La deficiencia de piruvato deshidrogenasa (también conocida como deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa o PDCD o deficiencia de PDH ) es un trastorno neurodegenerativo poco frecuente asociado con un metabolismo mitocondrial anormal. La PDCD es una enfermedad genética que resulta de mutaciones en uno de los componentes del complejo de piruvato deshidrogenasa (PDC). [1] El PDC es un complejo multienzimático que desempeña un papel vital como paso regulador clave en las vías centrales del metabolismo energético en las mitocondrias. [2] El trastorno muestra características heterogéneas tanto en la presentación clínica como en la anomalía bioquímica. [3]
La PDCD se presenta generalmente en una de dos formas. La forma metabólica aparece como acidosis láctica . La forma neurológica de la PDCD contribuye a la hipotonía, la mala alimentación, el letargo y las anomalías estructurales en el cerebro. [4] Los pacientes pueden desarrollar convulsiones y/o espasmos neuropatológicos. Estas presentaciones de la enfermedad suelen progresar a retraso mental , microcefalia , ceguera y espasticidad. [5] [6] [7]
Las mujeres con actividad residual de la piruvato deshidrogenasa no tendrán acidosis láctica sistémica incontrolable y pocos síntomas neurológicos, si es que los tienen. Por el contrario, las mujeres con poca o ninguna actividad enzimática tendrán anomalías estructurales cerebrales importantes y atrofia . Los hombres con mutaciones que eliminan, o casi eliminan, la actividad enzimática presumiblemente mueren en el útero porque las células cerebrales no pueden generar suficiente ATP para ser funcionalmente viables. Se espera que la mayoría de los casos sean de gravedad leve y tengan una presentación clínica que incluya acidosis láctica. [8] Los bebés varones que llegan a término muestran síntomas más graves que las mujeres y presentan una alta mortalidad durante los primeros años de vida [9] [7]
El inicio prenatal puede presentarse con signos no específicos, como puntajes bajos de Apgar y tamaño pequeño para la edad gestacional. Estos casos presentan hidrocefalia y adelgazamiento del tejido cerebral. [7] También se pueden considerar trastornos metabólicos con mala alimentación y letargo desproporcionado con una enfermedad viral leve, y especialmente después de que se haya descartado una infección bacteriana. [5] La actividad de PDH puede verse aumentada por el ejercicio, el fenilbutirato y el dicloroacetato. [ cita requerida ]
La presentación clínica de la deficiencia congénita de PDH se caracteriza típicamente por características neurológicas heterogéneas que suelen aparecer durante el primer año de vida. Además, los pacientes suelen presentar hiperventilación grave debido a una acidosis metabólica profunda relacionada principalmente con la acidosis láctica. La acidosis metabólica en estos pacientes suele ser refractaria a la corrección con bicarbonato. [10]
La siguiente tabla enumera los síntomas comunes de la deficiencia de piruvato deshidrogenasa. [3]
La respiración aeróbica es el proceso de conversión de energía en forma de glucosa en ATP, la principal fuente de energía que utilizan las células para alimentar los procesos bioquímicos y sustentar el crecimiento. La primera fase de la respiración es la glucólisis, una serie de diez reacciones bioquímicas en el citoplasma que convierten la glucosa en piruvato. El piruvato es luego transportado a las mitocondrias, donde es convertido por el complejo piruvato deshidrogenasa en acetil-CoA, el sustrato inicial del ciclo de Krebs. Cuando la actividad de PDC se reduce o se elimina por mutación, los niveles de piruvato aumentan. El exceso de piruvato es luego convertido en ácido láctico por la lactato deshidrogenasa. El ácido láctico ingresa al torrente sanguíneo, causando acidificación en una condición conocida como acidosis láctica. [ cita requerida ]
La forma más común de PDCD es causada por mutaciones en el gen E1 alfa ligado al cromosoma X , PDHA1, [11] y es aproximadamente igual de frecuente en hombres y mujeres. Sin embargo, los hombres se ven más afectados que las mujeres heterocigotas. Esto se puede explicar por la inactivación del cromosoma X , ya que las mujeres son portadoras de un gen normal y uno mutante. Las células con un alelo normal activo pueden metabolizar el ácido láctico que liberan las células deficientes en PDH. Sin embargo, no pueden suministrar ATP a estas células y, por lo tanto, el fenotipo depende en gran medida de la naturaleza/gravedad de la mutación. [5] [8]
Con menos frecuencia, se producen mutaciones en las subunidades E2 ( dihidrolipoil transacetilasa ) o E3 ( dihidrolipoil deshidrogenasa ) del complejo enzimático PDC, genes DLAT y DLD respectivamente. En estos casos, la PDCD muestra una herencia autosómica recesiva, que afecta a hombres y mujeres por igual. [12]
En los casos en los que la PDCD es resultado de una mutación en un gen distinto del PDHA1, lo más común es que se deba a mutaciones en los seis genes siguientes: PDHB, DLAT, PDHX, PDP1, DLD y LIAS. [13] [14] Todos estos genes, como el gen PDHA1, son responsables de codificar una subunidad específica del complejo de la piruvato deshidrogenasa. El gen PDHB es responsable de codificar la subunidad beta E1 del complejo de la piruvato deshidrogenasa. El gen DLAT es responsable de codificar la subunidad E2 y el PDP1 es responsable de producir la subunidad catalítica de la fosfatasa PDH que cataliza la desfosforilación de la PDH. Esta desfosforilación activa el complejo. El último gen que podría ser responsable de esta enfermedad es el gen PDHX, que codifica la proteína de unión a E3, que es responsable de unir los dímeros E3 a la subunidad E2 del complejo. [15] El gen DLD es responsable de codificar la dihidrolipoamida deshidrogenasa , un componente de la flavoproteína conocido como E3, requerido por el complejo piruvato deshidrogenasa. [14] El gen LIAS es responsable de sintetizar el ácido lipoico , un cofactor requerido por el complejo piruvato deshidrogenasa. [14]
La deficiencia de piruvato deshidrogenasa se puede diagnosticar mediante los siguientes métodos: [16]
El diagnóstico diferencial de la deficiencia de piruvato deshidrogenasa puede consistir en acidosis D-láctica o anomalías asociadas con la gluconeogénesis . [16]
El tratamiento directo que estimula el complejo de piruvato deshidrogenasa (PDC) proporciona combustibles alternativos y previene el empeoramiento agudo del síndrome. [17] Sin embargo, cierta corrección de la acidosis no revierte todos los síntomas. El daño del SNC es común y limita una recuperación completa. [7] Las dietas cetogénicas, con una ingesta alta en grasas y baja en carbohidratos, se han utilizado para controlar o minimizar la acidosis láctica y la evidencia anecdótica muestra un control exitoso de la enfermedad, desacelerando el progreso y a menudo mostrando una mejora rápida. [18] Hay fórmulas cetogénicas para bebés como Nutricia KetoCal. [19] Con la dieta cetogénica, el ATP se sintetiza por el catabolismo de los ácidos grasos en lugar de la glucosa, que produce los cuerpos cetónicos, 3-beta-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona. Los cuerpos cetónicos sirven como una fuente alternativa de energía para el cuerpo y el cerebro. [18] Los datos preliminares de pacientes con PDHD que siguen una dieta cetogénica indican que en los casos más leves se produce una reducción de la frecuencia de las convulsiones, de las lecturas anormales del EEG, de la ataxia y de los patrones de sueño anormales, y una prolongación de los períodos de remisión. Los casos más graves responden menos a la dieta cetogénica, pero han mostrado una modesta mejoría de las habilidades motoras gruesas y finas, del desarrollo del habla y del lenguaje y de las habilidades sociales. [18] La dieta cetogénica tiene varios inconvenientes a largo plazo, como la pancreatitis, la sialorrea y el estreñimiento y los vómitos. Los pacientes deben ser controlados periódicamente para controlar los niveles de lactato en sangre, transaminasas y cetonas plasmáticas. [18]
Hay cierta evidencia de que el dicloroacetato reduce la fosforilación inhibidora del complejo de la piruvato deshidrogenasa y, por lo tanto, activa cualquier complejo funcional residual. La resolución de la acidosis láctica se observa en pacientes con mutaciones de la subunidad alfa de la enzima E1 que reducen la estabilidad de la enzima. Sin embargo, el tratamiento con dicloroacetato no mejora el daño neurológico. [5] El citrato oral se utiliza a menudo para tratar la acidosis. [20]
Se están realizando ensayos clínicos para mejorar la comprensión científica y médica del PDCD. Puede encontrar más información en ClinicalTrials.gov . [21]
Una gran mayoría de pacientes con PDCD (80-88%) tienen una mutación en su gen PDHA1. Se demostró que PDHA1 era un buen candidato para la terapia génica utilizando un virus adenoasociado (AAV2) para expresar la proteína in vitro hace casi 15 años; [22] sin embargo, la investigación se interrumpió. Desde entonces, la tecnología AAV, que se utiliza como método de administración para expresar PDHA1 en células deficientes, ha avanzado rápidamente. La generación actual de vectores AAV, AAV9, es segura y eficaz para cruzar la barrera hematoencefálica. Actualmente, se utiliza un vector AAV9 en una terapia génica aprobada por la FDA para la atrofia muscular espinal (AME) en bebés y niños. [23] El Laboratorio Gray de la UTSW inició un estudio modelo de ratones de prueba de concepto para determinar la eficacia de este enfoque para PDCD el 1 de noviembre de 2022, [24] la Fundación Hope for PDCD está recaudando fondos actualmente para apoyar esta investigación.
Estado actual de la investigación sobre PDHA1:
Investigación preclínica propuesta para obtener la aprobación de la FDA para un primer ensayo clínico en humanos:
La deficiencia de piruvato deshidrogenasa es extremadamente rara, con aproximadamente 500 casos reportados en la literatura médica. Debido a la rareza y el desconocimiento de la enfermedad, es probable que esté subdiagnosticada [7] (Shin et al., 2017).
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