En biología , la matriz extracelular ( ECM ), [1] [2] también llamada matriz intercelular (ICM), es una red que consiste en macromoléculas extracelulares y minerales, como colágeno , enzimas , glicoproteínas e hidroxiapatita que proporcionan soporte estructural y bioquímico a las células circundantes. [3] [4] [5] Debido a que la multicelularidad evolucionó independientemente en diferentes linajes multicelulares, la composición de la ECM varía entre estructuras multicelulares; sin embargo, la adhesión celular, la comunicación de célula a célula y la diferenciación son funciones comunes de la ECM. [6]
La matriz extracelular animal incluye la matriz intersticial y la membrana basal . [7] La matriz intersticial está presente entre varias células animales (es decir, en los espacios intercelulares). Los geles de polisacáridos y proteínas fibrosas llenan el espacio intersticial y actúan como un amortiguador de compresión contra el estrés colocado sobre la matriz extracelular. [8] Las membranas basales son depósitos de matriz extracelular en forma de láminas sobre los que descansan varias células epiteliales . Cada tipo de tejido conectivo en animales tiene un tipo de matriz extracelular: las fibras de colágeno y el mineral óseo comprenden la matriz extracelular del tejido óseo ; las fibras reticulares y la sustancia fundamental comprenden la matriz extracelular del tejido conectivo laxo ; y el plasma sanguíneo es la matriz extracelular de la sangre .
La matriz extracelular de la planta incluye componentes de la pared celular , como la celulosa, además de moléculas de señalización más complejas. [9] Algunos organismos unicelulares adoptan biopelículas multicelulares en las que las células están incrustadas en una matriz extracelular compuesta principalmente de sustancias poliméricas extracelulares (SPE). [10]
Los componentes de la matriz extracelular son producidos intracelularmente por las células residentes y secretados en la matriz extracelular mediante exocitosis . [11] Una vez secretados, se agregan a la matriz existente. La matriz extracelular está compuesta por una malla entrelazada de proteínas fibrosas y glicosaminoglicanos (GAG).
Los glicosaminoglicanos (GAG) son polímeros de carbohidratos y se unen principalmente a las proteínas de la matriz extracelular para formar proteoglicanos (el ácido hialurónico es una notable excepción; véase más adelante). Los proteoglicanos tienen una carga neta negativa que atrae iones de sodio con carga positiva (Na + ), que atraen moléculas de agua por ósmosis, manteniendo la matriz extracelular y las células residentes hidratadas. Los proteoglicanos también pueden ayudar a atrapar y almacenar factores de crecimiento dentro de la matriz extracelular.
A continuación se describen los diferentes tipos de proteoglicanos que se encuentran dentro de la matriz extracelular.
El heparán sulfato (HS) es un polisacárido lineal que se encuentra en todos los tejidos animales. Se presenta como un proteoglicano (PG) en el que dos o tres cadenas de HS están unidas en estrecha proximidad a las proteínas de la superficie celular o de la matriz extracelular. [12] [13] Es en esta forma que el HS se une a una variedad de ligandos proteicos y regula una amplia variedad de actividades biológicas, incluidos los procesos de desarrollo , la angiogénesis , la coagulación sanguínea y la metástasis tumoral .
En la matriz extracelular, especialmente en las membranas basales , las proteínas multidominio perlecano , agrina y colágeno XVIII son las principales proteínas a las que se une el heparán sulfato.
Los sulfatos de condroitina contribuyen a la resistencia a la tracción del cartílago, los tendones , los ligamentos y las paredes de la aorta . También se sabe que afectan la neuroplasticidad . [14]
Los sulfatos de queratán tienen un contenido variable de sulfatos y, a diferencia de muchos otros GAG, no contienen ácido urónico . Están presentes en la córnea , el cartílago, los huesos y los cuernos de los animales .
