stringtranslate.com

Rubicón (proteína)

Rubicon (dominio de ejecución Beclin-1, proteína que interactúa con el dominio rico en cisteína) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RUBCN. [5] [6] Rubicon es uno de los pocos reguladores negativos conocidos de la autofagia , un proceso celular que degrada componentes celulares innecesarios o dañados. [7] Rubicon es reclutado en sus sitios de acción a través de la interacción con la pequeña GTPasa Rab7 , [7] [8] y altera el paso de fusión autofagosoma - lisosoma de la autofagia a través de la inhibición de PI3KC3 -C2 (complejo de fosfatidilinositol 3-quinasa de clase III 2). ). [7] [9]

La modulación negativa de Rubicon se asocia con la reducción del envejecimiento y las enfermedades asociadas al envejecimiento : la eliminación de Rubicon aumenta la esperanza de vida en lombrices intestinales y moscas de la fruta hembra, [10] y en ratones disminuye la fibrosis renal y la acumulación de α-sinucleína . [10]

Además de la regulación de la autofagia, se ha demostrado que Rubicon es necesario para la fagocitosis asociada a LC3 (LAP) y la endocitosis asociada a LC3 (LANDO). [11] También se ha demostrado que Rubicon regula negativamente la respuesta inmune innata a través de la interacción directa con múltiples moléculas reguladoras posteriores. [12] [13] [14]

Estructura

Estructura cristalina de rayos X del dominio Rubicon RH humano (rojo) unido a Rab7-GTP (gris) (PDB ID: 6WCW). [7]

Rubicon consta de 972 aminoácidos y tiene un dominio RUN N-terminal , una región media (MR) y un dominio de homología Rubicon (RH) C-terminal . [15]

El dominio de homología Rubicón es rico en residuos de cisteína y se une al menos a 4 iones de zinc divalentes, formando motivos de dedos de zinc . [7] La ​​base estructural para la interacción entre Rubicon y Rab7 unido a GTP se ha determinado experimentalmente (PDB ID: 6WCW). [7] [16]

Función

Se desconoce la función del dominio RUN N-terminal, pero es necesario para la supresión de la autofagia. [17] La ​​región media contiene el dominio de unión a PI3K (PIKBD), que media la inhibición de PI3KC3 -C2. [9] El dominio de homología Rubicon C-terminal media la interacción con Rab7 y es compartido por otras proteínas reguladoras de autofagia que contienen dominios RH, incluidas PLEKHM1 y Pacer (también conocido como RUBCNL, Rubicon-like Autophagy Enhancer). [7]

Dependiente de la autofagia

Rubicon suprime la autofagia mediante la asociación y la inhibición de PI3KC3-C2. [18] Específicamente, Rubicon se une directamente a PI3KC3-C2 [19] [5] e inhibe el reclutamiento de PI3KC3-C2 a la membrana mediante la modulación conformacional de la subunidad Beclin-1 . [9] Esta actividad previene la generación de fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P) dirigida por PI3KC3 en la membrana del autofagosoma y la consiguiente falla en el reclutamiento de la maquinaria que dirige la fusión autofagosoma-lisosoma. [9] Rubicon se dirige a su sitio de acción mediante la interacción directa con Rab7, que decora los endosomas tardíos y los autofagosomas tardíos. [7] [8]

Independiente de la autofagia

Se ha demostrado que Rubicon suprime la respuesta inmune innata y, en algunos casos, exacerba la replicación viral. [12] Rubicon suprime las respuestas de citocinas mediante la interacción con el modulador esencial NF-κB (NEMO) , [12] el factor regulador de interferón 3 (IRF3) [14] y la proteína 9 que contiene el dominio de reclutamiento de caspasa (CARD9) . [13]

Papel en el envejecimiento y la enfermedad.

Enfermedades relacionadas con el envejecimiento

Los niveles de expresión de Rubicon aumentan con la edad en ratones y otros organismos modelo, lo que sugiere que Rubicon puede causar una disminución de la autofagia asociada a la edad. [10] Dado que la autofagia reducida está asociada con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, la modulación de Rubicon se ha identificado como un objetivo terapéutico potencial. [7] [9]

En ratones, la desactivación de Rubicon reduce la acumulación de α-sinucleína en el cerebro y reduce la fibrosis intersticial en el riñón. [10]

Envejecimiento

La desactivación del Rubicón aumenta la esperanza de vida de los nematodos ( C. elegans ) mediante la modulación de la autofagia, y también aumenta la esperanza de vida de las hembras de moscas de la fruta ( D. melanogaster ). [10]

Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD)

Los niveles de Rubicón aumentan en modelos de ratón con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). [20] La eliminación de Rubicon en los hepatocitos mejora la esteatosis hepática y la autofagia, lo que sugiere que Rubicon contribuye a la patogénesis de NAFLD. [20]

Enfermedad metabólica

La disminución de la expresión de Rubicón dependiente de la edad en los tejidos adiposos puede exacerbar los trastornos metabólicos debido a una actividad autofágica excesiva. [21]

Ataxia de Salih (SCAR15)

Una mutación por eliminación de un solo nucleótido dentro de Rubicón es la causa de la ataxia de Salih (OMIM ID: 615705). La ataxia de Salih (también conocida como ataxia espinocerebelosa, autosómica recesiva 15 o SCAR15) es una forma de ataxia espinocerebelosa caracterizada por una pérdida progresiva de la coordinación de las manos, la marcha, el habla y el movimiento ocular. [22] La enfermedad se descubrió en niños portadores de una mutación (c.2624delC p.Ala875ValfsX146) que causa una mutación por desplazamiento de marco y un marco de lectura abierto erróneo en el gen codificador de Rubicón a partir de Alanina 875. [23] La alteración resultante de la C -El dominio terminal altera la localización subcelular de Rubicon con Rab7 y endosomas tardíos. [24]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000145016 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000035629 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab Zhong Y, Wang QJ, Li X, Yan Y, Backer JM, Chait BT y otros. (Abril de 2009). "Regulación distinta de la actividad autofágica por Atg14L y Rubicon asociado con el complejo Beclin 1-fosfatidilinositol-3-quinasa". Biología celular de la naturaleza . 11 (4): 468–476. doi :10.1038/ncb1854. PMC 2664389 . PMID  19270693. 
  6. ^ "RUBCN - Dominio de ejecución que interactúa con Beclin-1 y proteína que contiene un dominio rico en cisteína - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína RUBCN". www.uniprot.org . Consultado el 30 de mayo de 2022 .
  7. ^ abcdefghi Bhargava HK, Tabata K, Byck JM, Hamasaki M, Farrell DP, Anishchenko I, et al. (julio de 2020). "Base estructural para la inhibición de la autofagia por el complejo Rubicon-Rab7 humano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (29): 17003–17010. Código Bib : 2020PNAS..11717003B. doi : 10.1073/pnas.2008030117 . PMC 7382272 . PMID  32632011. 
  8. ^ ab Tabata K, Matsunaga K, Sakane A, Sasaki T, Noda T, Yoshimori T (diciembre de 2010). "Rubicon y PLEKHM1 regulan negativamente la vía endocítica/autofágica a través de un nuevo dominio de unión a Rab7". Biología molecular de la célula . 21 (23): 4162–4172. doi :10.1091/mbc.E10-06-0495. PMC 2993745 . PMID  20943950. 
  9. ^ abcde Chang C, Young LN, Morris KL, von Bülow S, Schöneberg J, Yamamoto-Imoto H, et al. (Enero de 2019). "Control bidireccional de la autofagia mediante BECN1 BARA Domain Dynamics". Célula molecular . 73 (2): 339–353.e6. doi :10.1016/j.molcel.2018.10.035. PMC 6450660 . PMID  30581147. 
  10. ^ abcde Nakamura S, Oba M, Suzuki M, Takahashi A, Yamamuro T, Fujiwara M, et al. (febrero de 2019). "La supresión de la actividad autofágica por parte de Rubicon es una característica del envejecimiento". Comunicaciones de la naturaleza . 10 (1): 847. doi : 10.1038/s41467-019-08729-6. PMC 6381146 . PMID  30783089. 
  11. ^ Heckmann BL, Teubner BJ, Tummers B, Boada-Romero E, Harris L, Yang M, et al. (julio de 2019). "La endocitosis asociada a LC3 facilita la eliminación de β-amiloide y mitiga la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer murina". Celúla . 178 (3): 536–551.e14. doi :10.1016/j.cell.2019.05.056. PMC 6689199 . PMID  31257024. (Errata:  doi :10.1016/j.cell.2020.11.033, PMID  33306957. Si la fe de erratas ha sido verificada y no afecta el material citado, reemplácela con ) .{{erratum|...}}{{erratum|...|checked=yes}}
