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Unión Internacional de Críticos de Cultura (UISC)

La enzima de ensamblaje de grupos de hierro-azufre ISCU, mitocondrial, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ISCU . [5] Codifica una proteína de andamiaje de grupos de hierro-azufre (Fe-S) involucrada en la síntesis y maduración de grupos [ 2Fe-2S ] y [ 4Fe-4S ]. [6] [7] [8] [9] Una deficiencia de ISCU está asociada con una miopatía mitocondrial con intolerancia al ejercicio de por vida donde solo un esfuerzo menor causa taquicardia , dificultad para respirar , debilidad muscular y mialgia . [10]

Estructura

ISCU se encuentra en el brazo q del cromosoma 12 en la posición 23.3 y tiene 8 exones . [7] ISCU, la proteína codificada por este gen, es un miembro de la familia NifU. Es una transferasa de hierro-azufre que contiene sitios de unión para los grupos [ 2Fe-2S ] y [ 4Fe-4S ]. ISCU contiene un péptido de tránsito , 4 cadenas beta , 4 hélices alfa y 4 vueltas. [8] [9] El empalme alternativo da como resultado variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas de proteína que se localizan en el citosol o en la mitocondria . Un pseudogén de este gen está presente en el cromosoma 1. [7]

Función

ISCU codifica un componente del andamiaje del grupo hierro-azufre (Fe-S) responsable de la síntesis y maduración de los grupos [ 2Fe-2S ] y [ 4Fe-4S ]. Los grupos Fe-S son cofactores que desempeñan un papel en la función de un conjunto diverso de enzimas , incluidas las que regulan el metabolismo , la homeostasis del hierro y la respuesta al estrés oxidativo. En un proceso, el grupo [2Fe-2S] se ensambla transitoriamente en ISCU y luego se transfiere a GLRX5 en un proceso dependiente del complejo de cisteína desulfurasa NFS1 -LYRM4/ISD11. [7] [6] [8] [9]

La ISCU tiene dos isoformas, la isoforma 1, que se encuentra en la mitocondria y la isoforma 2, que se encuentra en el núcleo y el citoplasma . [8] [9]

Importancia clínica

Se han encontrado mutaciones de ISCU en pacientes con una miopatía mitocondrial llamada miopatía hereditaria con acidosis láctica (HML). [11] También se conoce como miopatía hereditaria con intolerancia al ejercicio , tipo sueco; [11] miopatía con deficiencia de succinato deshidrogenasa y aconitasa; [11] mioglobinuria debido a glucólisis anormal; [11] miopatía con deficiencia de ISCU; [10] síndrome de Larsson-Linderholm; [12] y miopatía de Linderholm. [13]

Esta enfermedad es el resultado de una deficiencia de ISCU que corresponde a la deficiencia de proteínas mitocondriales de hierro-azufre y al deterioro del metabolismo oxidativo muscular . [7] Las características de la miopatía mitocondrial con deficiencia de ISCU pueden incluir intolerancia al ejercicio de por vida en la que el esfuerzo puede causar taquicardia , disnea , palpitaciones cardíacas , dificultad para respirar , fatiga , dolor de músculos activos, rabdomiólisis , mioglobinuria , lactato y piruvato elevados , disminución de la utilización de oxígeno , puede tener una apariencia pseudoatlética de músculos de la pantorrilla hipertróficos y posiblemente debilidad. [14] [15] [8] [9] [10] [16] Afecta principalmente a los músculos esqueléticos, rara vez también hay miocardiopatía hipertrófica y ptosis (párpado caído). [11] [17]

La biopsia del músculo esquelético muestra deficiencia de succinato deshidrogenasa y aconitasa, deposición anormal de hierro y acumulación de gotitas de lípidos en las mitocondrias. Los estudios histoquímicos muestran alteraciones de los complejos I, II y III de la cadena respiratoria, lo que afecta la fosforilación oxidativa. La electromiografía muestra valores normales o miopáticos de MUAP polifásicos aumentados. Los resultados de la EMG pueden ser dinámicos: es más probable que haya valores de MUAP polifásicos aumentados después del ejercicio. [14] Se ha documentado una restauración temporal de la succinato deshidrogenasa en el músculo en regeneración después de un episodio de rabdomiólisis; sin embargo, el efecto no dura. [18]

