Los gabapentinoides , también conocidos como ligandos α 2 δ , son una clase de fármacos derivados del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA) (es decir, análogos de GABA ) que bloquean los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) que contienen la subunidad α 2 δ . [1] [2] [3] [4] Este sitio se ha denominado receptor de gabapentina ( subunidad α 2 δ ), ya que es el objetivo de los fármacos gabapentina y pregabalina . [5]
Los gabapentinoides utilizados clínicamente incluyen gabapentina, pregabalina y mirogabalina , [3] [4] así como un profármaco de gabapentina , gabapentina enacarbil . [6] Además, se ha descubierto que el fenibut actúa como un gabapentinoide además de su acción de funcionar como un agonista del receptor GABA B. [7] [8] Otros análogos como la imagabalina están en ensayos clínicos pero aún no han sido aprobados. [9] Otros gabapentinoides que se utilizan en la investigación científica pero que no han sido aprobados para uso médico incluyen atagabalina , 4-metilpregabalina y PD-217,014 . [ cita requerida ]
Los gabapentinoides están aprobados para el tratamiento de la epilepsia , la neuralgia posherpética , el dolor neuropático asociado con la neuropatía diabética , la fibromialgia , el trastorno de ansiedad generalizada y el síndrome de piernas inquietas . [3] [6] [10] Algunos usos no aprobados de los gabapentinoides incluyen el tratamiento del insomnio , la migraña , la fobia social , el trastorno de pánico , la manía , el trastorno bipolar y la abstinencia de alcohol . [6] [11] La evidencia existente sobre el uso de gabapentinoides en el dolor lumbar crónico es limitada y demuestra un riesgo significativo de efectos adversos, sin ningún beneficio demostrado. [12] Los principales efectos secundarios incluyen: una sensación de somnolencia y cansancio, disminución de la presión arterial, náuseas, vómitos y también alucinaciones visuales glaucomatosas. [13]
Los gabapentinoides son ligandos del sitio de la subunidad auxiliar α 2 δ de ciertos VDCC., y por lo tanto actúan como inhibidores de los VDCC que contienen la subunidad α 2 δ. [14] [1] Hay dos subunidades α 2 δ que se unen a los fármacos, α 2 δ-1 y α 2 δ-2 , y los gabapentinoides muestran una afinidad similar por (y por lo tanto una falta de selectividad entre) estos dos sitios. [1] Los gabapentinoides son selectivos en su unión a la subunidad α 2 δ VDCC. [14] [4] Sin embargo, el fenibut también se une y actúa como agonista del receptor GABA B con menor afinidad (~5 a 10 veces en un estudio). [15] [7] A pesar del hecho de que los gabapentinoides son análogos de GABA , la gabapentina y la pregabalina no se unen a los receptores GABA , no se convierten en GABAo agonistas del receptor GABA in vivo , y no modulan el transporte o el metabolismo de GABA . [14] [16] Actualmente no hay evidencia de que las acciones relevantes de la gabapentina y la pregabalina estén mediadas por algún mecanismo distinto a la inhibición de los VDCC que contienen α 2 δ. [17] Aunque se ha descubierto que los gabapentinoides como la gabapentina, pero no la pregabalina, activan los canales de potasio dependientes de voltaje K v (KCNQ). [18]
Los α-aminoácidos endógenos L- leucina y L -isoleucina , que se parecen mucho a los gabapentinoides en su estructura química , son ligandos aparentes de la subunidad α 2 δ VDCC con una afinidad similar a la gabapentina y la pregabalina (p. ej., CI50 = 71 nM para L -isoleucina), y están presentes en el líquido cefalorraquídeo humano en concentraciones micromolares (p. ej., 12,9 μM para L -leucina, 4,8 μM para L -isoleucina). [2] Se ha planteado la hipótesis de que pueden ser los ligandos endógenos de la subunidad y que pueden antagonizar competitivamente los efectos de los gabapentinoides. [2] [19] De acuerdo con esto, si bien la gabapentina y la pregabalina tienen afinidades nanomolares por la subunidad α 2 δ, sus potencias in vivo están en el rango micromolar bajo, y se ha dicho que la competencia por la unión de los L -aminoácidos endógenos probablemente sea responsable de esta discrepancia. [17]
En un estudio, se encontró que los valores de afinidad (K i ) de los gabapentinoides por la subunidad α 2 δ expresada en el cerebro de ratas eran 0,05 μM para la gabapentina, 23 μM para el ( R )-fenibut, 39 μM para el ( S )-fenibut y 156 μM para el baclofeno . [7] Sus afinidades (K i ) por el receptor GABA B fueron >1 mM para la gabapentina, 92 μM para el ( R )-fenibut, >1 mM para el ( S )-fenibut y 6 μM para el baclofeno. [7] Teniendo en cuenta la baja afinidad del baclofeno por la subunidad α 2 δ en relación con el GABA B (diferencia de 26 veces), es poco probable que su afinidad por la subunidad α 2 δ tenga importancia farmacológica. [7]
La pregabalina ha demostrado una potencia significativamente mayor (aproximadamente 2,5 veces) que la gabapentina en estudios clínicos. [20]
La gabapentina y la pregabalina se absorben en los intestinos mediante un proceso de transporte activo mediado por el transportador de aminoácidos neutros grandes 1 (LAT1, SLC7A5), un transportador de aminoácidos como la L -leucina y la L -fenilalanina . [1] [14] [21] Se sabe que muy pocos fármacos (menos de 10) son transportados por este transportador. [22] A diferencia de la gabapentina, que es transportada únicamente por el LAT1, [21] [23] la pregabalina parece ser transportada no solo por el LAT1 sino también por otros transportadores. [1] El LAT1 es fácilmente saturable , por lo que la farmacocinética de la gabapentina depende de la dosis, con una biodisponibilidad disminuida y niveles máximos retrasados en dosis más altas. [1] Por el contrario, este no es el caso de la pregabalina, que muestra una farmacocinética lineal y sin saturación de la absorción. [1] De manera similar, el enacarbil de gabapentina no es transportado por el LAT1 sino por el transportador de monocarboxilato 1 (MCT1) y el transportador de multivitaminas dependiente de sodio (SMVT), y no se ha observado saturación de la biodisponibilidad con el fármaco hasta una dosis de 2.800 mg. [24] De manera similar a la gabapentina y la pregabalina, el baclofeno , un análogo cercano del fenibut (el baclofeno es específicamente 4-clorofenibut), es transportado por el LAT1, aunque es un sustrato relativamente débil para el transportador. [22] [25]
La biodisponibilidad oral de la gabapentina es de aproximadamente el 80% con 100 mg administrados tres veces al día una vez cada 8 horas, pero disminuye al 60% con 300 mg, 47% con 400 mg, 34% con 800 mg, 33% con 1200 mg y 27% con 1600 mg, todos con el mismo esquema de dosificación. [23] [24] Por el contrario, la biodisponibilidad oral de la pregabalina es mayor o igual al 90% en todo su rango de dosis clínica y más allá (75 a 900 mg/día). [23] Los alimentos no influyen significativamente en la biodisponibilidad oral de la pregabalina. [23] Por el contrario, los alimentos aumentan los niveles del área bajo la curva de gabapentina en aproximadamente un 10%. [23] Los fármacos que aumentan el tiempo de tránsito de la gabapentina en el intestino delgado pueden aumentar su biodisponibilidad oral; Cuando se administró gabapentina junto con morfina oral (que ralentiza el peristaltismo intestinal ), [26] la biodisponibilidad oral de una dosis de 600 mg de gabapentina aumentó en un 50%. [23] La biodisponibilidad oral de gabapentina enacarbil (como gabapentina) es mayor o igual al 68%, en todas las dosis evaluadas (hasta 2800 mg), con una media de aproximadamente el 75%. [24] [1] A diferencia de los otros gabapentinoides, la farmacocinética del fenibut ha sido poco estudiada y se desconoce su biodisponibilidad oral. [15] Sin embargo, parecería ser al menos del 63% con una dosis única de 250 mg, basándose en el hecho de que esta fracción de fenibut se recuperó de la orina sin cambios en voluntarios sanos a los que se les administró esta dosis. [15]
La gabapentina en una dosis baja de 100 mg tiene un Tmax (tiempo hasta los niveles máximos ) de aproximadamente 1,7 horas, mientras que el Tmax aumenta a 3 a 4 horas en dosis más altas. [ 1] El Tmax de la pregabalina es generalmente menor o igual a 1 hora en dosis de 300 mg o menos. [1] Sin embargo, se ha descubierto que los alimentos retrasan sustancialmente la absorción de la pregabalina y reducen significativamente los niveles máximos sin afectar la biodisponibilidad del fármaco; los valores de Tmax de la pregabalina son de 0,6 horas en ayunas y de 3,2 horas en estado de alimentación (diferencia de 5 veces), y la Cmax se reduce en un 25-31% en estado de alimentación frente a ayuno. [23] A diferencia de la pregabalina, los alimentos no afectan significativamente al Tmax de la gabapentina y aumentan la Cmax de la gabapentina en aproximadamente un 10%. [23] El Tmax de la formulación de liberación instantánea (IR) de gabapentina enacarbil (como gabapentina activa) es de aproximadamente 2,1 a 2,6 horas en todas las dosis (350–2800 mg) con una administración única y de 1,6 a 1,9 horas en todas las dosis (350–2100 mg) con una administración repetida. [27] Por el contrario, el Tmax de la formulación de liberación prolongada (XR) de gabapentina enacarbil es de aproximadamente 5,1 horas con una dosis única de 1200 mg en ayunas y de 8,4 horas con una dosis única de 1200 mg en estado de alimentación. [27] No se ha informado sobre el Tmax de fenibut, [15] pero se ha descrito que el inicio de la acción y los efectos máximos ocurren a las 2 a 4 horas y a las 5 a 6 horas, respectivamente, después de la ingestión oral en usuarios recreativos que toman dosis altas (1–3 g). [28]
La gabapentina, la pregabalina y el fenibut cruzan la barrera hematoencefálica y entran en el sistema nervioso central . [14] [15] Sin embargo, debido a su baja lipofilicidad , [23] los gabapentinoides requieren un transporte activo a través de la barrera hematoencefálica. [21] [14] [29] [30] El LAT1 se expresa en gran medida en la barrera hematoencefálica [31] y transporta los gabapentinoides que se unen a él hacia el cerebro . [21] [14] [29] [30] Al igual que con la absorción intestinal de gabapentina mediada por LAT1, el transporte de gabapentina a través de la barrera hematoencefálica por LAT1 es saturable. [21] La gabapentina no se une a otros transportadores de fármacos como la glicoproteína P (ABCB1) u OCTN2 (SLC22A5). [21]
La gabapentina y la pregabalina no se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (<1%). [23] El análogo del fenibut, baclofeno, muestra una baja unión a las proteínas plasmáticas del 30%. [32]
La gabapentina, la pregabalina y el fenibut sufren poco o ningún metabolismo . [1] [23] [15] Por el contrario, el enacarbil de gabapentina, que actúa como un profármaco de la gabapentina, debe sufrir hidrólisis enzimática para volverse activo . [1] [24] Esto se hace a través de esterasas no específicas en los intestinos y, en menor medida, en el hígado . [1]
La gabapentina, la pregabalina y el fenibut se eliminan por vía renal en la orina . [23] [15] Todos ellos tienen vidas medias de eliminación relativamente cortas , con valores informados de 5,0 a 7,0 horas, 6,3 horas y 5,3 horas, respectivamente. [23] [15] De manera similar, la vida media terminal de gabapentina enacarbil IR (como gabapentina activa) es corta, aproximadamente de 4,5 a 6,5 horas. [27] Debido a su corta vida media de eliminación, la gabapentina debe administrarse de 3 a 4 veces al día para mantener niveles terapéuticos. [24] De manera similar, la pregabalina se ha administrado de 2 a 3 veces al día en estudios clínicos. [23] El fenibut también se toma 3 veces al día. [33] [34] Por el contrario, la gabapentina enacarbil se toma dos veces al día y la gabapentina XR (nombre comercial Gralise) se toma una vez al día. [35]
Los gabapentinoides son derivados 3-sustituidos de GABA; por lo tanto, son análogos de GABA , así como γ-aminoácidos . [3] [4] Específicamente, la pregabalina es ( S )-(+)-3-isobutil-GABA, el fenibut es 3-fenil-GABA, [15] y la gabapentina es un derivado de GABA con un anillo de ciclohexano en la posición 3 (o, llamado de manera algo inapropiada, 3-ciclohexil-GABA). [36] [37] [38] Los gabapentinoides también se parecen mucho a los α-aminoácidos L -leucina y L -isoleucina , y esto puede ser de mayor relevancia en relación con su farmacodinámica que su similitud estructural con GABA. [2] [19] [36]
La gabapentina, bajo la marca Neurontin, fue aprobada por primera vez en mayo de 1993 para el tratamiento de la epilepsia en el Reino Unido y se comercializó en los Estados Unidos en 1994. [39] [40] Posteriormente, la gabapentina fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la neuralgia posherpética en mayo de 2002. [41] Una versión genérica de gabapentina estuvo disponible por primera vez en los Estados Unidos en 2004. [42] Una formulación de liberación prolongada de gabapentina para administración una vez al día, bajo la marca Gralise, fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la neuralgia posherpética en enero de 2011. [43] [44]
La pregabalina, bajo la marca Lyrica, fue aprobada en Europa en 2004 y se introdujo en los Estados Unidos en septiembre de 2005 para el tratamiento de la epilepsia, la neuralgia posherpética y el dolor neuropático asociado con la neuropatía diabética . [38] [45] [46] [47] Posteriormente fue aprobada para el tratamiento de la fibromialgia en los Estados Unidos en junio de 2007. [38] [45] [47] La pregabalina también fue aprobada para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en Europa en 2005, aunque no ha sido aprobada para esta indicación en los Estados Unidos. [45] [38] [48] [49]
La gabapentina enacarbil, bajo la marca Horizant, se introdujo en los Estados Unidos para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas en abril de 2011 y fue aprobada para el tratamiento de la neuralgia posherpética en junio de 2012. [50]
El fenibut, comercializado bajo las marcas Anvifen, Fenibut y Noofen, se introdujo en Rusia en la década de 1960 para el tratamiento de la ansiedad , el insomnio y una variedad de otras afecciones. [15] [51] No se descubrió que actuaba como gabapentinoide hasta 2015. [7]
El baclofeno , comercializado bajo la marca Lioresal, se introdujo en los Estados Unidos en 1977 para el tratamiento de la espasticidad y es químicamente similar al fenibut, pero no suele considerarse un gabapentinoide. La mirogabalina, bajo la marca Tarlige, fue aprobada para el tratamiento del dolor neuropático y la neuralgia posherpética en Japón en enero de 2019. [52]
Un estudio de tendencias longitudinal analizó datos de ventas multinacionales y reveló un aumento general en el consumo de gabapentinoides en 65 países y regiones entre 2008 y 2018. Este análisis exhaustivo subraya el uso generalizado de gabapentinoides más allá de sus aplicaciones anticonvulsivas iniciales, lo que refleja su papel en el tratamiento de un amplio espectro de afecciones. [53]
Los gabapentinoides producen euforia en dosis altas, con efectos similares a los depresores GABAérgicos del sistema nervioso central como el alcohol , el ácido γ-hidroxibutírico (GHB) y las benzodiazepinas , y se utilizan como drogas recreativas (en dosis clínicas 3 a 20 veces superiores a las típicas). [54] [20] [28] Se considera que el potencial de abuso general es bajo y notablemente inferior al de otras drogas como el alcohol, las benzodiazepinas, los opioides , los psicoestimulantes y otras drogas ilícitas . [54] [20] En cualquier caso, debido a su potencial recreativo, la pregabalina es una sustancia controlada de la Lista V en los Estados Unidos . [54] En abril de 2019, [55] el Reino Unido programó la gabapentina y la pregabalina como drogas de Clase C bajo la Ley de Uso Indebido de Drogas de 1971 , y como Lista 3 bajo el Reglamento de Uso Indebido de Drogas de 2001 . [56] Sin embargo, no es una sustancia controlada en Canadá o Australia , y los demás gabapentinoides, incluido el fenibut, tampoco son sustancias controladas. [54] Como tales, en su mayoría son intoxicantes legales. [54] [20] [28]
Se ha informado que la tolerancia a los gabapentinoides se desarrolla muy rápidamente con el uso repetido, aunque también se disipa rápidamente al suspenderlo, y se han informado síntomas de abstinencia como insomnio , náuseas , dolor de cabeza y diarrea . [54] [20] Se han informado síntomas de abstinencia más graves, como ansiedad de rebote grave, con fenibut. [28] Debido a la rápida tolerancia a los gabapentinoides, los usuarios a menudo aumentan sus dosis, [20] mientras que otros usuarios pueden espaciar sus dosis y usarlas con moderación para evitar la tolerancia. [28]