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ARN no codificante

Las funciones de los ARN no codificantes: las ribonucleoproteínas se muestran en rojo, los ARN no codificantes en azul.

Un ARN no codificante ( ARNnc ) es una molécula de ARN funcional que no se traduce en una proteína . La secuencia de ADN a partir de la cual se transcribe un ARN no codificante funcional se suele denominar gen de ARN . Los tipos abundantes y funcionalmente importantes de ARN no codificantes incluyen ARN de transferencia (ARNt) y ARN ribosómicos (ARNr), así como ARN pequeños como microARN , ARNi , ARNpi , ARNsno , ARNsn , exARN , ARNsca y los ARNnc largos como Xist y HOTAIR .

Se desconoce el número de ARN no codificantes en el genoma humano; sin embargo, estudios recientes de transcriptómica y bioinformática sugieren que existen miles de transcripciones no codificantes. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] Muchos de los ARNnc recientemente identificados tienen funciones desconocidas, si es que tienen alguna. [8] No hay consenso sobre qué proporción de la transcripción no codificante es funcional: algunos creen que la mayoría de los ARNnc son "ARN basura" no funcionales, transcripciones espurias, [9] [10] mientras que otros esperan que muchas transcripciones no codificantes tengan funciones por descubrir. [11] [12]

Historia y descubrimiento

Los ácidos nucleicos fueron descubiertos por primera vez en 1868 por Friedrich Miescher , [13] y en 1939, el ARN había sido implicado en la síntesis de proteínas . [14] Dos décadas después, Francis Crick predijo un componente funcional del ARN que mediaba la traducción ; razonó que el ARN es más adecuado para aparearse con una transcripción de ARNm que un polipéptido puro . [15]

La estructura en forma de hoja de trébol del ARNt Phe de levadura ( recuadro ) y la estructura 3D determinada mediante análisis de rayos X.

El primer ARN no codificante que se caracterizó fue un ARNt de alanina encontrado en la levadura de panadería , su estructura se publicó en 1965. [16] Para producir una muestra de ARNt de alanina purificada, Robert W. Holley et al. utilizaron 140 kg de levadura de panadería comercial para dar solo 1 g de ARNt Ala purificado para análisis. [17] El ARNt de 80 nucleótidos se secuenció primero siendo digerido con ribonucleasa pancreática (produciendo fragmentos que terminaban en citosina o uridina ) y luego con takadiastasa ribonucleasa Tl (produciendo fragmentos que terminaban con guanosina ). La cromatografía y la identificación de los extremos 5' y 3' ayudaron luego a organizar los fragmentos para establecer la secuencia de ARN. [17] De las tres estructuras propuestas originalmente para este ARNt, [16] la estructura de "hoja de trébol" se propuso de forma independiente en varias publicaciones posteriores. [18] [19] [20] [21] La estructura secundaria en forma de trébol se determinó mediante un análisis de cristalografía de rayos X realizado por dos grupos de investigación independientes en 1974. [22] [23]

El siguiente descubrimiento fue el ARN ribosómico , seguido por el ARNu a principios de los años 1980. Desde entonces, el descubrimiento de nuevos ARN no codificantes ha continuado con los snoRNA , Xist , CRISPR y muchos más. [24] Entre las incorporaciones notables recientes se incluyen los riboswitches y los miRNA ; el descubrimiento del mecanismo de RNAi asociado con este último le valió a Craig C. Mello y Andrew Fire el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2006. [25]

Los descubrimientos recientes de los ncRNA se han logrado mediante métodos tanto experimentales como bioinformáticos .

Roles biológicos

Los ARN no codificantes pertenecen a varios grupos y están involucrados en muchos procesos celulares. [26] Estos van desde los ARNnc de importancia central que se conservan en toda o la mayor parte de la vida celular hasta los ARNnc más transitorios específicos de una o unas pocas especies estrechamente relacionadas. Se cree que los ARNnc más conservados son fósiles moleculares o reliquias del último ancestro común universal y del mundo del ARN , y sus funciones actuales siguen siendo principalmente la regulación del flujo de información del ADN a la proteína. [27] [28] [29]

En traducción

Estructura atómica de la subunidad 50S de Haloarcula marismortui . Las proteínas se muestran en azul y las dos cadenas de ARN en naranja y amarillo. [30] La pequeña mancha verde en el centro de la subunidad es el sitio activo.

Muchos de los ncRNA conservados, esenciales y abundantes están involucrados en la traducción . Las partículas de ribonucleoproteína (RNP) llamadas ribosomas son las "fábricas" donde tiene lugar la traducción en la célula. El ribosoma consta de más del 60% de ARN ribosómico ; estos están formados por 3 ncRNA en procariotas y 4 ncRNA en eucariotas . Los ARN ribosómicos catalizan la traducción de secuencias de nucleótidos a proteína. Otro conjunto de ncRNA, los ARN de transferencia , forman una "molécula adaptadora" entre el ARNm y la proteína. Los snoRNA de caja H/ACA y caja C/D son ncRNA que se encuentran en arqueas y eucariotas. La ARNasa MRP está restringida a eucariotas. Ambos grupos de ncRNA están involucrados en la maduración del ARNr. Los snoRNA guían las modificaciones covalentes del ARNr, ARNt y snRNA ; La ARNasa MRP escinde el espaciador transcrito interno 1 entre los ARNr 18S y 5.8S. El ubicuo ARNnc, ARNasa P , es un pariente evolutivo de la ARNasa MRP. [31] La ARNasa P madura las secuencias de ARNt generando extremos 5' maduros de ARNt a través de la escisión de los elementos líderes 5' de los ARNt precursores. Otro RNP ubicuo llamado SRP reconoce y transporta proteínas nacientes específicas al retículo endoplásmico en eucariotas y a la membrana plasmática en procariotas . En las bacterias, el ARN mensajero de transferencia (ARNtm) es un RNP involucrado en el rescate de ribosomas estancados, el marcado de polipéptidos incompletos y la promoción de la degradación de ARNm aberrante. [ cita requerida ]

En el empalme de ARN

Imágenes de microscopía electrónica del espliceosoma de levadura. Nótese que la mayor parte del complejo es, de hecho, ARNnc.

En los eucariotas, el espliceosoma realiza las reacciones de empalme esenciales para eliminar las secuencias de intrones ; este proceso es necesario para la formación del ARNm maduro . El espliceosoma es otro RNP, a menudo conocido como snRNP o tri-snRNP. Hay dos formas diferentes del espliceosoma, la forma mayor y la menor. Los componentes de ARNnc del espliceosoma mayor son U1 , U2 , U4 , U5 y U6 . Los componentes de ARNnc del espliceosoma menor son U11 , U12 , U5 , U4atac y U6atac . [ cita requerida ]

Otro grupo de intrones puede catalizar su propia eliminación de los transcritos del huésped; estos se denominan ARN autoempalmables. Hay dos grupos principales de ARN autoempalmables: el intrón catalítico del grupo I y el intrón catalítico del grupo II . Estos ARNnc catalizan su propia escisión de los precursores de ARNm, ARNt y ARNr en una amplia gama de organismos. [ cita requerida ]

En los mamíferos se ha descubierto que los snoRNA también pueden regular el empalme alternativo del ARNm, por ejemplo, el snoRNA HBII-52 regula el empalme del receptor de serotonina 2C . [32]

En los nematodos, el ncRNA SmY parece estar involucrado en el transempalme del ARNm . [33]

En la replicación del ADN

La proteína del autoantígeno Ro (blanca) se une al extremo de un ARN Y bicatenario (rojo) y un ARN monocatenario (azul). (PDB: 1YVP [1]). [34]