La enfermedad se limita al músculo y los fibroblastos de la biopsia cutánea no se ven afectados. Como los tejidos no musculares no se ven afectados, es necesario realizar una biopsia muscular cuando las pruebas de ADN realizadas con saliva o sangre no son concluyentes. [19] [17]

Genética

Este trastorno se ha asociado con varias mutaciones diferentes y se hereda predominantemente de manera autosómica recesiva . Originalmente se creía que afectaba solo a las personas de ascendencia sueca del norte, sin embargo, la enfermedad también se ha encontrado en personas de ascendencia noruega y finlandesa . La tasa de portadores en el norte de Suecia se ha estimado en 1:188. [15] La deficiencia de ISCU se ha relacionado con variantes patógenas que incluyen las variantes intrónicas c.418+382G>C, g.7044G>C, [19] e IVS5+382 G>C [20], así como una mutación sin sentido c.149G>A en el exón 3. [21] Se ha sugerido que las mutaciones intrónicas activan un sitio de empalme críptico , lo que resulta en la producción de una variante de empalme que codifica una proteína supuestamente no funcional. [10]

En 2016, se descubrió que un hombre italiano tenía una mutación autosómica dominante de novo , c.287G>T (p.Gly96Val) en el gen ISCU, que causaba miopatía mitocondrial hereditaria con acidosis láctica (HML). Esta mutación dio como resultado un fenotipo similar al observado en la forma recesiva de la enfermedad. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que ISCU tiene 235 interacciones proteína-proteína binarias , incluidas 79 interacciones de co-complejos. ISCU parece interactuar con ISCS, NUP62 , SDHB , HPRT1 , CCDC172, GOLGA2 , IKZF1 , KRT40 , AGTRAP , NECAB2 , FAM9B, BANP , LNX1 , MID2 , GOLGA6L9, ccdc136, KRT34 , SPERT, PICK1 , YWHAB , SFN , mbl , E7, dnaX , hscB, MAPk-Ak2, hale y cv-c. [22]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000136003 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025825 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Hwang DM, Dempsey A, Tan KT, Liew CC (noviembre de 1996). "Un dominio modular de NifU, una proteína del grupo de fijación de nitrógeno, está altamente conservado en la evolución". Journal of Molecular Evolution . 43 (5): 536–40. Bibcode :1996JMolE..43..536H. doi :10.1007/BF02337525. PMID  8875867. S2CID  21873104.
  6. ^ ab Tong WH, Rouault T (noviembre de 2000). "Existen complejos de ensamblaje de grupos de hierro y azufre distintos en el citosol y las mitocondrias de las células humanas". The EMBO Journal . 19 (21): 5692–700. doi :10.1093/emboj/19.21.5692. PMC 305809 . PMID  11060020. 
  7. ^ abcde "Gen Entrez: homólogo del andamiaje del grupo hierro-azufre de ISCU (E. coli)".Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  8. ^ abcde "ISCU - Enzima de ensamblaje de grupos de hierro y azufre ISCU, precursor mitocondrial - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína ISCU". www.uniprot.org . Consultado el 4 de septiembre de 2018 . Este artículo incorpora texto disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
  9. ^ abcde "UniProt: la base de conocimiento universal sobre proteínas". Nucleic Acids Research . 45 (D1): D158–D169. Enero de 2017. doi :10.1093/nar/gkw1099. PMC 5210571 . PMID  27899622. 
  10. ^ abcd Mochel F, Haller RG (31 de marzo de 2009). "Miopatía con deficiencia de ISCU: CAPÍTULO RETIRADO, SÓLO PARA REFERENCIA HISTÓRICA". Miopatía con deficiencia de ISCU . GeneReviews . PMID  20301757.Actualizado el 1 de septiembre de 2011 Dominio públicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  11. ^ abcde "Entrada - #255125 - MIOPATÍA CON ACIDOSIS LÁCTICA, HEREDITARIA; HML - OMIM". www.omim.org . Consultado el 5 de abril de 2024 .
