Enfermedades musculares causadas por defectos en los procesos metabólicos.
Hidrólisis de ATP
Las miopatías metabólicas son miopatías que resultan de defectos en el metabolismo bioquímico que afectan principalmente al músculo. Generalmente son defectos genéticos ( errores congénitos del metabolismo ) que interfieren con la capacidad de crear energía, causando un bajo depósito de ATP dentro de la célula muscular. [1] [2]
A nivel celular, las miopatías metabólicas carecen de algún tipo de enzima o proteína de transporte que impida las reacciones químicas necesarias para crear trifosfato de adenosina (ATP) . [1] [3] El ATP se suele denominar la "unidad monetaria molecular" de la transferencia de energía intracelular . La falta de ATP impide que las células musculares puedan funcionar correctamente. Algunas personas con una miopatía metabólica nunca desarrollan síntomas debido a la capacidad del cuerpo para producir suficiente ATP a través de vías alternativas (por ejemplo, la mayoría de las personas con deficiencia de AMP-desaminasa son asintomáticas [1] [4] ).
H 2 O + ATP → H + + ADP + P i + energía → contracción muscular [5]
En primer lugar, el ATP es necesario para que las proteínas transportadoras transporten activamente iones de calcio al retículo sarcoplásmico (RS) de la célula muscular entre contracciones musculares. Después, cuando se recibe una señal nerviosa, los canales de calcio en el RS se abren brevemente y el calcio se precipita hacia el citosol por difusión selectiva (que no utiliza ATP) en lo que se denomina una " chispa de calcio ". La difusión de iones de calcio hacia el citosol hace que las hebras de miosina de la miofibrilla queden expuestas y las hebras de miosina tiran de los microfilamentos de actina para unirlos. El músculo comienza a contraerse. [6]
En segundo lugar, se necesita ATP para permitir que la miosina se libere y tire nuevamente, de modo que el músculo pueda contraerse más en lo que se conoce como el modelo de filamento deslizante . [6]
Contracción del músculo esquelético
El ATP se consume a un ritmo elevado en los músculos en contracción. La necesidad de ATP en las células musculares se ilustra con el fenómeno del rigor mortis , que es la rigidez muscular que se produce en los cuerpos muertos durante un corto tiempo después de la muerte. En estos músculos, todo el ATP se ha agotado y, en ausencia de generación de más ATP, las proteínas de transporte de calcio dejan de bombear iones de calcio al retículo sarcoplásmico y los iones de calcio se escapan gradualmente. Esto hace que las proteínas de miosina agarren la actina y tiren una vez, pero sin un mayor suministro de ATP, no pueden soltarse y tirar de nuevo. Por lo tanto, los músculos permanecen rígidos en la posición en la que murieron hasta que la unión de la miosina a la actina comienza a romperse y se aflojan de nuevo. [6]
Síntomas
En caso de que se necesite más ATP de la vía afectada, la falta de este se convierte en un problema y aparecen los síntomas. Las personas con miopatía metabólica suelen experimentar síntomas como:
fatiga muscular anormal (fatiga prematura y/o incapacidad para recuperar el aliento ), dolor muscular (mialgia), calambres o rigidez muscular durante y/o después del ejercicio,
frecuencia cardíaca rápida inapropiada en respuesta al ejercicio ( taquicardia ), [7] [8]
Respuesta cardiorrespiratoria exagerada (frecuencia respiratoria y cardíaca combinadas) al ejercicio (disnea/taquipnea/hiperpnea y taquicardia), [9] [10]
contractura muscular transitoria o pseudomiotonía (como un calambre muy fuerte que puede durar horas, que es miogénico y silencioso a la EMG ), [11] [8] [12]
Puede tener una apariencia pseudoatlética (hipertrofia o pseudohipertrofia) especialmente en las pantorrillas, [13] [14] [15] [16]
orina de color marrón rojizo ( mioglobinuria ) y considerable degradación del tejido muscular ( rabdomiólisis ). [3] [17] [7]
El grado de los síntomas varía mucho de persona a persona y depende de la gravedad del defecto enzimático o de la proteína de transporte. En casos extremos puede conducir a rabdomiólisis. [18] Los síntomas experimentados también dependen de qué vía metabólica está alterada, ya que diferentes vías metabólicas producen ATP en diferentes períodos de tiempo durante la actividad y el descanso, así como del tipo de actividad ( anaeróbica o aeróbica ) y su intensidad (nivel de consumo de ATP).