Los ARN-Y son bucles de tallo, necesarios para la replicación del ADN a través de interacciones con la cromatina y las proteínas de iniciación (incluido el complejo de reconocimiento de origen ). [35] [36] También son componentes de la partícula de ribonucleoproteína Ro60 [37] que es un objetivo de los anticuerpos autoinmunes en pacientes con lupus eritematoso sistémico . [38]

En la regulación genética

La expresión de miles de genes está regulada por los ARNnc. Esta regulación puede ocurrir en trans o en cis . Cada vez hay más evidencia de que un tipo especial de ARNnc, llamado ARN potenciador , que se transcribe a partir de la región potenciadora de un gen, actúa para promover la expresión génica. [ cita requerida ]

Trans-actuando

En los eucariotas superiores, los microARN regulan la expresión génica. Un único microARN puede reducir los niveles de expresión de cientos de genes. El mecanismo por el cual actúan las moléculas de microARN maduras es a través de la complementariedad parcial con una o más moléculas de ARN mensajero (ARNm), generalmente en los UTR 3' . La función principal de los microARN es regular a la baja la expresión génica.

También se ha demostrado que la ARNasa P del ncRNA influye en la expresión génica. En el núcleo humano, la ARNasa P es necesaria para la transcripción normal y eficiente de varios ARNnc transcritos por la ARN polimerasa III . Estos incluyen genes de ARNt, ARNr 5S , ARN SRP y ARNsn U6 . La ARNasa P ejerce su papel en la transcripción a través de la asociación con Pol III y la cromatina de genes de ARNt y ARNr 5S activos. [39]

Se ha demostrado que el ARN 7SK , un ARNnc de metazoos , actúa como un regulador negativo del factor de elongación P-TEFb de la ARN polimerasa II , y que esta actividad está influenciada por las vías de respuesta al estrés. [ cita requerida ]

El ARNnc bacteriano, ARN 6S , se asocia específicamente con la holoenzima de la ARN polimerasa que contiene el factor de especificidad sigma70 . Esta interacción reprime la expresión de un promotor dependiente de sigma70 durante la fase estacionaria . [ cita requerida ]

Otro ARNnc bacteriano, el ARN OxyS, reprime la traducción uniéndose a secuencias de Shine-Dalgarno, lo que impide la unión a los ribosomas. El ARN OxyS se induce en respuesta al estrés oxidativo en Escherichia coli. [ cita requerida ]

El ARN B2 es un pequeño transcripto no codificante de la ARN polimerasa III que reprime la transcripción del ARN mensajero en respuesta al choque térmico en células de ratón. El ARN B2 inhibe la transcripción al unirse a la Pol II central. A través de esta interacción, el ARN B2 se ensambla en complejos de preiniciación en el promotor y bloquea la síntesis de ARN. [40]

Un estudio reciente ha demostrado que el mero acto de transcripción de la secuencia de ARNnc puede influir en la expresión génica. La transcripción de los ARNnc por la ARN polimerasa II es necesaria para la remodelación de la cromatina en Schizosaccharomyces pombe . La cromatina se convierte progresivamente en una configuración abierta a medida que se transcriben varias especies de ARNnc. [41]

Actuando en cis

Una serie de ncRNA se encuentran incrustados en las regiones no traducidas ( UTR ) 5' de los genes codificadores de proteínas e influyen en su expresión de diversas maneras. Por ejemplo, un riboswitch puede unirse directamente a una pequeña molécula diana ; la unión a la diana afecta la actividad del gen. [ cita requerida ]

Las secuencias líderes de ARN se encuentran aguas arriba del primer gen de los operones biosintéticos de aminoácidos. Estos elementos de ARN forman una de dos posibles estructuras en regiones que codifican secuencias peptídicas muy cortas que son ricas en el aminoácido producto final del operón. Una estructura terminadora se forma cuando hay un exceso del aminoácido regulador y el movimiento del ribosoma sobre la transcripción líder no se ve impedido. Cuando hay una deficiencia del ARNt cargado del aminoácido regulador, el ribosoma que traduce el péptido líder se detiene y se forma la estructura antiterminadora. Esto permite que la ARN polimerasa transcriba el operón. Los líderes de ARN conocidos son el líder del operón de histidina , el líder del operón de leucina , el líder del operón de treonina y el líder del operón de triptófano . [ cita requerida ]

