La autofagia (o autofagocitosis ; del griego antiguo αὐτόφαγος , autóphagos , que significa "autodevorador" [1] y κύτος , kýtos , que significa "hueco") [2] es la degradación natural y conservada de la célula que elimina componentes innecesarios o disfuncionales. a través de un mecanismo regulado dependiente de lisosomas. [3] Permite la degradación y reciclaje ordenado de los componentes celulares. [4] [5] Aunque inicialmente se caracterizó como una vía de degradación primordial inducida para proteger contra la inanición, se ha vuelto cada vez más claro que la autofagia también juega un papel importante en la homeostasis de las células que no mueren de hambre. [6] Los defectos en la autofagia se han relacionado con diversas enfermedades humanas, incluidas la neurodegeneración y el cáncer, y el interés en modular la autofagia como tratamiento potencial para estas enfermedades ha crecido rápidamente. [6] [7]
Se han identificado cuatro formas de autofagia: macroautofagia , microautofagia , autofagia mediada por chaperonas (CMA) y crinofagia. [8] [9] [10] En la macroautofagia (la forma de autofagia más investigada), los componentes citoplasmáticos (como las mitocondrias) se seleccionan y aíslan del resto de la célula dentro de una vesícula de doble membrana conocida como autofagosoma , [11 ] [12] que, con el tiempo, se fusiona con un lisosoma disponible , aportando su proceso especializado de gestión y eliminación de residuos; y finalmente el contenido de la vesícula (ahora llamado autolisosoma ) se degrada y recicla. En la crinofagia (la forma de autofagia menos conocida e investigada), los gránulos secretores innecesarios se degradan y reciclan. [8]
En las enfermedades, la autofagia se ha visto como una respuesta adaptativa al estrés, que promueve la supervivencia de la célula; pero en otros casos parece promover la muerte celular y la morbilidad . En el caso extremo de inanición, la descomposición de los componentes celulares promueve la supervivencia celular al mantener los niveles de energía celular.
La palabra "autofagia" existía y se utilizaba con frecuencia desde mediados del siglo XIX. [13] En su uso actual, el término autofagia fue acuñado por el bioquímico belga Christian de Duve en 1963 basándose en su descubrimiento de las funciones de los lisosomas. [3] La identificación de genes relacionados con la autofagia en la levadura en la década de 1990 permitió a los investigadores deducir los mecanismos de la autofagia, [14] [15] [16] [17] [18] lo que finalmente condujo a la concesión del Premio Nobel de 2016. en Fisiología o Medicina al investigador japonés Yoshinori Ohsumi . [19]
La autofagia fue observada por primera vez por Keith R. Porter y su alumno Thomas Ashford en el Instituto Rockefeller . En enero de 1962 informaron de un mayor número de lisosomas en células de hígado de rata después de la adición de glucagón , y que algunos lisosomas desplazados hacia el centro de la célula contenían otros orgánulos celulares como las mitocondrias . A esto lo llamaron autólisis en honor a Christian de Duve y Alex B. Novikoff . Sin embargo, Porter y Ashford interpretaron erróneamente sus datos como formación de lisosomas (ignorando los orgánulos preexistentes). Los lisosomas no podían ser orgánulos celulares, sino parte del citoplasma como las mitocondrias , y que las enzimas hidrolíticas eran producidas por microcuerpos. [20] En 1963, Hruban, Spargo y sus colegas publicaron una descripción ultraestructural detallada de la "degradación citoplasmática focal", que hacía referencia a un estudio alemán de 1955 sobre el