La autofagia selectiva asistida por chaperonas es un proceso celular para la degradación selectiva, dependiente de la ubiquitina , de proteínas unidas a chaperonas en los lisosomas . [1] [2] [3] [4]
La autofagia (del griego: 'autocomerse') se identificó inicialmente como un proceso catabólico para la degradación no selectiva del contenido celular en los lisosomas en condiciones de inanición. [5] [6] Sin embargo, la autofagia también comprende vías de degradación selectiva, que dependen de la conjugación de la ubiquitina para iniciar la clasificación hacia los lisosomas. [7] En el caso de la autofagia selectiva asistida por chaperonas, las proteínas disfuncionales no nativas son reconocidas por chaperonas moleculares y se vuelven ubiquitinadas por las ligasas de ubiquitina asociadas a las chaperonas . Las proteínas ubiquitinadas están encerradas en autofagosomas, que finalmente se fusionan con los lisosomas, lo que lleva a la degradación de las proteínas disfuncionales. La autofagia selectiva asistida por chaperonas es una parte vital del sistema de control de calidad de las proteínas celulares. Es esencial para la homeostasis de las proteínas ( proteostasis ) en las neuronas y en las células y tejidos sometidos a tensión mecánica, como el músculo esquelético , el corazón y el pulmón . [1] [2] [3] [4]
El complejo de autofagia selectiva asistida por chaperonas comprende las chaperonas moleculares HSPA8 y HSPB8 , y las cochaperonas BAG3 y STUB1 . [2] La cochaperona BAG3 desempeña un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis. BAG3 facilita la cooperación de HSPA8 y HSPB8 durante el reconocimiento de proteínas cliente no nativas. Las HSPB son chaperonas que interactúan con sustratos mal plegados sin la necesidad de ATP para evitar la agregación. HSPB8 interactúa débilmente con otras HSPB y forma principalmente homodímeros. [8] STUB1 media la ubiquitinación del cliente unido a la chaperona, lo que induce el reclutamiento del adaptador de ubiquitina autofágico SQSTM1 . El adaptador interactúa simultáneamente con el cliente ubiquitinado y los precursores de membrana del autofagosoma, induciendo así la ingestión autofágica del cliente. [7] La formación de autofagosomas durante la autofagia selectiva asistida por chaperonas depende de una interacción de BAG3 con SYNPO2 , que desencadena la cooperación con un complejo proteico que contiene VPS18 que media la fusión de los precursores de la membrana del autofagosoma. [1] Los autofagosomas formados finalmente se fusionan con los lisosomas, lo que resulta en la degradación del cliente. Hay 5 componentes principales para el complejo de autofagia selectiva asistida por chaperonas: las chaperonas moleculares, los receptores de autofagia, el equipo de autofagia, los lisosomas y los sustratos. Las proteínas dañadas y mal plegadas dentro de la célula son reconocidas por las chaperonas moleculares, que luego se unen a ellas. Los receptores se adhieren a los sustratos que están conectados a las chaperonas. Esto ayuda a degradar el sustrato. Los sustratos de la autofagia selectiva asistida por chaperonas podrían enviarse a áreas específicas como los agresomas para su procesamiento adicional. [8] Los agresomas son cuerpos de inclusión yuxtanucleares inducidos por estrés que requieren una red microtubular intacta para colocalizar proteínas mal plegadas, chaperonas moleculares y componentes UPS en el centro organizador de microtúbulos. [8] La autofagia selectiva asistida por chaperonas depende de la formación de un complejo heteromérico. Este consiste en las proteínas de choque térmico y BAG3. La familia BAG tiene 6 miembros cochaperonas y BAG1 fue identificado como un interactor de proteínas Bcl-2 que es una proteína antiapoptótica. La activación de HSF1 es el mecanismo principal por el cual el choque térmico, la inhibición del proteasoma, el estrés oxidativo y otros estresores aumentan la expresión de BAG3. [8]
El complejo de autofagia selectiva asistida por chaperonas comprende las chaperonas moleculares HSPA8 y HSPB8 , y las cochaperonas BAG3 y STUB1 . [2] BAG3 facilita la cooperación de HSPA8 y HSPB8 durante el reconocimiento de proteínas cliente no nativas. STUB1 media la ubiquitinación del cliente unido a la chaperona, lo que induce el reclutamiento del adaptador de ubiquitina autofágico SQSTM1 . El adaptador interactúa simultáneamente con el cliente ubiquitinado y los precursores de membrana del autofagosoma, induciendo así la engullición autofágica del cliente. [7] La formación de autofagosomas durante la autofagia selectiva asistida por chaperonas depende de una interacción de BAG3 con SYNPO2 , que desencadena la cooperación con un complejo proteico que contiene VPS18 que media la fusión de los precursores de membrana del autofagosoma. [1] Los autofagosomas formados finalmente se fusionan con los lisosomas, lo que resulta en la degradación del cliente.
Las proteínas que se degradan mediante la autofagia selectiva asistida por chaperonas incluyen formas patógenas de la proteína huntingtina , que causa la enfermedad de Huntington . [4] Además, la expresión de la cochaperona BAG3 se regula positivamente en las células neuronales envejecidas, lo que se correlaciona con una mayor necesidad de eliminar las proteínas dañadas oxidativamente a través de la autofagia. [3] La autofagia selectiva asistida por chaperonas es, por tanto, esencial para la proteostasis en las neuronas .
En células y tejidos sometidos a tensión mecánica, la autofagia selectiva asistida por chaperonas media la degradación de la proteína filamina , que reticula la actina . [1] [2] La tensión mecánica da como resultado el despliegue de la filamina, lo que lleva al reconocimiento por parte del complejo de chaperona y a la degradación autofágica de la filamina dañada. Este es un prerrequisito para el mantenimiento del citoesqueleto de actina en células y tejidos sometidos a tensión mecánica. El deterioro de la autofagia selectiva asistida por chaperonas en pacientes y modelos animales causa distrofia muscular y miocardiopatía . [9] [10] [11]