  12. ^ abc Fang P, Yu H, Li M, He R, Zhu Y, Liu S (septiembre de 2019). "Rubicón: un facilitador de la evasión inmune viral". Inmunología celular y molecular . 16 (9): 770–771. doi :10.1038/s41423-019-0248-7. PMC 6804746 . PMID  31164715. 
  13. ^ ab Yang CS, Rodgers M, Min CK, Lee JS, Kingeter L, Lee JY, et al. (Marzo de 2012). "El regulador de autofagia Rubicon es un inhibidor de la retroalimentación de la inmunidad innata del huésped mediada por CARD9". Célula huésped y microbio . 11 (3): 277–289. doi :10.1016/j.chom.2012.01.019. PMC 3615900 . PMID  22423967. 
  14. ^ ab Kim JH, Kim TH, Lee HC, Nikapitiya C, Uddin MB, Park ME y col. (julio de 2017). "Rubicon modula la señalización del interferón antiviral tipo I (IFN) dirigiéndose a la dimerización del factor regulador 3 de IFN". Revista de Virología . 91 (14): e00248–17. doi :10.1128/JVI.00248-17. PMC 5487567 . PMID  28468885. 
  15. ^ "RUBCN - Dominio de ejecución que interactúa con Beclin-1 y proteína que contiene un dominio rico en cisteína - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína RUBCN". www.uniprot.org . Consultado el 30 de mayo de 2022 .
  16. ^ "RCSB PDB - 6WCW: estructura del dominio Rubicon RH humano en complejo con Rab7 unido a GTP". Banco de datos de proteínas RCSB . Consultado el 30 de junio de 2022 .
  17. ^ Sun Q, Zhang J, Fan W, Wong KN, Ding X, Chen S, Zhong Q (enero de 2011). "El dominio RUN de Rubicon es importante para la unión de hVps34, la inhibición de la lípido quinasa y la supresión de la autofagia". La Revista de Química Biológica . 286 (1): 185-191. doi : 10.1074/jbc.M110.126425 . PMC 3012973 . PMID  21062745. 
  18. ^ Minami S, Nakamura S, Yoshimori T (2021). "Rubicón en enfermedades metabólicas y envejecimiento". Fronteras en biología celular y del desarrollo . 9 : 816829. doi : 10.3389/fcell.2021.816829 . PMC 8784836 . PMID  35083223. 
  19. ^ Matsunaga K, Saitoh T, Tabata K, Omori H, Satoh T, Kurotori N, et al. (Abril de 2009). "Dos proteínas de unión a Beclin 1, Atg14L y Rubicon, regulan recíprocamente la autofagia en diferentes etapas". Biología celular de la naturaleza . 11 (4): 385–396. doi :10.1038/ncb1846. PMID  19270696. S2CID  205286778.
  20. ^ ab Tanaka S, Hikita H, Tatsumi T, Sakamori R, Nozaki Y, Sakane S, et al. (Diciembre de 2016). "Rubicon inhibe la autofagia y acelera la apoptosis de los hepatocitos y la acumulación de lípidos en la enfermedad del hígado graso no alcohólico en ratones". Hepatología . 64 (6): 1994-2014. doi :10.1002/hep.28820. PMID  27637015. S2CID  205902404.
  21. ^ Yamamuro T, Kawabata T, Fukuhara A, Saita S, Nakamura S, Takeshita H, et al. (agosto de 2020). "La pérdida de Rubicón adiposo dependiente de la edad promueve trastornos metabólicos mediante un exceso de autofagia". Comunicaciones de la naturaleza . 11 (1): 4150. Código bibliográfico : 2020NatCo..11.4150Y. doi :10.1038/s41467-020-17985-w. PMC 7434891 . PMID  32811819. 
  22. ^ "Ataxia espinocerebelosa, autosómica recesiva, 15". www.uniprot.org . Consultado el 30 de mayo de 2022 .
  23. ^ Assoum M, Salih MA, Drouot N, H'Mida-Ben Brahim D, Lagier-Tourenne C, AlDrees A, et al. (Agosto de 2010). "La rundataxina, una nueva proteína con dominios de unión a RUN y diacilglicerol, es mutante en una nueva ataxia recesiva". Cerebro . 133 (parte 8): 2439–2447. doi : 10.1093/cerebro/awq181 . PMID  20826435.
  24. ^ Assoum M, Salih MA, Drouot N, Hnia K, Martelli A, Koenig M (diciembre de 2013). "La mutación de la ataxia de Salih altera la localización endosómica del Rubicón". Cerebelo . 12 (6): 835–840. doi :10.1007/s12311-013-0489-4. PMID  23728897. S2CID  12372770.