secuestro inducido por lesiones. Hruban, Spargo y sus colegas reconocieron tres etapas continuas de maduración del citoplasma secuestrado en lisosomas, y que el proceso no se limitaba a estados de lesión que funcionaban en condiciones fisiológicas para la "reutilización de materiales celulares" y la "eliminación de orgánulos" durante la diferenciación. . [21] Inspirado por este descubrimiento, De Duve bautizó el fenómeno como "autofagia". A diferencia de Porter y Ashford, de Duve concibió el término como parte de la función lisosomal al describir el papel del glucagón como un inductor importante de la degradación celular en el hígado. Con su alumno Russell Deter, estableció que los lisosomas son responsables de la autofagia inducida por el glucagón. [22] [23] Esta fue la primera vez que se estableció el hecho de que los lisosomas son los sitios de la autofagia intracelular. [3] [24] [25]
En la década de 1990, varios grupos de científicos descubrieron de forma independiente genes relacionados con la autofagia utilizando la levadura en ciernes . En particular, Yoshinori Ohsumi y Michael Thumm examinaron la autofagia no selectiva inducida por el hambre; [15] [16] [17] Mientras tanto, Daniel J. Klionsky descubrió la vía de direccionamiento de citoplasma a vacuola (CVT), que es una forma de autofagia selectiva. [14] [18] Pronto descubrieron que, de hecho, estaban mirando esencialmente el mismo camino, solo que desde diferentes ángulos. [26] [27] Inicialmente, los genes descubiertos por estos y otros grupos de levaduras recibieron nombres diferentes (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ y PDD). En 2003, los investigadores de levaduras abogaron por una nomenclatura unificada para utilizar ATG para denotar genes de autofagia. [28] El Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2016 fue otorgado a Yoshinori Ohsumi, [19] aunque algunos han señalado que el premio podría haber sido más inclusivo. [29]
El campo de la investigación de la autofagia experimentó un crecimiento acelerado a principios del siglo XXI. El conocimiento de los genes ATG proporcionó a los científicos herramientas más convenientes para analizar las funciones de la autofagia en la salud y las enfermedades humanas. En 1999, el grupo de Beth Levine publicó un descubrimiento histórico que conectaba la autofagia con el cáncer. [30] Hasta la fecha, la relación entre el cáncer y la autofagia sigue siendo un tema principal de la investigación sobre la autofagia. También recibieron considerable atención el papel de la autofagia en la neurodegeneración y la defensa inmunitaria. En 2003, se celebró en Waterville la primera Conferencia de Investigación Gordon sobre autofagia. [31] En 2005, Daniel J. Klionsky lanzó Autophagy , una revista científica dedicada a este campo. El primer Simposio Keystone sobre autofagia se celebró en 2007 en Monterey. [32] En 2008, Carol A Mercer creó una proteína de fusión BHMT (GST-BHMT), que mostró una fragmentación específica del sitio inducida por el hambre en líneas celulares. La degradación de la betaína homocisteína metiltransferasa (BHMT), una enzima metabólica, podría utilizarse para evaluar el flujo de autofagia en células de mamíferos. La autofagia mediada por macro, micro y Chaperone está mediada por genes relacionados con la autofagia y sus enzimas asociadas. [11] [12] [33] [34] [35] La macroautofagia luego se divide en autofagia masiva y selectiva. En la autofagia selectiva se encuentra la autofagia de orgánulos; mitofagia, [36] lipofagia, [37] pexofagia, [38] clorofagia, [39] ribofagia [40] y otras.
