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Galectina-3

La galectina-3 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen LGALS3 . [5] [6] La galectina-3 es un miembro de la familia de las lectinas , de la cual se han identificado 14 galectinas de mamíferos . [7] [8]

La galectina-3 tiene aproximadamente 30 kDa y, como todas las galectinas, contiene un dominio de unión de reconocimiento de carbohidratos (CRD) de aproximadamente 130 aminoácidos que permiten la unión específica de los β- galactósidos . [7] [9] [10] [11]

La galectina-3 (Gal-3) también es un miembro de la familia de proteínas de unión a beta-galactósido que juega un papel importante en la adhesión célula-célula , las interacciones célula-matriz , la activación de macrófagos , la angiogénesis , la metástasis y la apoptosis .

La galectina-3 está codificada por un solo gen, LGALS3, ubicado en el cromosoma 14, locus q21–q22. [7] [12] La galectina-3 se expresa en el núcleo , el citoplasma , la mitocondria , la superficie celular y el espacio extracelular . [7] [9] [10]

Función

La galectina-3 tiene afinidad por los beta-galactósidos y exhibe actividad antimicrobiana contra bacterias y hongos. [8]

Se ha demostrado que esta proteína está involucrada en los siguientes procesos biológicos : adhesión celular , activación celular y quimioatracción , crecimiento y diferenciación celular , ciclo celular y apoptosis . [7] Dada la amplia funcionalidad biológica de la galectina-3, se ha demostrado que está involucrada en el cáncer , la inflamación y la fibrosis , las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares . [7] [11] [13] [14] Los estudios también han demostrado que la expresión de galectina-3 está implicada en una variedad de procesos asociados con la insuficiencia cardíaca, incluida la proliferación de miofibroblastos, la fibrogénesis, la reparación de tejidos, la inflamación y la remodelación ventricular . [13] [15] [16]

La galectina-3 se asocia con el cilio primario y modula el crecimiento del quiste renal en la enfermedad renal poliquística congénita . [17]

Los roles funcionales de las galectinas en la respuesta celular al daño de la membrana se están expandiendo rápidamente. [18] [19] [20] Recientemente se ha demostrado que la Galectina-3 recluta ESCRT a los lisosomas dañados para que estos puedan ser reparados. [19]

Importancia clínica

Fibrosis

Se ha encontrado una correlación entre los niveles de expresión de galectina-3 y varios tipos de fibrosis . La galectina-3 se regula positivamente en casos de fibrosis hepática, fibrosis renal y fibrosis pulmonar idiopática (FPI). En varios estudios con ratones deficientes o carentes de galectina-3, las condiciones que hicieron que los ratones de control desarrollaran FPI , fibrosis renal o hepática indujeron fibrosis limitada o no indujeron fibrosis por completo. [21] [22] [23] Las empresas han desarrollado moduladores de galectina que bloquean la unión de las galectinas a las estructuras de carbohidratos. El inhibidor de galectina-3, TD139 y GR-MD-02 tienen el potencial de tratar la fibrosis. [23]

Enfermedad cardiovascular

Se ha descubierto que los niveles elevados de galectina-3 están significativamente asociados con un mayor riesgo de muerte tanto en poblaciones con insuficiencia cardíaca descompensada aguda como con insuficiencia cardíaca crónica. [24] [25] En células humanas, murinas y de rata normales, los niveles de galectina-3 son bajos. Sin embargo, a medida que progresa la enfermedad cardíaca, se produce una regulación positiva significativa de la galectina-3 en el miocardio . [26]

La galectina-3 también puede utilizarse como biomarcador para identificar a individuos en riesgo y predecir la respuesta de los pacientes a diferentes fármacos y terapias. Por ejemplo, los niveles de galectina-3 podrían utilizarse en la detección temprana de corazones propensos a la insuficiencia y conducir a estrategias de intervención que incluyan agentes antiinflamatorios de amplio espectro. [13] Un estudio concluyó que las personas con insuficiencia cardíaca sistólica de origen isquémico y niveles elevados de galectina-3 pueden beneficiarse del tratamiento con estatinas . [27] La ​​galectina-3 también se ha asociado como un factor que promueve la remodelación ventricular después de la reparación de la válvula mitral y puede identificar a los pacientes que requieren terapias adicionales para obtener una remodelación inversa beneficiosa. [28]

Cáncer

La amplia variedad de efectos de la galectina-3 en las células cancerosas se debe a la estructura única y a las diversas propiedades de interacción de la molécula. La sobreexpresión y los cambios en la localización de las moléculas de galectina-3 afectan el pronóstico del paciente y la focalización de las acciones de la galectina-3 plantea una estrategia terapéutica prometedora para el desarrollo de agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento del cáncer.