La mayoría de los pacientes con miopatías metabólicas presentan signos dinámicos en lugar de estáticos , y por lo general presentan intolerancia al ejercicio, dolor muscular y calambres con el ejercicio en lugar de debilidad muscular fija. [1] [19] Sin embargo, una minoría de miopatías metabólicas presentan debilidad muscular fija en lugar de intolerancia al ejercicio, imitando una miopatía inflamatoria o una distrofia muscular de cinturas. Es poco común que predominen signos estáticos y dinámicos. [1] [19]
Tipos
Las miopatías metabólicas son generalmente causadas por una mutación genética hereditaria, un error congénito del metabolismo. (En el ganado, una GSD ambiental adquirida es causada por intoxicación con el alcaloide castanospermina .) [20] Las miopatías metabólicas causan la subproducción de trifosfato de adenosina (ATP) dentro de la célula muscular. [21]
La mutación genética suele tener un patrón hereditario autosómico recesivo , por lo que es bastante rara su herencia, y aún más raramente puede ser causada por una mutación genética aleatoria de novo , autosómica dominante, ligada al cromosoma X o mitocondrial. [1] Las miopatías metabólicas se clasifican según la vía metabólica a la que pertenece la enzima o proteína de transporte deficiente. Las principales categorías de miopatías metabólicas se enumeran a continuación: [22]
Trastorno del metabolismo de los ácidos grasos (trastorno de oxidación de los ácidos grasos, FAOD): defecto en el metabolismo de las grasas (lípidos) en cualquier punto de la vía, desde la entrada en la célula muscular hasta la conversión de los ácidos grasos en acetil-CoA dentro de la mitocondria. La deficiencia se produce en la membrana celular , el citosol, la membrana mitocondrial o dentro de la mitocondria de la célula muscular.
Los síntomas de una miopatía metabólica pueden confundirse fácilmente con los síntomas de otra enfermedad. A medida que avanza la investigación de secuenciación genética, una prueba de ADN del panel neuromuscular no invasiva puede ayudar a hacer un diagnóstico. La secuenciación del genoma completo es necesaria en casos más complejos. [1] Si la prueba de ADN no es concluyente (negativa o VUS ), entonces es necesaria una biopsia muscular para un diagnóstico preciso. En las miopatías mitocondriales que involucran una única deleción de mtADN, el ADN tendría que analizarse del tejido muscular afectado en lugar de saliva o sangre, ya que los tejidos no afectados mostrarían niveles normales o casi normales de mtADN. [1] [24] [25]
En circunstancias normales, se puede realizar un análisis de sangre para detectar la creatina quinasa (CK) para detectar signos de degradación tisular, o con una parte cardiovascular adicional que puede indicar si se está produciendo una degradación muscular. En las miopatías metabólicas, la CK basal es normal o elevada. [8] A veces se realiza una prueba de electromiografía (EMG) para descartar otros trastornos si se desconoce la causa de la fatiga. [21] En las miopatías metabólicas, la EMG es normal o miopática, pero la actividad espontánea suele estar ausente. [8]
Una prueba de esfuerzo puede utilizarse para determinar una respuesta inadecuada de frecuencia cardíaca rápida ( taquicardia sinusal ) al ejercicio, que se observa en la GSD-V , otras glucogenosis y miopatías mitocondriales. [7] [9] Una prueba de caminata de 12 minutos (12MWT) también puede utilizarse para determinar el " segundo aire ", que también se observa en la enfermedad de McArdle (GSD-V) y la deficiencia de fosfoglucomutasa (PGM1-CDG/CDG1T/GSD-XIV). [7] [26]
Una prueba de ejercicio cardiopulmonar permite medir tanto la frecuencia cardíaca como la respiratoria, para evaluar el gasto de oxígeno (∆V'O 2 /∆Work-Rate) durante el ejercicio incremental. Tanto en las glucogenosis como en las miopatías mitocondriales, los pacientes mostraron un mayor gasto de oxígeno durante el ejercicio en comparación con los sujetos de control; y, por lo tanto, pueden realizar menos trabajo para un consumo de VO 2 determinado durante ejercicios de la vida diaria submáximos. [9] [10]
En los trastornos de oxidación de ácidos grasos (FAOD), mientras están en reposo, algunos presentan arritmia cardíaca (comúnmente varias formas de taquicardia, pero más raramente, trastornos de la conducción o bradicardia aguda); mientras que otros tienen un ritmo cardíaco normal. [27]
Se sabe que algunas GSD y una miopatía mitocondrial tienen una apariencia pseudoatlética . Se sabe que la enfermedad de McArdle (GSD-V) y la enfermedad de Pompe de aparición tardía (GSD-II) tienen hipertrofia, particularmente de los músculos de la pantorrilla. [14] [15] Se sabe que la enfermedad de Cori/Forbes (GSD-III) tiene hipertrofia de los músculos esternocleidomastoideo, trapecio, cuádriceps y muslo. [13] [28] [29] [30] También se sabe que la distrofia muscular de cintura escapular tipo 1H (que a partir de 2017 se excluyó de LGMD por mostrar signos en la biopsia muscular como una miopatía mitocondrial, pero aún no se le asignó una nueva nomenclatura) [31] tiene hipertrofia de los músculos de la pantorrilla. [32] La miopatía hereditaria con acidosis láctica (HML), otra miopatía mitocondrial, también tiene hipertrofia de los músculos de la pantorrilla en algunos. [16] [33]
El análisis de sangre puede mostrar una alteración del pH, con acidosis láctica (pH bajo) en las miopatías mitocondriales, ya sea en reposo o inducidas por el ejercicio. [34] Las enfermedades de almacenamiento de glucógeno pueden mostrar alcalosis transitoria inducida por el ejercicio (pH alto), hiperamonemia e hiperuricemia miogénica . [35] [36] [37] [38] [39] Durante una prueba de ejercicio de antebrazo no isquémico, en las GSD, el lactato plasmático normalmente no aumenta (y puede caer por debajo de los niveles de reposo); excepto en unas pocas GSD, como la deficiencia de fosfoglucomutasa (GSD-XIV), [39] la deficiencia de miofosforilasa-a funcional (PYGM autosómica dominante), [40] la deficiencia de fosforilasa-b quinasa (GSD-IXd) y la enfermedad de Pompe (GSD-II), donde la producción de lactato es normal. [2] En la deficiencia de mioadenilato desaminasa (deficiencia de AMPD1), no hay aumento de amoníaco. [2] Algunos trastornos de la oxidación de ácidos grasos presentan acidosis láctica, hipoglucemia hipocetósica e hiperamonemia, mientras que otros son asintomáticos. [2] [41] [42]
La diferenciación entre los distintos tipos de miopatías metabólicas puede resultar difícil debido a los síntomas similares de cada tipo, como la mioglobinuria y la intolerancia al ejercicio . Se debe determinar si el paciente presenta manifestaciones fijas (estáticas) o inducidas por el ejercicio (dinámicas) y, si están relacionadas con el ejercicio, qué tipo de ejercicio realiza, antes de realizar pruebas de laboratorio exhaustivas relacionadas con el ejercicio para determinar la causa subyacente. [22]
Se requiere un conocimiento adecuado de los sistemas bioenergéticos del cuerpo , [8] [43] incluyendo:
¿Qué circunstancias constituyen ejercicio anaeróbico (flujo sanguíneo restringido por músculos contraídos, oxígeno insuficiente y combustibles transportados por la sangre, en particular ejercicio isométrico , así como aumento repentino de la intensidad ) versus ejercicio aeróbico (flujo sanguíneo sin restricciones)?
metabolismo anaeróbico ( sistema de fosfágeno y glucólisis anaeróbica — ATP producido sin oxígeno, independientemente de que haya o no un flujo sanguíneo adecuado, produce rápidamente ATP que es útil en actividades de alta intensidad y al comienzo de cualquier actividad) versus metabolismo aeróbico (fosforilación oxidativa — ATP producido con oxígeno, se requiere un flujo sanguíneo adecuado, es lento para producir ATP pero produce durante más tiempo y con un alto rendimiento);
¿Cuánto tiempo tarda cada fuente en empezar a producir ATP?
¿Cuánto tiempo continúa cada fuente produciendo ATP?
¿Cuánto tiempo tarda cada fuente en reponerse?
¿Cuánto ATP puede generar cada fuente?
y qué fuente de combustible se utiliza principalmente dada la intensidad de la actividad.
Por ejemplo, caminar a un ritmo pausado y caminar a un ritmo rápido en terreno llano (sin pendiente) son ambos ejercicios aeróbicos, pero caminar a un ritmo rápido depende de más glucógeno muscular debido a la mayor intensidad (lo que causaría síntomas de intolerancia al ejercicio en aquellos con glucogenosis muscular que aún no han alcanzado su " segundo aire "). [11] [7] [17] [44]
Al caminar a un ritmo pausado en terreno llano (sin pendiente), pero hay grava suelta o arena, pasto alto, nieve, barro o se camina con el viento en contra, esa resistencia adicional (que requiere más esfuerzo) hace que la actividad también dependa más del glucógeno muscular. [7] [17] Estas y otras superficies, como el hielo, pueden hacer que tenses los músculos (lo cual es anaeróbico y requiere glucógeno muscular) mientras te proteges de resbalones o caídas. [7] [17]
Las personas con glucogenosis muscular pueden mantener una vida saludable de ejercicio aprendiendo a adaptarse a la actividad, utilizando los sistemas bioenergéticos que están a su disposición. Dependiendo del tipo de actividad y de si están en un segundo aire, reducen el ritmo o descansan brevemente cuando es necesario, para asegurarse de no vaciar su "reserva de ATP". [7] [17]
Tratamiento
Las miopatías metabólicas presentan distintos niveles de síntomas, siendo más graves cuando se desarrollan durante la infancia. Quienes no desarrollan una forma de miopatía metabólica hasta que son adultos jóvenes o adultos tienden a tener síntomas más tratables que pueden aliviarse con un cambio en la dieta y el ejercicio. [18] Tal vez sea más preciso decir que las miopatías metabólicas descritas como de inicio en la edad adulta no necesariamente significan que no se desarrollaron en la infancia (son errores innatos del metabolismo), sino que no mostraron síntomas lo suficientemente graves como para justificar la atención de los profesionales médicos hasta la edad adulta (síntomas graves como rabdomiólisis, debilidad muscular fija debido a años de lesiones repetitivas o el desacondicionamiento de los músculos debido a un estilo de vida adulto más sedentario que exacerbó los síntomas).
Debido a la naturaleza rara de estas enfermedades, es muy común ser mal diagnosticado, incluso mal diagnosticado varias veces. [11] [47] [43] [48] Una vez que se ha hecho un diagnóstico correcto, en los años adultos, mirando hacia atrás, los síntomas estaban presentes desde la infancia, pero se descartaron como dolores de crecimiento, pereza o se les dijo que solo necesitaban hacer más ejercicio. [43] [47] [11] Es especialmente difícil obtener un diagnóstico cuando los síntomas son dinámicos (inducidos por el ejercicio), como en las glucogenosis musculares . [11] [19] [43] Sentado en el consultorio de un médico (en reposo) o haciendo movimientos que solo duran unos segundos (dentro del límite de tiempo del sistema de fosfágeno), el paciente no mostraría ninguna anomalía notable (como fatiga muscular , calambres o falta de aire).
Se podría suponer que una frecuencia cardíaca breve o ligeramente elevada (tomada mientras está sentado después de caminar recientemente por la habitación o de levantarse de la mesa de examen) se debe a ansiedad o enfermedad, en lugar de a una frecuencia cardíaca rápida inapropiada inducida por el ejercicio debido a una escasez de ATP en las células musculares. En ausencia de síntomas graves (como hepatomegalia, miocardiopatía, hipoglucemia, acidosis láctica, mioglobinuria, rabdomiólisis, síndrome compartimental agudo o insuficiencia renal), es comprensible que los profesionales médicos no detecten una enfermedad durante años, cuando en reposo el paciente parece completamente normal.
Según la enzima afectada, se puede recomendar una dieta rica en proteínas o baja en grasas junto con ejercicio moderado. Es importante que las personas con miopatías metabólicas consulten a sus médicos para obtener un plan de tratamiento con el fin de prevenir las degradaciones musculares agudas durante el ejercicio que conducen a la liberación de proteínas musculares en el torrente sanguíneo que pueden causar daño renal. [21]
Una dieta cetogénica tiene un efecto notable en los síntomas del SNC en la deficiencia de PDH y también se ha probado en la deficiencia del complejo I. [ 49] Una dieta cetogénica ha demostrado ser beneficiosa para la enfermedad de McArdle ( GSD-V ) ya que las cetonas se convierten fácilmente en acetil CoA para la fosforilación oxidativa, mientras que los ácidos grasos libres tardan unos minutos en convertirse en acetil CoA. [46] A partir de 2022, otro estudio sobre una dieta cetogénica y la enfermedad de McArdle (GSD-V) está en marcha. [50]
En el caso de la enfermedad de McArdle (GSD-V), el ejercicio aeróbico regular que utiliza un " segundo aire " para permitir que los músculos se acondicionen aeróbicamente, así como el ejercicio anaeróbico que sigue a las adaptaciones de la actividad para no causar lesiones musculares, ayuda a mejorar los síntomas de intolerancia al ejercicio y a mantener la salud general. [ 7] [11] [51] [52] Los estudios han demostrado que el ejercicio aeróbico regular de bajo a moderado aumenta la potencia máxima de salida, aumenta el consumo máximo de oxígeno ( VO2 pico ), reduce la frecuencia cardíaca y reduce la CK sérica en personas con enfermedad de McArdle. [51] [52]
Independientemente de si el paciente experimenta síntomas de dolor muscular, fatiga muscular o calambres, el fenómeno de la recuperación del aliento se puede demostrar por el signo de una mayor frecuencia cardíaca que disminuye mientras se mantiene la misma velocidad en la cinta de correr. [52] [43] Los pacientes inactivos experimentaron una recuperación del aliento, demostrada por el alivio de los síntomas típicos y el signo de una mayor frecuencia cardíaca que disminuye, mientras realizaban ejercicio aeróbico de bajo a moderado (caminar o caminar a paso ligero). [52] [43] Por el contrario, los pacientes que eran activos regularmente no experimentaron los síntomas típicos durante el ejercicio aeróbico de bajo a moderado (caminar o caminar a paso ligero), pero aún así demostraron una recuperación del aliento por el signo de una mayor frecuencia cardíaca que disminuye. [52] [43] Para los pacientes regularmente activos, se necesitó un ejercicio más extenuante (caminar/trotar o andar en bicicleta muy rápido) para que experimentaran tanto los síntomas típicos como el alivio de los mismos, junto con el signo de una mayor frecuencia cardíaca que disminuye, lo que demuestra una recuperación del aliento. [52] [43]
Sociedad y cultura
En el programa de televisión estadounidense Diagnosis , en el episodio 1 Detective Work , una estudiante de enfermería atlética de 23 años, Angel Parker, experimenta episodios de fatiga muscular extrema, dolor y calambres después de un ejercicio prolongado, a veces seguidos de orina oscura (mioglobinuria) y CK elevada (rabdomiólisis). Estos episodios pueden dejarla inmóvil durante horas. Había experimentado dolores musculares desde la infancia, que se hicieron pasar por "dolores de crecimiento". Su primera hospitalización fue a los 14 años, por un dolor intolerable en la pierna que la despertaba en mitad de la noche, sollozando incontrolablemente por el intenso dolor. Después de múltiples hospitalizaciones por mioglobinuria y rabdomiólisis, muchos diagnósticos erróneos y muchos médicos y pruebas diferentes que no pudieron dar una explicación a sus síntomas, con la ayuda del programa, la secuenciación genética confirmó que tenía deficiencia de CPT-II (un trastorno del metabolismo de los ácidos grasos). [53] [54]
En 2010, Walk over Wales (WoW), el primer curso de caminata para personas con enfermedad de almacenamiento de glucógeno muscular, se llevó a cabo para enseñar a los participantes adaptaciones de actividad, intercambiar notas y aumentar la conciencia pública. Dirigido por Andrew Wakelin, los participantes vinieron de todo el mundo, incluidos Stacey Reason, Dan Chambers, Andy Williams, Charlton Thear y el Dr. Ros Quinlivan. [55] [56] Desde Great Orme hasta Cardiff Bay, en 32 días caminaron 210 millas (338 km) y ascendieron aproximadamente 35.000 pies (10.700 metros) a través del Parque Nacional Snowdonia , las Montañas Cámbricas y el Parque Nacional Brecon Beacons . Ha habido muchos cursos de caminata a lo largo de los años desde entonces, creciendo en participación en ubicaciones internacionales. [57] [58]
Mattie JT Stepanek (1990-2004), poeta y activista por la paz estadounidense, murió a los 13 años de edad a causa de una miopatía mitocondrial disautonómica, una enfermedad hereditaria que provoca debilidad muscular y afecta el ritmo cardíaco, la respiración, la presión arterial y la digestión. Falleció antes que él sus hermanos mayores, pero le sobrevivió su madre (que entonces tenía 44 años), a quien en 1992 se le diagnosticó una forma de aparición tardía de la misma enfermedad. [59]
Charles Darwin (1809-1882), naturalista y biólogo inglés, padecía una enfermedad crónica que se ha especulado que era el síndrome MELAS (una miopatía mitocondrial). [60]
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Lectura adicional
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