La macroautofagia es la vía principal, utilizada principalmente para erradicar orgánulos celulares dañados o proteínas no utilizadas . [41] Primero, el fagóforo envuelve el material que necesita ser degradado, lo que forma una doble membrana conocida como autofagosoma , alrededor del orgánulo marcado para su destrucción. [34] [42] El autofagosoma luego viaja a través del citoplasma de la célula hasta un lisosoma en los mamíferos, o vacuolas en levaduras y plantas, [43] y los dos orgánulos se fusionan. [34] Dentro del lisosoma/vacuola, el contenido del autofagosoma se degrada mediante hidrolasa lisosomal ácida. [44]
La microautofagia , por otro lado, implica la inmersión directa de material citoplasmático en el lisosoma. [45] Esto ocurre por invaginación, es decir, el plegamiento hacia adentro de la membrana lisosomal o protrusión celular. [42]
La autofagia mediada por chaperonas , o CMA, es una vía muy compleja y específica, que implica el reconocimiento por parte del complejo que contiene hsc70. [42] [46] Esto significa que una proteína debe contener el sitio de reconocimiento para este complejo hsc70 que le permitirá unirse a esta chaperona, formando el complejo CMA-sustrato/chaperona. [44] Este complejo luego se mueve a la proteína unida a la membrana lisosomal que reconocerá y se unirá al receptor CMA. Tras el reconocimiento, la proteína sustrato se despliega y se transloca a través de la membrana lisosómica con la ayuda de la chaperona lisosomal hsc70. [33] [34] La CMA es significativamente diferente de otros tipos de autofagia porque transloca el material proteico uno por uno y es extremadamente selectivo sobre qué material cruza la barrera lisosomal. [41]
La mitofagia es la degradación selectiva de las mitocondrias mediante la autofagia. A menudo ocurre en mitocondrias defectuosas después de daño o estrés. La mitofagia promueve la renovación de las mitocondrias y previene la acumulación de mitocondrias disfuncionales que pueden conducir a la degeneración celular. Está mediado por Atg32 (en levadura) y NIX y su regulador BNIP3 en mamíferos. La mitofagia está regulada por las proteínas PINK1 y parkina . La aparición de mitofagia no se limita a las mitocondrias dañadas, sino que también afecta a las que no están dañadas. [35]
La lipofagia es la degradación de lípidos mediante autofagia, [37] una función que se ha demostrado que existe tanto en células animales como fúngicas. [47] Sin embargo, el papel de la lipofagia en las células vegetales sigue siendo difícil de alcanzar. [48] En la lipofagia, el objetivo son estructuras lipídicas llamadas gotitas de lípidos (LD), "orgánulos" esféricos con un núcleo principalmente de triacilgliceroles (TAG) y una capa única de fosfolípidos y proteínas de membrana . En las células animales, la principal vía lipofágica es la absorción de las LD por el fagóforo, la macroautofagia. Por otra parte, en las células fúngicas la microplipofagia constituye la vía principal y está especialmente bien estudiada en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae [49] . La lipofagia se descubrió por primera vez en ratones y se publicó en 2009. [50]
La autofagia se dirige a proteínas específicas de un género, por lo que las proteínas ortólogas que comparten homología de secuencia entre sí son reconocidas como sustratos por una proteína dirigida a la autofagia particular. Existe una complementariedad de proteínas dirigidas a la autofagia que potencialmente aumentan el riesgo de infección tras la mutación. La falta de superposición entre los objetivos de las 3 proteínas de la autofagia y la gran superposición en términos de géneros muestran que la autofagia podría apuntar a diferentes conjuntos de proteínas bacterianas del mismo patógeno. Por un lado, la redundancia al apuntar a los mismos géneros es beneficiosa para un reconocimiento sólido de patógenos. Pero, por otro lado, la complementariedad en las proteínas bacterianas específicas podría hacer que el huésped sea más susceptible a trastornos e infecciones crónicas si el gen que codifica una de las proteínas dirigidas a la autofagia muta y el sistema de autofagia se sobrecarga o sufre otras disfunciones. Además, la autofagia se dirige a factores de virulencia y los factores de virulencia responsables de funciones más generales, como la adquisición de nutrientes y la motilidad, son reconocidos por múltiples proteínas dirigidas a la autofagia. Y los factores de virulencia especializados, como las autolisinas y las proteínas secuestradoras de hierro, son potencialmente reconocidos de forma única por una única proteína dirigida a la autofagia. Las proteínas de autofagia CALCOCO2/NDP52 y MAP1LC3/LC3 pueden haber evolucionado específicamente para atacar patógenos o proteínas patógenas para la degradación autofágica. Mientras que SQSTM1/p62 se dirige a proteínas bacterianas más genéricas que contienen un motivo objetivo pero que no están relacionados con la virulencia. [51]