  12. ^ Saltin B (2000). Ejercicio y circulación en la salud y la enfermedad. Human Kinetics. ISBN 978-0-88011-632-9.
  13. ^ "Miopatia de Linderholms". Socialstyrelsen (en sueco). 2019-05-30 . Consultado el 5 de abril de 2024 .
  14. ^ ab Larsson LE, Linderholm H, Müller R, Ringqvist T, Sörnäs R (octubre de 1964). "Miopatía metabólica hereditaria con mioglobinuria paroxística debido a glucólisis anormal1". Revista de neurología, neurocirugía y psiquiatría . 27 (5): 361–380. doi :10.1136/jnnp.27.5.361. ISSN  0022-3050. PMC 495765 . PMID  14213465. 
  15. ^ ab Mochel F, Knight MA, Tong WH, Hernandez D, Ayyad K, Taivassalo T, Andersen PM, Singleton A, Rouault TA, Fischbeck KH, Haller RG (marzo de 2008). "La mutación de empalme en la proteína de andamiaje del grupo hierro-azufre ISCU causa miopatía con intolerancia al ejercicio". American Journal of Human Genetics . 82 (3): 652–60. doi :10.1016/j.ajhg.2007.12.012. PMC 2427212 . PMID  18304497. 
  16. ^ Crooks DR, Natarajan TG, Jeong SY, Chen C, Park SY, Huang H, Ghosh MC, Tong WH, Haller RG, Wu C, Rouault TA (1 de enero de 2014). "La secreción elevada de FGF21, PGC-1α y la expresión de enzimas cetogénicas son características de la disminución del grupo hierro-azufre en el músculo esquelético humano". Human Molecular Genetics . 23 (1): 24–39. doi :10.1093/hmg/ddt393. ISSN  0964-6906. PMC 3857942 . PMID  23943793. 
  17. ^ abc Legati A, Reyes A, Ceccatelli Berti C, Stehling O, Marchet S, Lamperti C, Ferrari A, Robinson AJ, Mühlenhoff U, Lill R, Zeviani M, Goffrini P, Ghezzi D (diciembre de 2017). "Una nueva mutación dominante de novo en ISCU asociada con miopatía mitocondrial". Revista de genética médica . 54 (12): 815–824. doi :10.1136/jmedgenet-2017-104822. ISSN  1468-6244. PMC 5740555 . PMID  29079705. 
  18. ^ Kollberg G, Melberg A, Holme E, Oldfors A (1 de febrero de 2011). "Restauración transitoria de la actividad de la succinato deshidrogenasa después de la rabdomiólisis en la miopatía por deficiencia de grupos hierro-azufre". Trastornos neuromusculares . 21 (2): 115–120. doi :10.1016/j.nmd.2010.11.010. ISSN  0960-8966. PMID  21196119.
  19. ^ ab Sanaker PS, Toompuu M, Hogan VE, He L, Tzoulis C, Chrzanowska-Lightowlers ZM, Taylor RW, Bindoff LA (junio de 2010). "Las diferencias en el procesamiento del ARN subyacen al fenotipo específico de tejido de la miopatía ISCU". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Base molecular de la enfermedad . 1802 (6): 539–44. doi : 10.1016/j.bbadis.2010.02.010 . PMID  20206689.
  20. ^ Kollberg G, Melberg A, Holme E, Oldfors A (febrero de 2011). "Restauración transitoria de la actividad de la succinato deshidrogenasa después de la rabdomiólisis en la miopatía por deficiencia del grupo hierro-azufre". Trastornos neuromusculares . 21 (2): 115–20. doi :10.1016/j.nmd.2010.11.010. PMID  21196119. S2CID  38626230.
  21. ^ Kollberg G, Tulinius M, Melberg A, Darin N, Andersen O, Holmgren D, Oldfors A, Holme E (agosto de 2009). "Manifestaciones clínicas y una nueva mutación ISCU en la miopatía por deficiencia de hierro y azufre". Brain . 132 (Pt 8): 2170–9. doi :10.1093/brain/awp152. PMID  19567699.
  22. ^ "Se encontraron 235 interacciones binarias para el término de búsqueda ISCU". Base de datos de interacciones moleculares IntAct . EMBL-EBI . Consultado el 5 de septiembre de 2018 .

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .