La leucina (símbolo Leu o L ) [3] es un aminoácido esencial que se utiliza en la biosíntesis de proteínas . La leucina es un α-aminoácido, lo que significa que contiene un grupo α-amino (que está en la forma protonada −NH 3 + en condiciones biológicas), un grupo α-ácido carboxílico (que está en la forma desprotonada −COO − en condiciones biológicas) y un grupo isobutilo de cadena lateral , lo que la convierte en un aminoácido alifático no polar . Es esencial en los humanos, lo que significa que el cuerpo no puede sintetizarlo: debe obtenerse de la dieta. Las fuentes dietéticas humanas son alimentos que contienen proteínas, como carnes, productos lácteos, productos de soja y frijoles y otras legumbres. Está codificada por los codones UUA, UUG, CUU, CUC, CUA y CUG. La leucina recibe su nombre de la palabra griega para "blanco": λευκός ( leukós , "blanco"), debido a su apariencia común como un polvo blanco, una propiedad que comparte con muchos otros aminoácidos . [4]
Al igual que la valina y la isoleucina , la leucina es un aminoácido de cadena ramificada . Los principales productos finales metabólicos del metabolismo de la leucina son el acetil-CoA y el acetoacetato ; en consecuencia, es uno de los dos aminoácidos exclusivamente cetogénicos , siendo la lisina el otro. [5] Es el aminoácido cetogénico más importante en los seres humanos. [6]
La leucina y el ácido β-hidroxi β-metilbutírico , un metabolito menor de la leucina , exhiben actividad farmacológica en humanos y se ha demostrado que promueven la biosíntesis de proteínas a través de la fosforilación del objetivo mecanístico de la rapamicina (mTOR). [7] [8]
Como aditivo alimentario , la L-leucina tiene el número E E641 y está clasificada como un potenciador del sabor . [9]
La Junta de Alimentos y Nutrición (FNB) del Instituto de Medicina de los EE. UU. estableció las Ingestas Dietéticas Recomendadas (IDR) para los aminoácidos esenciales en 2002. Para la leucina, para adultos de 19 años o más, 42 mg/kg de peso corporal/día. [10]
Como suplemento dietético , se ha descubierto que la leucina retarda la degradación del tejido muscular al aumentar la síntesis de proteínas musculares en ratas de edad avanzada. [12] Sin embargo, los resultados de los estudios comparativos son contradictorios. La suplementación con leucina a largo plazo no aumenta la masa muscular ni la fuerza en hombres ancianos sanos. [13] Se necesitan más estudios, preferiblemente basados en una muestra aleatoria y objetiva de la sociedad. Factores como las opciones de estilo de vida, la edad, el sexo, la dieta, el ejercicio, etc. deben tenerse en cuenta en los análisis para aislar los efectos de la leucina suplementaria como un producto independiente o si se toma con otros aminoácidos de cadena ramificada (AACR). Hasta entonces, la leucina suplementaria dietética no puede asociarse como la razón principal del crecimiento muscular o el mantenimiento óptimo para toda la población.
Tanto la L-leucina como la D-leucina protegen a los ratones contra las convulsiones epilépticas . [14] La D-leucina también termina las convulsiones en ratones después del inicio de la actividad convulsiva, al menos tan eficazmente como el diazepam y sin efectos sedantes. [14] La disminución de la ingesta dietética de L-leucina disminuye la adiposidad en ratones. [15] Los altos niveles de leucina en sangre están asociados con la resistencia a la insulina en humanos, ratones y roedores. [16] Esto podría deberse al efecto de la leucina para estimular la señalización de mTOR . [17] La restricción dietética de leucina y otros BCAA puede revertir la obesidad inducida por la dieta en ratones de tipo salvaje al aumentar el gasto de energía y puede restringir la ganancia de masa grasa de ratas hiperfágicas. [18] [19]
La toxicidad de la leucina, como se observa en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce descompensada , causa delirio y compromiso neurológico y puede ser potencialmente mortal. [20]
Una ingesta elevada de leucina puede causar o exacerbar los síntomas de pelagra en personas con niveles bajos de niacina porque interfiere con la conversión de L-triptófano en niacina. [21]
Se observó leucina en dosis superiores a 500 mg/kg/día en casos de hiperamonemia . [22] Por lo tanto, de manera extraoficial, se puede sugerir un nivel máximo de ingesta tolerable (UL) de leucina en hombres adultos sanos de 500 mg/kg/día o 35 g/día en condiciones dietéticas agudas. [22] [23]
La leucina es un aminoácido dietético con la capacidad de estimular directamente la síntesis de proteínas musculares miofibrilares . [24] Este efecto de la leucina resulta de su papel como activador de la diana mecanística de la rapamicina (mTOR), [8] una proteína quinasa serina-treonina que regula la biosíntesis de proteínas y el crecimiento celular . La activación de mTOR por la leucina está mediada por las GTPasas Rag , [25] [26] [27] la unión de la leucina a la leucil-ARNt sintetasa , [25] [26] la unión de la leucina a la sestrina 2 , [28] [29] [30] y posiblemente otros mecanismos.
El metabolismo de la leucina ocurre en muchos tejidos del cuerpo humano ; sin embargo, la mayor parte de la leucina de la dieta se metaboliza en el hígado , el tejido adiposo y el tejido muscular . [36] El tejido adiposo y muscular utilizan la leucina en la formación de esteroles y otros compuestos. [36] El uso combinado de leucina en estos dos tejidos es siete veces mayor que en el hígado. [36]
En individuos sanos, aproximadamente el 60% de la L -leucina de la dieta se metaboliza después de varias horas, y aproximadamente el 5% ( rango de 2 a 10% ) de la L -leucina de la dieta se convierte en ácido β-hidroxi β-metilbutírico (HMB). [37] [38] [35] Alrededor del 40% de la L -leucina de la dieta se convierte en acetil-CoA , que posteriormente se utiliza en la síntesis de otros compuestos. [35]
La gran mayoría del metabolismo de la L -leucina es catalizada inicialmente por la enzima aminotransferasa de aminoácidos de cadena ramificada , que produce α-cetoisocaproato (α-KIC). [37] [35] El α-KIC es metabolizado principalmente por la enzima mitocondrial α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada , que lo convierte en isovaleril-CoA . [37] [35] El isovaleril-CoA es posteriormente metabolizado por la isovaleril-CoA deshidrogenasa y convertido en MC-CoA , que se utiliza en la síntesis de acetil-CoA y otros compuestos. [35] Durante la deficiencia de biotina , el HMB se puede sintetizar a partir de MC-CoA a través de la enoil-CoA hidratasa y una enzima tioesterasa desconocida, [31] [32] [39] que convierten MC-CoA en HMB-CoA y HMB-CoA en HMB respectivamente. [32] Una cantidad relativamente pequeña de α-KIC se metaboliza en el hígado por la enzima citosólica 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (KIC dioxigenasa), que convierte α-KIC en HMB. [37] [35] [40] En individuos sanos, esta vía menor, que implica la conversión de L -leucina en α-KIC y luego en HMB, es la ruta predominante de síntesis de HMB. [37] [35]
Una pequeña fracción del metabolismo de la L -leucina (menos del 5 % en todos los tejidos excepto los testículos , donde representa alrededor del 33 %) es catalizada inicialmente por la leucina aminomutasa , que produce β-leucina , que posteriormente se metaboliza en β-cetoisocaproato (β-KIC), β-cetoisocaproil-CoA y luego acetil-CoA por una serie de enzimas no caracterizadas. [35] [41]
El metabolismo de HMB es catalizado por una enzima no caracterizada que lo convierte en β-hidroxi β-metilbutiril-CoA ( HMB-CoA ). [31] [35] HMB-CoA es metabolizado por la enoil-CoA hidratasa u otra enzima no caracterizada, produciendo β-metilcrotonil-CoA ( MC-CoA ) o hidroximetilglutaril-CoA ( HMG-CoA ) respectivamente. [37] [35] MC-CoA es luego convertido por la enzima metilcrotonil-CoA carboxilasa a metilglutaconil-CoA ( MG-CoA ), que posteriormente es convertido a HMG-CoA por la metilglutaconil-CoA hidratasa . [37] [35] [41] Luego, la HMG-CoA se escinde en acetil-CoA y acetoacetato por la HMG-CoA liasa o se utiliza en la producción de colesterol a través de la vía del mevalonato . [37] [35]
La leucina es un aminoácido esencial en la dieta de los animales porque carecen de la vía enzimática completa para sintetizarla de novo a partir de compuestos precursores potenciales. En consecuencia, deben ingerirla, generalmente como componente de las proteínas. Las plantas y los microorganismos sintetizan leucina a partir del ácido pirúvico con una serie de enzimas: [42]
La síntesis del pequeño aminoácido hidrofóbico valina también incluye la parte inicial de esta vía.
La leucina es un aminoácido de cadena ramificada (BCAA) ya que posee una cadena lateral alifática que no es lineal.
La leucina racémica se había sometido [ ¿cuándo? ] a radiación sincrotrón polarizada circularmente para comprender mejor el origen de la asimetría biomolecular. Se había inducido un aumento enantiomérico del 2,6%, lo que indica un posible origen fotoquímico de la homoquiralidad de las biomoléculas . [43]
En general, se considera que los mecanismos de acción del HMB se relacionan con su efecto tanto en la síntesis de proteínas musculares como en la degradación de proteínas musculares (Figura 1) [2, 3]. El HMB parece estimular la síntesis de proteínas musculares a través de una regulación positiva del complejo 1 de la diana mecanicista/mamífera de la rapamicina (mTORC1), una cascada de señalización involucrada en la coordinación del inicio de la traducción de la síntesis de proteínas musculares [2, 4]. Además, el HMB puede tener efectos antagónicos en la vía ubiquitina-proteasoma, un sistema que degrada las proteínas intracelulares [5, 6]. La evidencia también sugiere que el HMB promueve la proliferación miogénica, la diferenciación y la fusión celular [7]. ... Se ha demostrado que la administración exógena de HMB-FA aumenta la señalización anabólica intramuscular, estimula la síntesis de proteínas musculares y atenúa la degradación de proteínas musculares en humanos [2].
La estimulación de MPS a través de la señalización de mTORc1 después de la exposición a HMB concuerda con los estudios preclínicos (Eley et al. 2008). ... Además, hubo una clara divergencia en la amplitud de la fosforilación para 4EBP1 (en Thr37/46 y Ser65/Thr70) y p70S6K (Thr389) en respuesta tanto a Leu como a HMB, y este último mostró una fosforilación más pronunciada y sostenida. ... No obstante, como la respuesta general de MPS fue similar, esta distinción en la señalización celular no se tradujo en efectos anabólicos estadísticamente distinguibles en nuestra medida de resultado primaria de MPS. ... Curiosamente, aunque el HMB suministrado por vía oral no produjo un aumento de la insulina plasmática, causó una depresión de la MPB (−57%). Normalmente, las disminuciones posprandiales de la MPB (de ~50%) se atribuyen a los efectos ahorradores de nitrógeno de la insulina, ya que la fijación de la insulina a concentraciones posabsortivas (5 μU ml
−1
) mientras se infunden continuamente AA (18 g h
−1
) no suprimió la MPB (Greenhaff et al. 2008), por lo que elegimos no medir la MPB en el grupo Leu, debido a una hiperinsulinemia anticipada (Fig. 3C). Por lo tanto, el HMB reduce la MPB de una manera similar a la insulina, pero independiente de ella. Estos hallazgos están en línea con los informes de los efectos anticatabólicos del HMB que suprimen la MPB en modelos preclínicos, a través de la atenuación de la proteólisis mediada por proteasoma en respuesta a LPS (Eley et al. 2008).