Por otro lado, las proteínas bacterianas de diversos géneros patógenos también son capaces de modular la autofagia. Hay patrones específicos de género en las fases de la autofagia que están potencialmente regulados por un grupo de patógenos determinado. Algunas fases de la autofagia solo pueden ser moduladas por patógenos particulares, mientras que otras fases son moduladas por múltiples géneros de patógenos. Algunas de las proteínas bacterianas relacionadas con la interacción tienen actividad proteolítica y postraduccional, como la fosforilación y la ubiquitinación, y pueden interferir con la actividad de las proteínas de autofagia. [51]
ATG es la abreviatura de " A u T opha G y", que se aplica tanto a genes como a proteínas relacionadas con el proceso biológico de la autofagia. [52] Hay alrededor de 16 a 20 genes ATG conservados que codifican muchas proteínas ATG centrales conservadas desde la levadura hasta los humanos. [52] ATG puede ser parte del nombre de la proteína (como ATG7 ) o parte del nombre del gen (como ATG7 ), [53] aunque todas las proteínas y genes ATG no siguen este patrón (como ULK1 ). [52]
Para dar ejemplos específicos, la enzima UKL1 (complejo quinasa) induce la biogénesis del autofagosoma , y se requiere ATG13 ( proteína relacionada con la autofagia 13 ) para la formación del fagosoma . [54]
La autofagia es ejecutada por genes ATG. Antes de 2003, se utilizaban diez o más nombres, pero después de este punto los investigadores de la autofagia fúngica idearon una nomenclatura unificada. [55] Los primeros genes de autofagia fueron identificados mediante exámenes genéticos realizados en Saccharomyces cerevisiae . [14] [15] [16] [17] [18] Después de su identificación, esos genes se caracterizaron funcionalmente y se identificaron y estudiaron sus ortólogos en una variedad de organismos diferentes. [11] [56] Hoy en día, treinta y seis proteínas Atg han sido clasificadas como especialmente importantes para la autofagia, de las cuales 18 pertenecen a la maquinaria central [57]
En los mamíferos, la detección de aminoácidos y señales adicionales, como factores de crecimiento y especies reactivas de oxígeno, regulan la actividad de las proteínas quinasas mTOR y AMPK . [56] [58] Estas dos quinasas regulan la autofagia mediante la fosforilación inhibidora de las quinasas ULK1 y ULK2 similares a Unc-51 (homólogos de mamíferos de Atg1). [59] La inducción de la autofagia da como resultado la desfosforilación y activación de las quinasas ULK. ULK es parte de un complejo proteico que contiene Atg13 , Atg101 y FIP200 . ULK fosforila y activa Beclin-1 (homólogo de mamífero de Atg6 ), [60] que también forma parte de un complejo proteico. El complejo Beclin-1 inducible por autofagia [61] contiene las proteínas PIK3R4 (p150), Atg14L y la fosfatidilinositol 3-fosfato quinasa de clase III (PI (3) K) Vps34 . [62] Los complejos activos ULK y Beclin-1 se relocalizan en el sitio de iniciación del autofagosoma, el fagóforo, donde ambos contribuyen a la activación de los componentes posteriores de la autofagia. [63] [64]
Una vez activo, VPS34 fosforila el lípido fosfatidilinositol para generar fosfatidilinositol 3-fosfato (PtdIns(3)P) en la superficie del fagóforo. El PtdIns(3)P generado se utiliza como punto de acoplamiento para proteínas que albergan un motivo de unión de PtdIns(3)P. Recientemente se demostró que WIPI2 , una proteína de unión a PtdIns(3)P de la familia de proteínas WIPI (proteína de repetición WD que interactúa con fosfoinosítidos), se une físicamente a ATG16L1 . [65] Atg16L1 es un miembro de un complejo proteico similar a E3 involucrado en uno de los dos sistemas de conjugación similares a ubiquitina esenciales para la formación de autofagosomas. Las membranas derivadas de cis-Golgi de FIP200 se fusionan con membranas endosómicas positivas para ATG16L1 para formar el profagóforo denominado HyPAS (estructura híbrida preautofagosómica). [66] La unión de ATG16L1 a WIPI2 [67] media la actividad de ATG16L1. Esto conduce a la conversión posterior del profagóforo en fagoforo positivo para ATG8 [66] a través de un sistema de conjugación similar a la ubiquitina.