Los elementos de respuesta al hierro (IRE) están unidos a las proteínas de respuesta al hierro (IRP). El IRE se encuentra en los UTR de varios ARNm cuyos productos están involucrados en el metabolismo del hierro . Cuando la concentración de hierro es baja, las IRP se unen al IRE del ARNm de ferritina, lo que provoca la represión de la traducción. [ cita requerida ]

Los sitios de entrada interna a los ribosomas (IRES) son estructuras de ARN que permiten el inicio de la traducción en medio de una secuencia de ARNm como parte del proceso de síntesis de proteínas . [ cita requerida ]

En defensa del genoma

Los ARN que interactúan con Piwi (piRNA) expresados ​​en testículos y células somáticas de mamíferos forman complejos de ARN-proteína con proteínas Piwi . Estos complejos de piRNA (piRC) se han relacionado con el silenciamiento génico transcripcional de retrotransposones y otros elementos genéticos en células de la línea germinal , particularmente aquellas en la espermatogénesis .

Las repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR) son repeticiones que se encuentran en el ADN de muchas bacterias y arqueas . Las repeticiones están separadas por espaciadores de longitud similar. Se ha demostrado que estos espaciadores pueden derivarse de fagos y, posteriormente, ayudar a proteger a la célula de infecciones.

Estructura de los cromosomas

La telomerasa es una enzima RNP que añade repeticiones de secuencias específicas de ADN ("TTAGGG" en vertebrados) a las regiones teloméricas , que se encuentran en los extremos de los cromosomas eucariotas . Los telómeros contienen material de ADN condensado, lo que da estabilidad a los cromosomas. La enzima es una transcriptasa inversa que transporta el ARN de la telomerasa , que se utiliza como plantilla cuando alarga los telómeros, que se acortan después de cada ciclo de replicación .

Xist (X-inactive-specific transcript) es un gen ncRNA largo en el cromosoma X de los mamíferos placentarios que actúa como efector principal del proceso de inactivación del cromosoma X formando cuerpos de Barr . Un ARN antisentido , Tsix , es un regulador negativo de Xist. Los cromosomas X que carecen de expresión de Tsix (y por lo tanto tienen altos niveles de transcripción de Xist) se inactivan con mayor frecuencia que los cromosomas normales. En los drosófilos , que también utilizan un sistema de determinación sexual XY , los ARN roX (ARN en el X) están involucrados en la compensación de la dosis. [42] Tanto Xist como roX operan mediante la regulación epigenética de la transcripción a través del reclutamiento de enzimas modificadoras de histonas .

ARN bifuncional

Los ARN bifuncionales , o ARN de doble función , son ARN que tienen dos funciones distintas. [43] [44] La mayoría de los ARN bifuncionales conocidos son ARNm que codifican tanto una proteína como ARNnc. Sin embargo, un número cada vez mayor de ARNnc se dividen en dos categorías diferentes de ARNnc; por ejemplo, ARNsno de caja H/ACA y miARN . [45] [46]

Dos ejemplos bien conocidos de ARN bifuncionales son el ARN SgrS y el ARNIII . Sin embargo, se sabe que existen algunos otros ARN bifuncionales (por ejemplo, el activador del receptor de esteroides/SRA, [47] ARN VegT, [48] [49] ARN Oskar, [50] ENOD40 , [51] ARN p53 , [52] ARN SR1 , [53] y ARN Spot 42. [54] ) . Los ARN bifuncionales fueron el tema de un número especial de 2011 de Biochimie . [55]

Como hormona

Existe un vínculo importante entre ciertos ARN no codificantes y el control de las vías reguladas por hormonas. En Drosophila , hormonas como la ecdisona y la hormona juvenil pueden promover la expresión de ciertos miRNA. Además, esta regulación ocurre en puntos temporales distintos dentro del desarrollo de Caenorhabditis elegans . [56] En los mamíferos, el miR-206 es un regulador crucial del receptor de estrógeno alfa. [57]

Los ARN no codificantes son cruciales en el desarrollo de varios órganos endocrinos, así como en enfermedades endocrinas como la diabetes mellitus . [58] Específicamente en la línea celular MCF-7, la adición de 17β- estradiol aumentó la transcripción global de los ARN no codificantes llamados lncRNA cerca de los genes codificantes activados por estrógenos. [59]

En la evitación patógena

Se ha demostrado que C. elegans aprende y hereda la evitación de patógenos después de la exposición a un solo ARN no codificante de un patógeno bacteriano . [60] [61]

Papeles en la enfermedad

Al igual que ocurre con las proteínas , las mutaciones o los desequilibrios en el repertorio de ARNnc dentro del cuerpo pueden causar una variedad de enfermedades.

Cáncer

Muchos ncRNA muestran patrones de expresión anormales en tejidos cancerosos . [6] Estos incluyen miRNA , ncRNA largos similares a ARNm , [62] [63] GAS5 , [64] SNORD50 , [65] ARN de la telomerasa y ARN Y. [66] Los miRNA están involucrados en la regulación a gran escala de muchos genes codificadores de proteínas, [67] [68] los ARN Y son importantes para el inicio de la replicación del ADN, [35] ARN de la telomerasa que sirve como cebador para la telomerasa, un RNP que extiende regiones teloméricas en los extremos de los cromosomas (ver telómeros y enfermedad para más información). La función directa de los ncRNA largos similares a ARNm es menos clara.

Se ha demostrado que las mutaciones de la línea germinal en los precursores primarios de miR-16-1 y miR-15 son mucho más frecuentes en pacientes con leucemia linfocítica crónica en comparación con las poblaciones de control. [69] [70]

Se ha sugerido que un SNP raro (rs11614913) que se superpone a hsa-mir-196a-2 se ha asociado con el carcinoma de pulmón de células no pequeñas . [71] Del mismo modo, un análisis de 17 miRNA que se ha predicho que regulan una serie de genes asociados al cáncer de mama encontró variaciones en los microRNA miR-17 y miR-30c-1 de pacientes; estos pacientes no eran portadores de mutaciones BRCA1 o BRCA2 , lo que plantea la posibilidad de que el cáncer de mama familiar pueda ser causado por la variación en estos miRNA. [72] El supresor tumoral p53 es posiblemente el agente más importante en la prevención de la formación y progresión de tumores. La proteína p53 funciona como un factor de transcripción con un papel crucial en la orquestación de la respuesta al estrés celular. Además de su papel crucial en el cáncer, p53 se ha implicado en otras enfermedades, como la diabetes, la muerte celular después de la isquemia y varias enfermedades neurodegenerativas como Huntington, Parkinson y Alzheimer. Los estudios han sugerido que la expresión de p53 está sujeta a regulación por ARN no codificante. [5]

Otro ejemplo de ARN no codificante desregulado en células cancerosas es el ARN no codificante largo Linc00707. Linc00707 se regula positivamente y absorbe miRNA en células madre mesenquimales derivadas de médula ósea humana, [73] cáncer gástrico [74] o cáncer de mama, [75] [76] y, por lo tanto, promueve la osteogénesis, contribuye a la progresión del carcinoma hepatocelular, promueve la proliferación y la metástasis, o regula indirectamente la expresión de proteínas involucradas en la agresividad del cáncer, respectivamente.

