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Colágeno VI

El colágeno VI (ColVI) es un tipo de colágeno asociado principalmente con la matriz extracelular del músculo esquelético . [1] ColVI mantiene la regularidad en la función muscular y estabiliza la membrana celular. [2] Se sintetiza mediante una vía compleja de varios pasos que conduce a la formación de una red única de microfilamentos enlazados ubicados en la matriz extracelular (ECM). ColVI juega un papel vital en numerosos tipos de células, incluidos condrocitos , neuronas , miocitos , fibroblastos y cardiomiocitos . [3] Las moléculas de ColVI están formadas por tres cadenas alfa: α1(VI), α2(VI) y α3(VI). [4] Está codificado por 6 genes: COL6A1 , COL6A2 , COL6A3 , COL6A4, COL6A5 y COL6A6. [3] Las longitudes de cadena de α1(VI) y α2(VI) son de aproximadamente 1000 aminoácidos. La longitud de la cadena de α3(VI) es aproximadamente un tercio más grande que las de α1(VI) y α2(VI), y consta de varias variantes empalmadas dentro del rango de 2500 a 3100 aminoácidos. [5]

Las dos primeras subunidades de la cadena alfa de ColVI tienen un peso molecular de 140-150 kDa y la tercera cadena polipeptídica es más grande, con un peso molecular de 250-300 kDa. [5] ColVI también se encuentra en la piel, los pulmones, los vasos sanguíneos, la córnea y el disco intervertebral. También forma parte de los nervios periféricos, el cerebro, el miocardio y el tejido adiposo. [5]

Función

El colágeno VI desempeña muchas funciones diferentes en la célula según el tejido en el que se exprese. ColVI mantiene una función mecánica en la célula, que es típica de la mayoría de los tipos de colágeno, al proporcionar estabilidad y soporte estructural en la matriz extracelular . ColVI permite que las células musculares se conecten con la matriz extracelular al interactuar con el perlecano en la lámina basal. [6] ColVI también funciona como un agente citoprotector: [3]

  1. ColVI juega un papel importante en el cáncer al actuar como modulador de la resistencia a la quimioterapia. [5]
  2. ColVI inhibe el daño oxidativo y la apoptosis. [3]
  3. ColVI regula la diferenciación celular y la maquinaria autofágica. [3]
  4. Con la ayuda de otros colágenos, proteoglicanos, matrilineales, fibronectinas y glicoproteínas, ColVI ancla la membrana basal de la piel a la matriz extracelular. [7]

Expresión en diversos tejidos

Tejido muscular

ColVI es uno de los componentes principales de la matriz extracelular muscular . Se ha demostrado que desempeña un papel integral en la construcción de la membrana basal del endomisio de las miofibras . [8] El papel crucial de ColVI en el músculo esquelético se puede ver por el hecho de que las mutaciones en los genes responsables de codificar ColVI causan enfermedades que afectan la función del músculo esquelético, incluyendo la distrofia muscular congénita de Ullrich y la miopatía de Bethlem. [9] [10] [11] La ausencia de ColVI en las células musculares da como resultado una disfunción de las células musculares debido a defectos en la regulación de la vía autofágica . [12] ColVI también es un componente clave de la generación de células musculares y se ha demostrado que tiene la capacidad de regenerarse a sí mismo. [13]

Tejido nervioso

ColVI se expresa tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico .

Sistema nervioso central

La presencia de ColVI en el cerebro se descubrió originalmente en las células meníngeas . [14] ColVI también se ha relacionado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [15] Cuando se trataron con péptidos AB , se observó que los ratones sin el gen COL6A1 tenían un aumento en la apoptosis en comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere que ColVI juega un papel neuroprotector contra la toxicidad del péptido AB. [15] Además, se ha sugerido que ColVI juega un papel antiapoptótico en otras partes del sistema nervioso, como se ve en estudios que analizan los efectos de la apoptosis inducida por UV . [16]