El primero de los dos sistemas de conjugación similares a la ubiquitina implicados en la autofagia une covalentemente la proteína similar a la ubiquitina Atg12 a Atg5 . La proteína conjugada resultante luego se une a ATG16L1 para formar un complejo similar a E3 que funciona como parte del segundo sistema de conjugación similar a ubiquitina. [68] Este complejo se une y activa Atg3 , que une covalentemente homólogos de mamíferos de la proteína de levadura similar a la ubiquitina ATG8 ( LC3A-C , GATE16 y GABARAPL1-3), las más estudiadas son las proteínas LC3, al lípido fosfatidiletanolamina (PE). en la superficie de los autofagosomas. [69] La LC3 lipidada contribuye al cierre de los autofagosomas, [70] y permite el acoplamiento de cargas específicas y proteínas adaptadoras como el Sequestosoma-1/ p62 . [71] El autofagosoma completo luego se fusiona con un lisosoma a través de las acciones de múltiples proteínas, incluidas SNARE [72] [73] y UVRAG . [74] Después de la fusión, LC3 se retiene en el lado interno de la vesícula y se degrada junto con la carga, mientras que las moléculas de LC3 adheridas al lado externo son escindidas por Atg4 y recicladas. [75] El contenido del autolisosoma se degrada posteriormente y sus componentes básicos se liberan de la vesícula mediante la acción de permeasas . [76]
La sirtuina 1 (SIRT1) estimula la autofagia al prevenir la acetilación de proteínas (mediante desacetilación) necesarias para la autofagia, como se demuestra en células cultivadas y tejidos embrionarios y neonatales. [77] Esta función proporciona un vínculo entre la expresión de sirtuinas y la respuesta celular a los nutrientes limitados debido a la restricción calórica. [78]
La autofagia tiene funciones en diversas funciones celulares. Un ejemplo particular es el de las levaduras, donde la falta de nutrientes induce un alto nivel de autofagia. Esto permite degradar proteínas innecesarias y reciclar los aminoácidos para la síntesis de proteínas que son esenciales para la supervivencia. [79] [80] [81] En eucariotas superiores, la autofagia se induce en respuesta al agotamiento de nutrientes que se produce en los animales al nacer después de cortar el suministro de alimentos transplacentario, así como el de células y tejidos cultivados privados de nutrientes. [82] [83] Las células de levadura mutantes que tienen una capacidad autofágica reducida mueren rápidamente en condiciones de deficiencia nutricional. [84] Los estudios sobre los mutantes apg sugieren que la autofagia a través de cuerpos autofágicos es indispensable para la degradación de proteínas en las vacuolas en condiciones de inanición, y que al menos 15 genes APG están involucrados en la autofagia en la levadura. [84] Un gen conocido como ATG7 ha sido implicado en la autofagia mediada por nutrientes, ya que estudios en ratones han demostrado que la autofagia inducida por el hambre estaba alterada en ratones con deficiencia de atg7 . [83]
Se cree que el autofagosoma capta el virus de la estomatitis vesicular desde el citosol y lo traslada a los endosomas , donde se realiza la detección mediante un receptor de reconocimiento de patrones llamado receptor tipo peaje 7 , que detecta ARN monocatenario . Tras la activación del receptor tipo peaje, se inician cascadas de señalización intracelular que conducen a la inducción de interferón y otras citoquinas antivirales . Un subconjunto de virus y bacterias subvierten la vía autofágica para promover su propia replicación. [85] La galectina-8 ha sido identificada recientemente como un "receptor de peligro" intracelular, capaz de iniciar la autofagia contra patógenos intracelulares. Cuando la galectina-8 se une a una vacuola dañada , recluta un adaptador de autofagia como el NDP52 que conduce a la formación de un autofagosoma y a la degradación bacteriana. [86]
La autofagia degrada los orgánulos, las membranas celulares y las proteínas dañadas, y se cree que la autofagia insuficiente es una de las principales razones de la acumulación de células dañadas y del envejecimiento . [87] La autofagia y los reguladores de la autofagia están involucrados en respuesta al daño lisosomal, a menudo dirigido por galectinas como galectina-3 y galectina-8 .
Uno de los mecanismos de muerte celular programada (PCD) está asociado a la aparición de autofagosomas y depende de proteínas de autofagia. Esta forma de muerte celular probablemente corresponde a un proceso que morfológicamente se ha definido como PCD autofágica. Sin embargo, una pregunta que surge constantemente es si la actividad autofágica en las células moribundas es la causa de la muerte o es en realidad un intento de prevenirla. Los estudios morfológicos e histoquímicos hasta ahora no han demostrado una relación causal entre el proceso autofágico y la muerte celular. De hecho, recientemente ha habido fuertes argumentos de que la actividad autofágica en las células moribundas podría ser en realidad un mecanismo de supervivencia. [88] [89] Los estudios sobre la metamorfosis de los insectos han demostrado que las células sufren una forma de PCD que parece distinta de otras formas; estos se han propuesto como ejemplos de muerte celular autofágica. [90] Estudios farmacológicos y bioquímicos recientes han propuesto que la supervivencia y la autofagia letal se pueden distinguir por el tipo y grado de señalización regulatoria durante el estrés, particularmente después de una infección viral. [91] Aunque prometedores, estos hallazgos no se han examinado en sistemas no virales.
Los ovocitos fetales de mamíferos enfrentan varios desafíos para la supervivencia a lo largo de las etapas de la profase meiótica I antes del ensamblaje del folículo primordial . [92] Cada folículo primordial contiene un ovocito primario inmaduro. Antes de que los ovocitos queden encerrados en un folículo primordial, las deficiencias de nutrientes o factores de crecimiento pueden activar la autofagia protectora, pero esto puede provocar la muerte de los ovocitos si la inanición se prolonga. [92]
La autofagia es esencial para la homeostasis basal ; También es extremadamente importante para mantener la homeostasis muscular durante el ejercicio físico. [93] [94] La autofagia a nivel molecular sólo se comprende parcialmente. Un estudio con ratones muestra que la autofagia es importante para las demandas siempre cambiantes de sus necesidades nutricionales y energéticas, particularmente a través de las vías metabólicas del catabolismo de las proteínas. En un estudio de 2012 realizado por el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas , se probaron ratones mutantes (con una mutación automática de los sitios de fosforilación de BCL2 para producir una progenie que mostraba niveles normales de autofagia basal pero que eran deficientes en la autofagia inducida por estrés). para desafiar esta teoría. Los resultados mostraron que, en comparación con un grupo de control, estos ratones mostraron una disminución en la resistencia y un metabolismo de la glucosa alterado durante el ejercicio agudo. [95]
Otro estudio demostró que las fibras musculares esqueléticas de colágeno VI en ratones knockout mostraban signos de degeneración debido a una insuficiencia de autofagia que conducía a una acumulación de mitocondrias dañadas y una muerte celular excesiva . [96] Sin embargo, la autofagia inducida por el ejercicio no tuvo éxito; pero cuando la autofagia se indujo artificialmente después del ejercicio, se evitó la acumulación de orgánulos dañados en las fibras musculares deficientes en colágeno VI y se mantuvo la homeostasis celular. Ambos estudios demuestran que la inducción de la autofagia puede contribuir a los efectos metabólicos beneficiosos del ejercicio y que es esencial para el mantenimiento de la homeostasis muscular durante el ejercicio, particularmente en las fibras de colágeno VI. [95] [94] [96]
Un trabajo del Instituto de Biología Celular de la Universidad de Bonn demostró que un cierto tipo de autofagia, es decir, la autofagia selectiva asistida por chaperonas (CASA) , se induce en la contracción de los músculos y es necesaria para mantener el sarcómero muscular bajo tensión mecánica. [97] El complejo chaperona CASA reconoce los componentes del citoesqueleto mecánicamente dañados y dirige estos componentes a través de una vía de clasificación autofágica dependiente de ubiquitina hacia los lisosomas para su eliminación. Esto es necesario para mantener la actividad muscular. [97] [98]
Debido a que la autofagia disminuye con la edad y la edad es un factor de riesgo importante para la osteoartritis , se sugiere el papel de la autofagia en el desarrollo de esta enfermedad. Las proteínas implicadas en la autofagia se reducen con la edad en el cartílago articular tanto humano como de ratón . [99] La lesión mecánica de los explantes de cartílago en cultivo también redujo las proteínas de la autofagia. [100] La autofagia se activa constantemente en el cartílago normal, pero se ve comprometida con la edad y precede a la muerte de las células del cartílago y al daño estructural. [101] Por lo tanto, la autofagia está involucrada en un proceso protector normal ( condroprotección ) en la articulación.
El cáncer a menudo ocurre cuando se alteran varias vías diferentes que regulan la diferenciación celular. La autofagia juega un papel importante en el cáncer, tanto en la protección contra el cáncer como en la contribución potencial al crecimiento del cáncer. [88] [102] La autofagia puede contribuir al cáncer al promover la supervivencia de las células tumorales que han muerto de hambre o que degradan los mediadores apoptóticos a través de la autofagia: en tales casos, el uso de inhibidores de las últimas etapas de la autofagia (como la cloroquina ), en Las células que utilizan la autofagia para sobrevivir aumentan el número de células cancerosas eliminadas por los fármacos antineoplásicos. [103]
El papel de la autofagia en el cáncer ha sido muy investigado y revisado. Existe evidencia que enfatiza el papel de la autofagia como supresor de tumores y como factor en la supervivencia de las células tumorales. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que, según varios modelos, es más probable que la autofagia se utilice como supresor de tumores. [102]
Se han realizado varios experimentos con ratones y variando Beclin1, una proteína que regula la autofagia. Cuando se alteró el gen Beclin1 para que fuera heterocigoto (Beclin 1+/-), se descubrió que los ratones eran propensos a sufrir tumores. [104] Sin embargo, cuando se sobreexpresaba Beclin1, se inhibía el desarrollo del tumor. [30] Sin embargo, se debe tener cuidado al interpretar los fenotipos de los mutantes de beclin y atribuir las observaciones a un defecto en la autofagia: Beclin1 generalmente es necesario para la producción de fosfatidilinositol 3-fosfato y, como tal, afecta numerosas funciones lisosomales y endosómicas, incluidas la endocitosis y la endocitosis. degradación de los receptores del factor de crecimiento activados. En apoyo de la posibilidad de que Beclin1 afecte el desarrollo del cáncer a través de una vía independiente de la autofagia está el hecho de que los factores centrales de la autofagia que no se sabe que afecten a otros procesos celulares y definitivamente no se sabe que afecten la proliferación y muerte celular, como Atg7 o Atg5 , muestran un fenotipo muy diferente cuando el gen respectivo está desactivado, lo que no incluye la formación de tumores. Además, la eliminación total de Beclin1 es embrionariamente letal, mientras que la eliminación de Atg7 o Atg5 no lo es.
También se ha demostrado que la necrosis y la inflamación crónica se limitan mediante la autofagia, que ayuda a proteger contra la formación de células tumorales. [105]
La incidencia del cáncer colorrectal está asociada con una dieta rica en grasas, y dicha dieta está relacionada con niveles elevados de ácidos biliares en el colon , particularmente ácido desoxicólico . [106] El ácido desoxicólico induce la autofagia en células epiteliales de colon no cancerosas y esta inducción de autofagia contribuye a la supervivencia celular cuando las células están estresadas. [107] Además, la autofagia es una vía de supervivencia que está constitutivamente presente en las células de cáncer de colon resistentes a la apoptosis . [107] La activación constitutiva de la autofagia en las células de cáncer de colon es, por tanto, una estrategia de supervivencia de las células de cáncer de colon que debe superarse en la terapia del cáncer de colon. [107]
Las células que sufren una cantidad extrema de estrés experimentan muerte celular ya sea por apoptosis o necrosis . La activación prolongada de la autofagia conduce a una alta tasa de renovación de proteínas y orgánulos. Una tasa alta por encima del umbral de supervivencia puede matar células cancerosas con un umbral apoptótico alto. [108] [109] Esta técnica se puede utilizar como tratamiento terapéutico contra el cáncer. [88]