Síndrome de Prader-Willi

Se ha demostrado que la eliminación de las 48 copias del snoRNA de la caja C/D SNORD116 es la causa principal del síndrome de Prader-Willi . [77] [78] [79] [80] Prader-Willi es un trastorno del desarrollo asociado con la sobrealimentación y dificultades de aprendizaje. SNORD116 tiene sitios diana potenciales dentro de varios genes codificadores de proteínas y podría tener un papel en la regulación del empalme alternativo. [81]

Autismo

El locus cromosómico que contiene el pequeño grupo de genes ARN nucleolar SNORD115 se ha duplicado en aproximadamente el 5% de los individuos con rasgos autistas . [82] [83] Un modelo de ratón diseñado para tener una duplicación del grupo SNORD115 muestra un comportamiento similar al autista. [84] Un pequeño estudio reciente de tejido cerebral post-mortem demostró una expresión alterada de ARN largos no codificantes en la corteza prefrontal y el cerebelo de cerebros autistas en comparación con los controles. [85]

Hipoplasia de cartílago y cabello

Se ha demostrado que las mutaciones en la ARNasa MRP causan hipoplasia de cartílago y cabello , una enfermedad asociada con una variedad de síntomas como baja estatura, cabello escaso, anomalías esqueléticas y un sistema inmunológico suprimido que es frecuente entre los Amish y los finlandeses . [86] [87] [88] La variante mejor caracterizada es una transición de A a G en el nucleótido 70 que se encuentra en una región de bucle a dos bases 5' de un pseudonudo conservado . Sin embargo, muchas otras mutaciones en la ARNasa MRP también causan CHH.

Enfermedad de Alzheimer

El ARN antisentido, BACE1-AS, se transcribe desde la cadena opuesta a BACE1 y se regula positivamente en pacientes con enfermedad de Alzheimer . [89] BACE1-AS regula la expresión de BACE1 al aumentar la estabilidad del ARNm de BACE1 y generar BACE1 adicional a través de un mecanismo de retroalimentación postranscripcional. Por el mismo mecanismo, también aumenta las concentraciones de beta amiloide , el componente principal de las placas seniles. Las concentraciones de BACE1-AS están elevadas en sujetos con enfermedad de Alzheimer y en ratones transgénicos con proteína precursora amiloide.

miR-96 y pérdida auditiva

La variación dentro de la región de la semilla del miR-96 maduro se ha asociado con la pérdida auditiva autosómica dominante y progresiva en humanos y ratones. Los ratones mutantes homocigotos eran profundamente sordos y no mostraban respuestas cocleares . Los ratones heterocigotos y los humanos pierden progresivamente la capacidad de oír. [90] [91] [92]

ARN de transferencia mitocondrial

Se han vinculado varias mutaciones en los ARNt mitocondriales a enfermedades como el síndrome MELAS , el síndrome MERRF y la oftalmoplejía externa progresiva crónica . [93] [94] [95] [96]

Distinción entre ARN funcional (ARNf) y ARNnc

Los científicos han comenzado a distinguir el ARN funcional ( ARNf ) del ARNnc, para describir regiones funcionales a nivel de ARN que pueden o no ser transcripciones de ARN independientes. [97] [98] [99] Esto implica que el ARNf (como los riboswitches, los elementos SECIS y otras regiones reguladoras cis) no es ARNnc. Sin embargo, el ARNf también podría incluir el ARNm , ya que este es ARN que codifica proteínas y, por lo tanto, es funcional. Además, los ARN evolucionados artificialmente también caen bajo el término general de ARNf. Algunas publicaciones [24] afirman que el ARNnc y el ARNf son casi sinónimos, sin embargo, otros han señalado que una gran proporción de los ARNnc anotados probablemente no tienen función. [9] [10] También se ha sugerido simplemente usar el término ARN , ya que la distinción de un ARN codificador de proteínas ( ARN mensajero ) ya está dada por el calificador ARNm . [100] Esto elimina la ambigüedad al referirse a un gen que "codifica un ARN no codificante". Además, puede haber una cantidad de ARNnc que estén mal anotados en la literatura y los conjuntos de datos publicados. [101] [102] [103]

Véase también

Referencias

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