El ácido hialurónico (o "hialuronano") es un polisacárido que consiste en residuos alternados de ácido D-glucurónico y N-acetilglucosamina y, a diferencia de otros GAG, no se encuentra como proteoglicano. El ácido hialurónico en el espacio extracelular confiere a los tejidos la capacidad de resistir la compresión al proporcionar una fuerza de turgencia (hinchazón) que contrarresta al absorber cantidades significativas de agua. Por lo tanto, el ácido hialurónico se encuentra en abundancia en la matriz extracelular de las articulaciones que soportan carga. También es un componente principal del gel intersticial. El ácido hialurónico se encuentra en la superficie interna de la membrana celular y se transloca fuera de la célula durante la biosíntesis. [15]
El ácido hialurónico actúa como una señal ambiental que regula el comportamiento celular durante el desarrollo embrionario, los procesos de curación, la inflamación y el desarrollo de tumores . Interactúa con un receptor transmembrana específico, el CD44 . [16]
El colágeno es la proteína más abundante en la matriz extracelular (ECM) y es la proteína más abundante en el cuerpo humano. [17] [18] Representa el 90% del contenido proteico de la matriz ósea. [19] Los colágenos están presentes en la matriz extracelular como proteínas fibrilares y dan soporte estructural a las células residentes. El colágeno se exocita en forma precursora ( procolágeno ), que luego es escindido por las proteasas del procolágeno para permitir el ensamblaje extracelular. Trastornos como el síndrome de Ehlers Danlos , la osteogénesis imperfecta y la epidermólisis ampollosa están relacionados con defectos genéticos en los genes que codifican el colágeno . [11] El colágeno se puede dividir en varias familias según los tipos de estructura que forman:
Las elastinas , a diferencia de los colágenos, dan elasticidad a los tejidos, lo que les permite estirarse cuando es necesario y luego volver a su estado original. Esto es útil en los vasos sanguíneos , los pulmones , la piel y el ligamento nucal , y estos tejidos contienen altas cantidades de elastinas. Las elastinas son sintetizadas por fibroblastos y células musculares lisas . Las elastinas son altamente insolubles y las tropoelastinas se secretan dentro de una molécula de chaperona , que libera la molécula precursora al entrar en contacto con una fibra de elastina madura. Luego, las tropoelastinas se desaminan para incorporarse a la hebra de elastina. Los trastornos como la cutis laxa y el síndrome de Williams se asocian con fibras de elastina deficientes o ausentes en la matriz extracelular. [11]
En 2016, Huleihel et al. informaron la presencia de ADN, ARN y nanovesículas unidas a la matriz (MBV) dentro de los bioandamios de la matriz extracelular. [20] Se encontró que la forma y el tamaño de las MBV eran consistentes con los exosomas descritos anteriormente . La carga de las MBV incluye diferentes moléculas de proteínas, lípidos, ADN, fragmentos y microARN. De manera similar a los bioandamios de la matriz extracelular, las MBV pueden modificar el estado de activación de los macrófagos y alterar diferentes propiedades celulares como la proliferación, la migración y el ciclo celular. Ahora se cree que las MBV son un componente clave integral y funcional de los bioandamios de la matriz extracelular.
Las fibronectinas son glicoproteínas que conectan las células con las fibras de colágeno en la matriz extracelular, lo que permite que las células se desplacen a través de ella. Las fibronectinas se unen al colágeno y a las integrinas de la superficie celular, lo que provoca una reorganización del citoesqueleto de la célula para facilitar el movimiento celular. Las fibronectinas son secretadas por las células en una forma desplegada e inactiva. La unión a las integrinas despliega las moléculas de fibronectina, lo que les permite formar dímeros para que puedan funcionar correctamente. Las fibronectinas también ayudan en el sitio de la lesión tisular al unirse a las plaquetas durante la coagulación sanguínea y facilitar el movimiento celular al área afectada durante la cicatrización de la herida. [11]
Las lamininas son proteínas que se encuentran en las láminas basales de prácticamente todos los animales. En lugar de formar fibras similares al colágeno, las lamininas forman redes de estructuras similares a telarañas que resisten las fuerzas de tensión en la lámina basal. También ayudan en la adhesión celular. Las lamininas se unen a otros componentes de la matriz extracelular, como los colágenos y los nidógenos . [11]
Existen muchos tipos de células que contribuyen al desarrollo de los diversos tipos de matriz extracelular que se encuentran en la plétora de tipos de tejidos. Los componentes locales de la matriz extracelular determinan las propiedades del tejido conectivo.
Los fibroblastos son el tipo celular más común en la matriz extracelular del tejido conectivo, en la que sintetizan, mantienen y proporcionan un marco estructural; los fibroblastos secretan los componentes precursores de la matriz extracelular, incluida la sustancia fundamental . Los condrocitos se encuentran en el cartílago y producen la matriz cartilaginosa. Los osteoblastos son responsables de la formación ósea.
La matriz extracelular puede existir en distintos grados de rigidez y elasticidad , desde tejidos cerebrales blandos hasta tejidos óseos duros. La elasticidad de la matriz extracelular puede diferir en varios órdenes de magnitud. Esta propiedad depende principalmente de las concentraciones de colágeno y elastina [4] y recientemente se ha demostrado que desempeña un papel influyente en la regulación de numerosas funciones celulares.
Las células pueden detectar las propiedades mecánicas de su entorno aplicando fuerzas y midiendo el contragolpe resultante. [21] Esto juega un papel importante porque ayuda a regular muchos procesos celulares importantes, incluyendo la contracción celular, [22] la migración celular , [23] la proliferación celular , [24] la diferenciación [25] y la muerte celular ( apoptosis ). [26] La inhibición de la miosina II no muscular bloquea la mayoría de estos efectos, [25] [23] [22] lo que indica que de hecho están vinculados a la detección de las propiedades mecánicas de la matriz extracelular, que se ha convertido en un nuevo foco de investigación durante la última década.
Las diferentes propiedades mecánicas de la matriz extracelular ejercen efectos tanto en el comportamiento celular como en la expresión genética . [27] Aunque el mecanismo por el cual esto sucede no ha sido explicado completamente, se piensa que los complejos de adhesión y el citoesqueleto actina - miosina , cuyas fuerzas contráctiles se transmiten a través de estructuras transcelulares, juegan papeles clave en las vías moleculares aún por descubrir. [22]
La elasticidad de la matriz extracelular puede dirigir la diferenciación celular , el proceso por el cual una célula cambia de un tipo celular a otro. En particular, se ha demostrado que las células madre mesenquimales (MSC) ingenuas especifican el linaje y se comprometen con fenotipos con una sensibilidad extrema a la elasticidad a nivel de tejido. Las MSC colocadas en matrices blandas que imitan al cerebro se diferencian en células similares a neuronas , mostrando una forma similar, perfiles de ARNi , marcadores citoesqueléticos y niveles de factores de transcripción similares. De manera similar, las matrices más rígidas que imitan el músculo son miogénicas, y las matrices con rigideces que imitan el hueso colágeno son osteogénicas. [25]
La rigidez y la elasticidad también guían la migración celular , este proceso se llama durotaxis . El término fue acuñado por Lo CM y colegas cuando descubrieron la tendencia de las células individuales a migrar hacia arriba en gradientes de rigidez (hacia sustratos más rígidos) [23] y ha sido ampliamente estudiado desde entonces. Se cree que los mecanismos moleculares detrás de la durotaxis existen principalmente en la adhesión focal , un gran complejo proteico que actúa como el sitio primario de contacto entre la célula y la matriz extracelular. [28] Este complejo contiene muchas proteínas que son esenciales para la durotaxis, incluidas las proteínas de anclaje estructural ( integrinas ) y las proteínas de señalización (quinasa de adhesión ( FAK ), talina , vinculina , paxilina , α-actinina , GTPasas , etc.) que causan cambios en la forma celular y la contractilidad de la actomiosina. [29] Se cree que estos cambios causan reordenamientos del citoesqueleto para facilitar la migración direccional .
Debido a su naturaleza y composición diversas, la matriz extracelular puede cumplir muchas funciones, como brindar soporte, segregar tejidos entre sí y regular la comunicación intercelular. La matriz extracelular regula el comportamiento dinámico de una célula. Además, secuestra una amplia gama de factores de crecimiento celular y actúa como un almacén local para ellos. [7] Los cambios en las condiciones fisiológicas pueden desencadenar actividades de proteasas que causan la liberación local de dichos depósitos. Esto permite la rápida activación local mediada por factores de crecimiento de las funciones celulares sin síntesis de novo .
La formación de la matriz extracelular es esencial para procesos como el crecimiento, la cicatrización de heridas y la fibrosis . La comprensión de la estructura y la composición de la matriz extracelular también ayuda a comprender la dinámica compleja de la invasión tumoral y la metástasis en la biología del cáncer , ya que la metástasis a menudo implica la destrucción de la matriz extracelular por enzimas como las serina proteasas , las treonina proteasas y las metaloproteinasas de la matriz . [7] [30]
La rigidez y elasticidad de la matriz extracelular tiene implicaciones importantes en la migración celular , la expresión genética [31] y la diferenciación [25] . Las células detectan activamente la rigidez de la matriz extracelular y migran preferentemente hacia superficies más rígidas en un fenómeno llamado durotaxis [23] . También detectan la elasticidad y ajustan su expresión genética en consecuencia, lo que se ha convertido cada vez más en un tema de investigación debido a su impacto en la diferenciación y la progresión del cáncer [32] .
En el cerebro, donde el hialuronano es el principal componente de la matriz extracelular, la matriz muestra propiedades tanto estructurales como de señalización. El hialuronano de alto peso molecular actúa como una barrera de difusión que puede modular la difusión en el espacio extracelular localmente. Tras la degradación de la matriz, los fragmentos de hialuronano se liberan al espacio extracelular, donde funcionan como moléculas proinflamatorias, orquestando la respuesta de las células inmunes como la microglia . [33]
Muchas células se unen a los componentes de la matriz extracelular. La adhesión celular puede ocurrir de dos maneras: por adherencias focales , que conectan la matriz extracelular a los filamentos de actina de la célula, y por hemidesmosomas , que conectan la matriz extracelular a filamentos intermedios como la queratina . Esta adhesión de célula a matriz extracelular está regulada por moléculas de adhesión celular (CAM) específicas de la superficie celular conocidas como integrinas . Las integrinas son proteínas de la superficie celular que unen las células a las estructuras de la matriz extracelular, como la fibronectina y la laminina, y también a las proteínas integrinas en la superficie de otras células.
Las fibronectinas se unen a las macromoléculas de la matriz extracelular y facilitan su unión a las integrinas transmembrana. La unión de la fibronectina al dominio extracelular inicia vías de señalización intracelular, así como la asociación con el citoesqueleto celular a través de un conjunto de moléculas adaptadoras como la actina . [8]
Se ha descubierto que la matriz extracelular provoca el recrecimiento y la curación de los tejidos. Aunque todavía se desconoce el mecanismo de acción por el que la matriz extracelular promueve la remodelación constructiva de los tejidos, los investigadores creen ahora que las nanovesículas unidas a la matriz (MBV) son un factor clave en el proceso de curación. [20] [34] En los fetos humanos, por ejemplo, la matriz extracelular trabaja con las células madre para hacer crecer y regenerar todas las partes del cuerpo humano, y los fetos pueden regenerar cualquier cosa que se dañe en el útero. Los científicos han creído durante mucho tiempo que la matriz deja de funcionar después del desarrollo completo. Se ha utilizado en el pasado para ayudar a los caballos a curar ligamentos rotos, pero se está investigando más como un dispositivo para la regeneración de tejidos en humanos. [35]
En términos de reparación de lesiones e ingeniería tisular , la matriz extracelular cumple dos propósitos principales. En primer lugar, evita que el sistema inmunológico se active a partir de la lesión y responda con inflamación y tejido cicatricial. A continuación, facilita que las células circundantes reparen el tejido en lugar de formar tejido cicatricial. [35]
Para aplicaciones médicas, el ECM requerido se extrae generalmente de vejigas de cerdo , una fuente de fácil acceso y relativamente poco utilizada. Actualmente se utiliza con regularidad para tratar úlceras cerrando el orificio en el tejido que recubre el estómago, pero muchas universidades, así como el gobierno de los EE. UU., están realizando más investigaciones para su aplicación en soldados heridos. A principios de 2007, se estaban realizando pruebas en una base militar en Texas. Los científicos están utilizando una forma en polvo en veteranos de la guerra de Irak cuyas manos resultaron dañadas en la guerra. [36]
No todos los dispositivos de matriz extracelular provienen de la vejiga. La matriz extracelular proveniente de la submucosa del intestino delgado de cerdo se está utilizando para reparar "defectos del tabique auricular" (CIA), "foramen oval permeable" (FOP) y hernia inguinal . Después de un año, el 95% del colágeno de la matriz extracelular en estos parches ha sido reemplazado por el cuerpo con el tejido blando normal del corazón. [37]
Las proteínas de la matriz extracelular se utilizan habitualmente en sistemas de cultivo celular para mantener las células madre y precursoras en un estado indiferenciado durante el cultivo celular y su función es inducir la diferenciación de células epiteliales, endoteliales y de músculo liso in vitro. Las proteínas de la matriz extracelular también se pueden utilizar para respaldar el cultivo celular en 3D in vitro para modelar el desarrollo de tumores. [38]
Una clase de biomateriales derivados del procesamiento de tejidos humanos o animales para retener porciones de la matriz extracelular se denominan biomateriales ECM .
Las células vegetales están teseladas para formar tejidos . La pared celular es la estructura relativamente rígida que rodea la célula vegetal . La pared celular proporciona resistencia lateral para resistir la presión de turgencia osmótica , pero es lo suficientemente flexible para permitir el crecimiento celular cuando sea necesario; también sirve como medio para la comunicación intercelular. La pared celular comprende múltiples capas laminadas de microfibrillas de celulosa incrustadas en una matriz de glicoproteínas , que incluyen hemicelulosa , pectina y extensina . Los componentes de la matriz de glicoproteínas ayudan a las paredes celulares de las células vegetales adyacentes a unirse entre sí. La permeabilidad selectiva de la pared celular está gobernada principalmente por las pectinas en la matriz de glicoproteínas. Los plasmodesmos ( singular : plasmodesma) son poros que atraviesan las paredes celulares de las células vegetales adyacentes. Estos canales están estrechamente regulados y permiten selectivamente que moléculas de tamaños específicos pasen entre las células. [15]
La funcionalidad de la matriz extracelular de los animales (Metazoa) se desarrolló en el ancestro común de Pluriformea y Filozoa , después de que Ichthyosporea divergiera. [39]
La importancia de la matriz extracelular ha sido reconocida desde hace mucho tiempo (Lewis, 1922), pero el uso del término es más reciente (Gospodarowicz et al., 1979). [40] [41] [42] [43]
La matriz de colágeno casi transparente está formada por intestino de cerdo purificado médicamente, que es descompuesto por las células carroñeras (macrófagos) del sistema inmunológico. Después de aproximadamente un año, el colágeno ha sido reemplazado casi por completo (90-95%) por tejido corporal normal: solo queda la pequeña estructura metálica. Actualmente se está desarrollando un implante completamente absorbible.