Alternativamente, también se ha demostrado que la autofagia desempeña un papel importante en la supervivencia de las células tumorales. En las células cancerosas, la autofagia se utiliza como una forma de lidiar con el estrés en la célula. [110] La inducción de autofagia por miARN-4673, por ejemplo, es un mecanismo de supervivencia que mejora la resistencia de las células cancerosas a la radiación. [111] Una vez que se inhibieron estos genes relacionados con la autofagia, se potenció la muerte celular. [112] El aumento de la energía metabólica se compensa mediante funciones de autofagia. Estas tensiones metabólicas incluyen hipoxia, privación de nutrientes y un aumento de la proliferación. Estas tensiones activan la autofagia para reciclar ATP y mantener la supervivencia de las células cancerosas. [108] Se ha demostrado que la autofagia permite el crecimiento continuo de células tumorales manteniendo la producción de energía celular. Al inhibir los genes de autofagia en estas células tumorales, se encontró la regresión del tumor y una mayor supervivencia de los órganos afectados por los tumores. Además, también se ha demostrado que la inhibición de la autofagia mejora la eficacia de las terapias contra el cáncer. [108]
Nuevos avances en la investigación han descubierto que la autofagia dirigida puede ser una solución terapéutica viable en la lucha contra el cáncer. Como se analizó anteriormente, la autofagia desempeña un papel tanto en la supresión tumoral como en la supervivencia de las células tumorales. Por tanto, las cualidades de la autofagia pueden utilizarse como estrategia para la prevención del cáncer. La primera estrategia es inducir la autofagia y mejorar sus atributos de supresión de tumores. La segunda estrategia es inhibir la autofagia y así inducir la apoptosis. [112]
La primera estrategia se ha probado observando los efectos antitumorales dosis-respuesta durante terapias inducidas por autofagia. Estas terapias han demostrado que la autofagia aumenta de manera dosis dependiente. Esto también está directamente relacionado con el crecimiento de las células cancerosas de manera dependiente de la dosis. [110] [109] Estos datos respaldan el desarrollo de terapias que fomentarán la autofagia. En segundo lugar, la inhibición de las vías proteicas que se sabe directamente que inducen la autofagia también puede servir como terapia contra el cáncer. [112] [109]
La segunda estrategia se basa en la idea de que la autofagia es un sistema de degradación de proteínas utilizado para mantener la homeostasis y en los hallazgos de que la inhibición de la autofagia a menudo conduce a la apoptosis. La inhibición de la autofagia es más riesgosa ya que puede conducir a la supervivencia celular en lugar de la muerte celular deseada. [110]
Los reguladores negativos de la autofagia, como mTOR , cFLIP , EGFR , (GAPR-1) y Rubicon están orquestados para funcionar dentro de diferentes etapas de la cascada de la autofagia. Los productos finales de la digestión autofágica también pueden servir como mecanismo regulador de retroalimentación negativa para detener la actividad prolongada. [113]
Los reguladores de la autofagia controlan los reguladores de la inflamación y viceversa. [114] Las células de los organismos vertebrados normalmente activan la inflamación para mejorar la capacidad del sistema inmunológico para eliminar infecciones e iniciar los procesos que restauran la estructura y función del tejido. [115] Por lo tanto, es fundamental acoplar la regulación de los mecanismos para la eliminación de desechos celulares y bacterianos a los principales factores que regulan la inflamación: la degradación de los componentes celulares por el lisosoma durante la autofagia sirve para reciclar moléculas vitales y generar un conjunto de componentes básicos. para ayudar a la célula a responder a un microambiente cambiante. [116] Las proteínas que controlan la inflamación y la autofagia forman una red que es crítica para las funciones de los tejidos, que está desregulada en el cáncer: en las células cancerosas, las proteínas mutantes y expresadas de manera aberrante aumentan la dependencia de la supervivencia celular de la red "recableada" de sistemas proteolíticos que Protege las células malignas de las proteínas apoptóticas y del reconocimiento por parte del sistema inmunológico. [117] Esto hace que las células cancerosas sean vulnerables a la intervención de los reguladores de la autofagia.
La actividad excesiva de la forma crinofagia de autofagia en las células beta del páncreas productoras de insulina podría reducir la cantidad de insulina disponible para la secreción, lo que provocaría diabetes tipo 2 . [8]