Sistema nervioso periférico

Las células de Schwann del sistema nervioso periférico expresan ColVI . [17] Está presente en el tejido conectivo del endoneuro , perineuro y epineuro . [18] Se ha demostrado que las células de Schwann inmaduras expresan ColVI cuando comienzan a diferenciarse en células mielinizantes, lo que sugiere que ColVI desempeña un papel integral en la regulación de la diferenciación de las células de Schwann. [19] ColVI también desempeña un papel clave en la mielinización del sistema nervioso periférico y mantiene el funcionamiento adecuado del nervio ciático . [18]

Tejido adiposo

ColVI también juega un papel clave en la matriz extracelular del tejido adiposo blanco . [20] La falta de ColVI en la matriz extracelular del tejido adiposo blanco conduce a características moleculares observadas notablemente en individuos obesos . [21] Se ha demostrado que la endotropina, un péptido generado por ColVI en el tejido adiposo blanco, promueve el crecimiento de células de cáncer de mama . [22] Además, se ha demostrado que el trasplante terapéutico de células madre derivadas de tejido adiposo secreta y ensambla microfibrillas de ColVI . [23]

Papel del colágeno VI en la función de la rodilla

Los estudios han revelado que la mutación o eliminación de genes que codifican el colágeno VI puede provocar numerosos trastornos musculoesqueléticos , por ejemplo, osteoartritis de cadera , fibrosis tisular, osificación tisular y distrofias musculares. La eliminación del gen COL6A1 en ratones se utilizó para determinar la función del colágeno VI en el hueso y el cartílago de las articulaciones de la rodilla. La ausencia de colágeno VI afectó a la estructura y la forma de la articulación de la rodilla, pero no afectó críticamente a la fisicalidad del cartílago. [24]   

Trastornos asociados

Los defectos en el colágeno VI se asocian con la distrofia muscular congénita de Ullrich y la miopatía de Bethlem . [1] [25] [26] [27] Los fenotipos asociados con la distrofia muscular congénita de Ullrich suelen ser más graves que los fenotipos asociados con la miopatía de Bethlem. Se han notificado casos raros de miopatías relacionadas con el colágeno VI con fenotipos de gravedad intermedia. [28] La secuenciación del genoma completo revela que estos fenotipos intermedios probablemente resulten de un codón de terminación de traducción prematuro causado por una variación en el gen COL6A3 , así como una sustitución de aminoácidos en el dominio N2-terminal causada por la descomposición mediada por sinsentido . [28] Las muestras de tejido muscular biopsiadas en individuos con distrofia muscular congénita de Ullrich y miopatía de Bethlem mostraron una disminución significativa en los niveles de proteína de Beclin1 y VNIP3, lo que demuestra que el ColVI mutado causa un defecto en la regulación de las vías autofágicas. [13] En ausencia de agentes terapéuticos probados para el tratamiento, [27] se pretende crear un registro mundial para facilitar la vinculación de las personas que viven con estas enfermedades con posibles ensayos clínicos. [29] En la actualidad, los principales métodos para tratar estos trastornos son la cirugía y la fisioterapia. [30]

Distrofia muscular congénita de Ullrich

La distrofia muscular congénita de Ullrich (UCMD) es una afección que afecta principalmente la función de los músculos esqueléticos. La UCMD se ha asociado con mutaciones en los genes COL6A1 , COL6A2 y COL6A3 . [31] El patrón de herencia más común para la UCMD es autosómico recesivo , aunque en casos raros se observa un patrón de herencia autosómico dominante . [31]

Síntomas

[31]

Tratos

El tratamiento más común para las personas afectadas por distrofia muscular congénita de Ullrich es la fisioterapia, con énfasis en la movilización y estabilización de las articulaciones afectadas. Pueden ser necesarias intervenciones quirúrgicas para corregir contracturas o escoliosis . [30]

Miopatía de Bethlem

La miopatía de Bethlem es la forma más leve de miopatías relacionadas con el colágeno VI. Los síntomas relacionados incluyen laxitud ligamentosa , hipotonía en la infancia y dificultad para respirar debido a la debilidad de los músculos respiratorios. La miopatía de Bethlem afecta aproximadamente a 1 de cada 200.000 personas. [32]

Referencias

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