La sobreexpresión y los cambios en la localización subcelular e intercelular de la galectina-3 se observan comúnmente en condiciones cancerosas . Las múltiples interacciones y propiedades de unión de la galectina-3 influyen en varias actividades celulares según su ubicación. La expresión alterada de la galectina-3 puede afectar el crecimiento y la diferenciación de las células cancerosas , la quimioatracción , la apoptosis , la inmunosupresión , la angiogénesis , la adhesión , la invasión y la metástasis . [29]

La sobreexpresión de galectina-3 promueve la transformación neoplásica y el mantenimiento de fenotipos transformados , además de mejorar la adhesión de la célula tumoral a la matriz extracelular y aumentar la propagación metastásica . La galectina-3 puede ser un inhibidor o promotor de la apoptosis dependiendo de su localización subcelular . En la regulación inmunitaria, la galectina-3 puede regular las actividades de las células inmunitarias y ayuda a contribuir a la evasión del sistema inmunitario por parte de las células tumorales . La galectina-3 también ayuda a promover la angiogénesis . [29]

Se han investigado en profundidad los papeles de las galectinas y, en particular, de la galectina-3 en el cáncer. [30] Cabe destacar que se ha sugerido que la galectina-3 desempeña papeles importantes en la metástasis del cáncer. [31]

Aplicaciones clínicas

Indicador de riesgo cardiovascular

Se ha descubierto que la insuficiencia cardíaca crónica se detecta mediante pruebas de galectina-3, utilizando la plataforma inmunoquímica ARCHITECT desarrollada por BG Medicine y comercializada por Abbott, lo que ayuda a determinar qué pacientes tienen mayor riesgo de padecer la enfermedad. Esta prueba también se ofrece en la plataforma VIDAS comercializada por bioMérieux. [32] Pecta-Sol C se une a los sitios de unión de galectina-3 en las superficies de las células como una medida preventiva creada por Isaac Eliaz en colaboración con EcoNugenics. [33]

La galectina-3 se regula positivamente en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática . Las células que reciben estimulación con galectina-3 ( fibroblastos , células epiteliales y miofibroblastos ) regulan positivamente la formación de fibrosis y la formación de colágeno . [34] La fibrosis es necesaria en muchos aspectos de la regeneración intracorporal . El revestimiento del miocardio sufre constantemente la fibrosis necesaria y la inhibición de la galectina-3 interfiere con la fibrogénesis miocárdica . Un estudio concluyó que la inhibición farmacológica de la galectina-3 atenúa la fibrosis cardíaca, la disfunción del VI y el posterior desarrollo de insuficiencia cardíaca. [34]

Desarrollo de fármacos

Galecto Biotech en Suecia se centra en el desarrollo de fármacos dirigidos a la galectina-3 para tratar la fibrosis , específicamente la fibrosis pulmonar idiopática . [35] Galectin Therapeutics en los Estados Unidos también está apuntando a las galectinas para aplicaciones clínicas. Los estudios preclínicos demuestran que la inhibición de la galectina-3 reduce significativamente la hipertensión portal y la fibrosis . [36] El inhibidor de galectina-3 GR-MD-02 ( belapectina ) de Galectin Therapeutics se encuentra actualmente en ensayos clínicos en humanos para la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y para aumentar la eficacia y reducir los efectos secundarios de la inmunoterapia contra el cáncer. [37] [38] [39]

Biomarcadores

La galectina-3 se utiliza cada vez más como marcador diagnóstico de distintos tipos de cáncer. Se puede detectar y utilizar como factor pronóstico para predecir la progresión del cáncer. La galectina-3 tiene efectos variables en distintos tipos de cáncer. [40] Un enfoque para los cánceres con alta expresión de galectina-3 es inhibirla para mejorar la respuesta al tratamiento. [41]

Interacciones

Se ha demostrado que LGALS3 interactúa con LGALS3BP . [42] [43] [44]

En las células melanocíticas, la expresión del gen LGALS3 puede estar regulada por MITF . [45]

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .