida sódica, por ejemplo, puede ser mutagénica (y altamente tóxica), pero no se ha demostrado que sea cancerígena. [26] Mientras tanto, los compuestos que no son directamente mutagénicos pero que estimulan el crecimiento celular pueden reducir la eficacia de la reparación del ADN e indirectamente aumentar la posibilidad de mutaciones y, por tanto, de cáncer. [27] Un ejemplo de esto serían los esteroides anabólicos , que estimulan el crecimiento de la glándula prostática y aumentan el riesgo de cáncer de próstata , entre otros. [28] Otros carcinógenos pueden causar cáncer a través de una variedad de mecanismos sin producir mutaciones, como la promoción de tumores , la inmunosupresión que reduce la capacidad de combatir células cancerosas o patógenos que pueden causar cáncer, alteración del sistema endocrino (por ejemplo, en el cáncer de mama), toxicidad específica de tejido e inflamación (por ejemplo, en el cáncer colorrectal). [29]
Un agente que daña el ADN es un agente que provoca un cambio en la estructura del ADN que en sí mismo no se replica cuando el ADN se replica . [30] Los ejemplos de daño al ADN incluyen una adición química o alteración de una base de nucleótido en el ADN (generando un nucleótido o fragmento de nucleótido anormal), o una rotura en una o ambas cadenas del ADN. Cuando se replica ADN dúplex que contiene una base dañada, se puede insertar una base incorrecta en la hebra recién sintetizada opuesta a la base dañada en la hebra plantilla complementaria, y esto puede convertirse en una mutación en la siguiente ronda de replicación. Además, una rotura de doble cadena del ADN puede repararse mediante un proceso inexacto que conduce a un par de bases alterado, una mutación. Sin embargo, las mutaciones y los daños en el ADN difieren de manera fundamental: las mutaciones pueden, en principio, replicarse cuando el ADN se replica, mientras que los daños en el ADN no se replican. Por lo tanto, los agentes que dañan el ADN a menudo causan mutaciones como consecuencia secundaria, pero no todos los daños en el ADN conducen a una mutación y no todas las mutaciones surgen de un daño en el ADN. [30] El término genotóxico significa tóxico (dañino) para el ADN.
Los mutágenos pueden provocar cambios en el ADN y, por tanto, son genotóxicos . Pueden afectar la transcripción y replicación del ADN, lo que en casos graves puede provocar la muerte celular. El mutágeno produce mutaciones en el ADN, y las mutaciones perjudiciales pueden provocar una función aberrante, deteriorada o pérdida de la función de un gen en particular, y la acumulación de mutaciones puede provocar cáncer. Por tanto, los mutágenos también pueden ser cancerígenos. Sin embargo, algunos mutágenos ejercen su efecto mutagénico a través de sus metabolitos y, por lo tanto, si dichos mutágenos realmente se vuelven cancerígenos puede depender de los procesos metabólicos de un organismo, y un compuesto que se demuestra que es mutagénico en un organismo puede no ser necesariamente cancerígeno en otro. [31]
Los diferentes mutágenos actúan sobre el ADN de manera diferente. Los mutágenos potentes pueden provocar inestabilidad cromosómica, [32] provocando roturas cromosómicas y reordenamiento de los cromosomas, como translocación , deleción e inversión . Estos mutágenos se denominan clastógenos .
Los mutágenos también pueden modificar la secuencia del ADN; los cambios en las secuencias de ácidos nucleicos por mutaciones incluyen la sustitución de pares de bases de nucleótidos y las inserciones y eliminaciones de uno o más nucleótidos en secuencias de ADN. Aunque algunas de estas mutaciones son letales o causan enfermedades graves, muchas tienen efectos menores ya que no producen cambios de residuos que tengan un efecto significativo en la estructura y función de las proteínas . Muchas mutaciones son silenciosas y no causan ningún efecto visible, ya sea porque ocurren en secuencias no codificantes o no funcionales, o porque no cambian la secuencia de aminoácidos debido a la redundancia de codones . [33] Algunos mutágenos pueden causar aneuploidía y cambiar la cantidad de cromosomas en la célula. Se les conoce como aneuploidógenos. [34]
En la prueba de Ames, donde se utilizan concentraciones variables de la sustancia química, la curva dosis-respuesta obtenida es casi siempre lineal, lo que sugiere que puede no haber un umbral para la mutagénesis. También se obtienen resultados similares en estudios con radiaciones, lo que indica que puede que no exista un umbral seguro para los mutágenos. Sin embargo, el modelo sin umbral es cuestionado y algunos defienden un umbral dependiente de la tasa de dosis para la mutagénesis. [35] [10] Algunos han propuesto que un nivel bajo de algunos mutágenos puede estimular los procesos de reparación del ADN y, por lo tanto, no necesariamente puede ser dañino. Enfoques más recientes con métodos analíticos sensibles han demostrado que puede haber dosis-respuesta no lineales o bilineales para los efectos genotóxicos, y que la activación de las vías de reparación del ADN puede prevenir la aparición de mutaciones derivadas de una dosis baja de mutágeno. [36]
Los mutágenos pueden ser de origen físico, químico o biológico. Pueden actuar directamente sobre el ADN, causando daños directos al ADN y, en la mayoría de los casos, provocan errores de replicación. Sin embargo, algunos pueden actuar sobre el mecanismo de replicación y la partición cromosómica. Muchos mutágenos no son mutagénicos por sí mismos, pero pueden formar metabolitos mutagénicos a través de procesos celulares, por ejemplo a través de la actividad del sistema del citocromo P450 y otras oxigenasas como la ciclooxigenasa . [37] Estos mutágenos se denominan promutágenos. [38]
Los mutágenos químicos dañan directa o indirectamente el ADN. En base a esto, son de 2 tipos:
Dañan directamente el ADN, pero pueden o no sufrir metabolismo para producir promutágenos (metabolitos que pueden tener un mayor potencial mutagénico que sus sustratos).
No son necesariamente mutagénicos por sí mismos, pero producen compuestos mutagénicos promutágenos a través de procesos metabólicos en las células.
Muchos metales, como el arsénico , el cadmio , el cromo , el níquel y sus compuestos, pueden ser mutagénicos, pero pueden actuar a través de varios mecanismos diferentes. [45] El arsénico, el cromo, el hierro y el níquel pueden estar asociados con la producción de ROS, y algunos de ellos también pueden alterar la fidelidad de la replicación del ADN. El níquel también puede estar relacionado con la hipermetilación del ADN y la desacetilación de histonas , mientras que algunos metales como el cobalto , el arsénico, el níquel y el cadmio también pueden afectar los procesos de reparación del ADN, como la reparación de errores de coincidencia y la reparación por escisión de bases y nucleótidos . [46]
Los antioxidantes son un grupo importante de compuestos anticancerígenos que pueden ayudar a eliminar ROS o sustancias químicas potencialmente dañinas. Estos se pueden encontrar naturalmente en frutas y verduras . [49] Ejemplos de antioxidantes son la vitamina A y sus precursores carotenoides , la vitamina C , la vitamina E , los polifenoles y varios otros compuestos. El β-caroteno son los compuestos de color rojo anaranjado que se encuentran en vegetales como las zanahorias y los tomates . La vitamina C puede prevenir algunos cánceres al inhibir la formación de compuestos N-nitroso mutagénicos (nitrosamina). También se ha demostrado que los flavonoides , como el EGCG del té verde , son antioxidantes eficaces y pueden tener propiedades anticancerígenas. Los estudios epidemiológicos indican que una dieta rica en frutas y verduras se asocia con una menor incidencia de algunos tipos de cáncer y una mayor esperanza de vida; [50] sin embargo, la eficacia de los suplementos antioxidantes en la prevención del cáncer en general sigue siendo tema de debate. [50] [51]
Otras sustancias químicas pueden reducir la mutagénesis o prevenir el cáncer a través de otros mecanismos, aunque para algunos el mecanismo preciso de su propiedad protectora puede no ser seguro. El selenio , que está presente como micronutriente en los vegetales, es un componente de importantes enzimas antioxidantes como la glutatión peroxidasa. Muchos fitonutrientes pueden contrarrestar el efecto de los mutágenos; por ejemplo, se ha demostrado que el sulforafano presente en vegetales como el brócoli protege contra el cáncer de próstata . [52] Otros que pueden ser eficaces contra el cáncer incluyen el indol-3-carbinol de las verduras crucíferas y el resveratrol del vino tinto. [53]
Una medida de precaución eficaz que una persona puede adoptar para protegerse es limitar la exposición a mutágenos como las radiaciones ultravioleta y el humo del tabaco. En Australia, donde las personas de piel pálida suelen estar expuestas a la luz solar intensa, el melanoma es el cáncer más común diagnosticado en personas de entre 15 y 44 años. [54] [55]
En 1981, el análisis epidemiológico humano realizado por Richard Doll y Richard Peto indicó que fumar causaba el 30% de los cánceres en Estados Unidos. [56] También se cree que la dieta causa un número significativo de cáncer, y se ha estimado que alrededor del 32% de las muertes por cáncer pueden evitarse modificando la dieta. [57] Los mutágenos identificados en los alimentos incluyen micotoxinas de alimentos contaminados con crecimientos fúngicos, como las aflatoxinas que pueden estar presentes en maní y maíz contaminados; aminas heterocíclicas generadas en la carne cuando se cocina a alta temperatura; HAP en carnes carbonizadas y pescado ahumado, así como en aceites, grasas, pan y cereales; [58] y nitrosaminas generadas a partir de nitritos utilizados como conservantes alimentarios en carnes curadas como el tocino ( el ascorbato , que se añade a la carne curada, sin embargo, reduce la formación de nitrosaminas). [49] Los alimentos con almidón demasiado dorados, como el pan, las galletas y las patatas, pueden generar acrilamida , una sustancia química que se ha demostrado que causa cáncer en estudios con animales. [59] [60] El consumo excesivo de alcohol también se ha relacionado con el cáncer; Los posibles mecanismos de su carcinogenicidad incluyen la formación del posible mutágeno acetaldehído y la inducción del sistema citocromo P450 , que se sabe que produce compuestos mutagénicos a partir de promutágenos. [61]
Para ciertos mutágenos, como productos químicos peligrosos y materiales radiactivos, así como agentes infecciosos que se sabe que causan cáncer, se necesitan legislaciones gubernamentales y organismos reguladores para su control. [62]
Se han desarrollado muchos sistemas diferentes para detectar mutágenos. [63] [64] Los sistemas animales pueden reflejar con mayor precisión el metabolismo humano; sin embargo, son costosos y requieren mucho tiempo (pueden tardar alrededor de tres años en completarse), por lo que no se utilizan como primera prueba de mutagenicidad o carcinogenicidad.
Se han desarrollado sistemas similares a la prueba de Ames en levadura. Generalmente se utiliza Saccharomyces cerevisiae . Estos sistemas pueden detectar mutaciones directas e inversas, así como eventos recombinantes.
Prueba letal recesiva ligada al sexo : en esta prueba se utilizan machos de una cepa con cuerpos amarillos. El gen del cuerpo lúteo se encuentra en el cromosoma X. Las moscas de la fruta se alimentan con una dieta de la sustancia problema y las progenies se separan por sexo. Los machos supervivientes se cruzan con hembras de la misma generación, y si no se detecta ningún macho con cuerpos amarillos en la segunda generación, indicaría que se ha producido una mutación letal en el cromosoma X.
Plantas como Zea mays , Arabidopsis thaliana y Tradescantia se han utilizado en varios ensayos de mutageneidad de sustancias químicas.
Se pueden utilizar líneas celulares de mamíferos tales como células V79 de hámster chino, células de ovario de hámster chino (CHO) o células de linfoma de ratón para probar la mutagénesis. Dichos sistemas incluyen el ensayo HPRT para determinar la resistencia a 8-azaguanina o 6-tioguanina y el ensayo de resistencia a la ouabaína (OUA) .
Los hepatocitos primarios de rata también se pueden utilizar para medir la reparación del ADN después de un daño en el mismo. Los mutágenos pueden estimular la síntesis de ADN no programada que da como resultado material nuclear más teñido en las células después de la exposición a mutágenos.
Estos sistemas verifican cambios a gran escala en los cromosomas y pueden usarse con cultivos celulares o en pruebas con animales. Los cromosomas se tiñen y se observan para detectar cualquier cambio. El intercambio de cromátidas hermanas es un intercambio simétrico de material cromosómico entre cromátidas hermanas y puede estar correlacionado con el potencial mutagénico o cancerígeno de una sustancia química. En la prueba de micronúcleos , las células se examinan en busca de micronúcleos, que son fragmentos o cromosomas que quedan en la anafase y, por lo tanto, es una prueba para detectar agentes clastogénicos que causan roturas cromosómicas. Otras pruebas pueden detectar diversas aberraciones cromosómicas, como brechas y eliminaciones de cromátidas y cromosomas, translocaciones y ploidía.
Los roedores se suelen utilizar en pruebas con animales . Las sustancias químicas objeto de prueba se administran normalmente en los alimentos y en el agua potable, pero a veces mediante aplicación dérmica, por sonda o por inhalación, y se llevan a cabo durante la mayor parte de la vida de los roedores. En las pruebas que buscan carcinógenos, primero se determina la dosis máxima tolerada y luego se administra un rango de dosis a alrededor de 50 animales durante la vida útil teórica del animal de dos años. Después de la muerte, los animales son examinados en busca de signos de tumores. Sin embargo, las diferencias en el metabolismo entre ratas y humanos significan que los humanos pueden no responder exactamente de la misma manera al mutágeno, y las dosis que producen tumores en las pruebas con animales también pueden ser excesivamente altas para un humano, es decir, la cantidad equivalente requerida para producir tumores en humanos. puede exceder con creces lo que una persona podría encontrar en la vida real.
También se pueden utilizar ratones con mutaciones recesivas para un fenotipo visible para detectar mutágenos. Las hembras con mutación recesiva cruzadas con machos de tipo salvaje producirían el mismo fenotipo que el de tipo salvaje, y cualquier cambio observable en el fenotipo indicaría que se ha producido una mutación inducida por el mutágeno.
Los ratones también se pueden utilizar para ensayos letales dominantes en los que se controlan las muertes embrionarias tempranas. Los ratones macho son tratados con productos químicos bajo prueba, se aparean con hembras y luego las hembras se sacrifican antes del parto y las muertes fetales tempranas se cuentan en los cuernos uterinos .
El ensayo con ratones transgénicos que utiliza una cepa de ratón infectado con un vector lanzadera viral es otro método para probar mutágenos. Primero se trata a los animales con el mutágeno sospechoso, luego se aísla el ADN del ratón y se recupera el segmento del fago y se utiliza para infectar E. coli . Utilizando un método similar al de la pantalla azul-blanca , las placas formadas con ADN que contiene mutaciones son blancas, mientras que las que no las tienen son azules.
Muchos mutágenos son muy tóxicos para las células en proliferación y, a menudo, se utilizan para destruir células cancerosas. En la quimioterapia se pueden utilizar agentes alquilantes como la ciclofosfamida y el cisplatino , así como agentes intercalantes como la daunorrubicina y la doxorrubicina . Sin embargo, debido a su efecto sobre otras células que también se dividen rápidamente, pueden tener efectos secundarios como caída del cabello y náuseas. La investigación sobre terapias mejor dirigidas puede reducir dichos efectos secundarios. Las radiaciones ionizantes se utilizan en radioterapia .
En la ciencia ficción , los mutágenos suelen representarse como sustancias que son capaces de cambiar completamente la forma del receptor o de concederle superpoderes. Las poderosas radiaciones son los agentes de mutación para los superhéroes de los Cuatro Fantásticos , Daredevil y Hulk de Marvel Comics , mientras que en la franquicia Teenage Mutant Ninja Turtles el mutágeno es un agente químico también llamado "exudado", y para los Inhumanos el mutágeno es el Niebla terrígena . Los mutágenos también aparecen en videojuegos como Cyberia , System Shock , The Witcher , Metroid Prime: Trilogy , Resistance: Fall of Man , Resident Evil , Infamous , Freedom Force , Command & Conquer , Gears of War 3 , StarCraft , BioShock , Fallout . , Underrail y Maneater . En las películas de "monstruos nucleares" de la década de 1950, la radiación nuclear muta a los humanos y a los insectos comunes, a menudo hasta alcanzar un tamaño y una agresión enormes; estas películas incluyen Godzilla , ¡Ellos! , Ataque de la Mujer de 50 Pies , ¡Tarántula! y El asombroso hombre colosal .
Bereits kurz nach der Entdeckung der Möglichkeit einer Auslösung von Mutationen durch ionisierende Strahlen (Nadson u. Filippov 1925, 1928; Muller 1927)
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