Se observó un aumento significativo en las concentraciones de amoníaco en sangre por encima de los valores normales, las concentraciones de leucina en plasma y la excreción urinaria de leucina con ingestas de leucina >500 mg · kg
−1
· d
−1
. La oxidación de l-[1-
13
C]-leucina expresada como oxidación del trazador de etiqueta en el aliento (F
13
CO
2
), oxidación de leucina y oxidación de ácido α-cetoisocaproico (KIC) condujo a diferentes resultados: una meseta en F
13
CO
2
observada después de 500 mg · kg
−1
· d
−1
, ninguna meseta clara observada en la oxidación de leucina y oxidación de KIC que parece estabilizarse después de 750 mg · kg
−1
· d
−1
. Sobre la base de variables plasmáticas y urinarias, el UL para leucina en hombres adultos sanos puede sugerirse en 500 mg · kg
−1
· d
−1
o ~35 g/d como una estimación cautelosa en condiciones dietéticas agudas.
El límite superior de la ingesta de leucina en ancianos sanos podría establecerse de manera similar a los hombres jóvenes en 500 mg kg-1 día-1 o ~35 g/día para un individuo que pesa 70 kg.
La actividad reducida de MCC altera la catálisis de un paso esencial en el catabolismo mitocondrial de la leucina de BCAA. El deterioro metabólico desvía el metilcrotonil CoA a 3-hidroxiisovaleril CoA en una reacción catalizada por la enoil-CoA hidratasa (22, 23). La acumulación de 3-hidroxiisovaleril CoA puede inhibir la respiración celular ya sea directamente o a través de efectos sobre las proporciones de acil-CoA:CoA libre si no se produce un mayor metabolismo y desintoxicación del 3-hidroxiisovaleril CoA (22). La transferencia a carnitina por 4 carnitina acil-CoA transferasas distribuidas en compartimentos subcelulares probablemente sirva como un reservorio importante para las fracciones acilo (39-41). Es probable que la 3-hidroxiisovaleril CoA sea desintoxicada por la carnitina acetiltransferasa que produce 3HIA-carnitina, que se transporta a través de la membrana mitocondrial interna (y, por lo tanto, fuera de las mitocondrias) a través de la carnitina-acilcarnitina translocasa (39). Se cree que la 3HIA-carnitina se desacila directamente por una hidrolasa a 3HIA o sufre un segundo intercambio de CoA para formar nuevamente 3-hidroxiisovaleril CoA seguido de la liberación de 3HIA y CoA libre por una tioesterasa.
Combustible energético: Finalmente, la mayor parte del leucetonuria se descompone, lo que proporciona aproximadamente 6,0 kcal/g. Aproximadamente el 60 % del leucetonuria ingerida se oxida en unas pocas horas... Cetogénesis: una proporción significativa (el 40 % de una dosis ingerida) se convierte en acetil-CoA y, por lo tanto, contribuye a la síntesis de cetonas, esteroides, ácidos grasos y otros compuestos.
En conclusión, el tratamiento con HMB parece ser claramente una estrategia potente y segura contra la sarcopenia y, de manera más general, contra el desgaste muscular, porque el HMB mejora la masa muscular, la fuerza muscular y el rendimiento físico. Parece que el HMB puede actuar sobre tres de los cuatro mecanismos principales implicados en el desacondicionamiento muscular (recambio proteico, apoptosis y proceso regenerativo), mientras que se plantea la hipótesis de que afecta fuertemente al cuarto (dinámica y funciones mitocondriales). Además, el HMB es económico (30–50 dólares estadounidenses al mes a razón de 3 g al día) y puede prevenir la osteopenia (Bruckbauer y Zemel, 2013; Tatara, 2009; Tatara et al., 2007, 2008, 2012) y reducir los riesgos cardiovasculares (Nissen et al., 2000). Por todas estas razones, el HMB debería utilizarse de forma rutinaria en condiciones de desgaste muscular, especialmente en personas mayores. ... 3 g de CaHMB tomados tres veces al día (1 g cada vez) es la posología óptima, que permite una biodisponibilidad continua del HMB en el cuerpo (Wilson et al., 2013)