La 4-Metilpregabalina es un fármaco desarrollado por Pfizer y relacionado con la pregabalina , que de manera similar actúa como analgésico con eficacia contra síndromes de dolor "atípicos" difíciles de tratar como el dolor neuropático . La eficacia de la pregabalina y su pariente más antiguo, la gabapentina, contra síndromes de dolor de este tipo (que tienden a responder mal a otros fármacos analgésicos) ha llevado a su uso generalizado, y posteriormente se ha descubierto que estos fármacos son útiles para muchas otras aplicaciones médicas, incluidas como anticonvulsivos , relajantes musculares , ansiolíticos y estabilizadores del estado de ánimo .
Sin embargo, estos medicamentos todavía tienen una potencia relativamente baja y los científicos han luchado durante años para encontrar una mejora para la pregabalina, con una presión cada vez mayor para encontrar un reemplazo adecuadamente mejorado antes de que la patente de la pregabalina expirara en 2018. [1] Si bien se determinó que el mecanismo de acción implica la modulación de las subunidades de los canales de calcio α 2 δ ( 1 y 2 ), derivados que parecían ser más potentes y eficaces que la pregabalina en este objetivo cuando se probaron in vitro , resultaron repetidamente débiles o inactivos cuando se probaron en animales. Finalmente, se descubrió que la pregabalina se transporta activamente a través de la barrera hematoencefálica mediante la proteína transportadora de aminoácidos neutros del sistema L , que normalmente funciona para transportar ciertos aminoácidos, incluidos leucina , valina e isoleucina , al cerebro.
Esto explica los fracasos anteriores, ya que se descubrió que la mayoría de las alteraciones en la molécula de pregabalina que aumentan la afinidad por los canales α 2 δ y, por lo tanto, aumentan la potencia aparente en el tubo de ensayo, también reducen drásticamente la unión al transportador del sistema L, y sin transporte asistido. en el cerebro, la penetración de la barrera hematoencefálica fue mínima y los fármacos estaban inactivos en animales. Sin embargo, después de una búsqueda exhaustiva, se descubrió que un enantiómero del derivado relativamente simple 4-metilpregabalina tenía una afinidad de unión 4 veces mayor a los canales α 2 δ que la pregabalina y también conservaba una afinidad similar por el transportador del sistema L. Esto se probó en animales y, como se esperaba, se encontró que tenía una eficacia similar a la pregabalina como analgésico y con alrededor de 2 a 3 veces la potencia. [2]
Aún no está claro en este momento si (3 R ,4 R )-4-metilpregabalina se seguirá desarrollando para uso médico en humanos, dado el reciente desarrollo de varios fármacos competidores de la misma familia que están mucho más avanzados en ensayos clínicos. .