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Célula T reguladora

Las células T reguladoras ( Tregs / ˈ t iː r ɛ ɡ / o células T reg ), anteriormente conocidas como células T supresoras , son una subpoblación de células T que modulan el sistema inmunológico , mantienen la tolerancia a los autoantígenos y previenen las enfermedades autoinmunes . Las células T reg  son inmunosupresoras y generalmente suprimen o regulan negativamente la inducción y proliferación de las células T efectoras . [1] Las células T reg  expresan los biomarcadores CD4 , FOXP3 y CD25 y se cree que derivan del mismo linaje que las células CD4 + vírgenes . [2] Debido a que las células T efectoras también expresan CD4 y CD25, las células T reg  son muy difíciles de distinguir eficazmente de las CD4 + efectoras , lo que dificulta su estudio. La investigación ha descubierto que el factor de crecimiento transformante de citocinas beta  (TGF-β) es esencial para que las células T reg  se diferencien de las células CD4 + vírgenes  y es importante para mantener la homeostasis  de las células T reg . [3]

Los modelos de ratón han sugerido que la modulación de las células T reg  puede tratar enfermedades autoinmunes y cáncer y puede facilitar el trasplante de órganos [4] y la cicatrización de heridas . [5] Sus implicaciones para el cáncer son complicadas. Las células T reg  tienden a estar reguladas positivamente en individuos con cáncer, y parecen ser reclutadas al sitio de muchos tumores . Estudios tanto en humanos como en modelos animales han implicado que un alto número de células T reg  en el microambiente tumoral es indicativo de un mal pronóstico , y se cree que las células T reg  suprimen la inmunidad tumoral, obstaculizando así la capacidad innata del cuerpo para controlar el crecimiento de células cancerosas. [6] La investigación de inmunoterapia está estudiando cómo la regulación de las células T podría posiblemente utilizarse en el tratamiento del cáncer. [7]

Poblaciones

Las células T reguladoras son un componente del sistema inmunológico que suprime las respuestas inmunitarias de otras células. Se trata de un importante "autocontrol" integrado en el sistema inmunológico para evitar reacciones excesivas. Las células T reguladoras se presentan en muchas formas, siendo las más conocidas las que expresan CD4, CD25 y FOXP3 (células T reguladoras CD4 + CD25 + ). Estas células T reguladoras  son diferentes de las células T auxiliares . [8] Otro subconjunto de células T reguladoras son las células T reguladoras 17. [9] Las células T reguladoras participan en la supresión de las respuestas inmunitarias después de haber eliminado con éxito los organismos invasores, y también en la prevención de la autoinmunidad. [10]

Las células T reguladoras CD4 + FOXP3 + CD25(high) se han denominado células T reguladoras "de origen natural" [11] para distinguirlas de las poblaciones de células T "supresoras" que se generan in vitro . Otras poblaciones de células T reguladoras incluyen las células T restringidas Tr1 , Th3 , CD8 + CD28− y Qa-1. La contribución de estas poblaciones a la autotolerancia y la homeostasis inmunitaria está menos bien definida. FOXP3 se puede utilizar como un buen marcador para las células T CD4 + CD25 + de ratón , aunque estudios recientes también han demostrado evidencia de la expresión de FOXP3 en las células T CD4 + CD25− . En los seres humanos, FOXP3 también se expresa en las células T convencionales activadas recientemente y, por lo tanto, no identifica específicamente a las células T humanas . [12]

Desarrollo

Todas las células T derivan de células progenitoras en la médula ósea , que se comprometen con su linaje en el timo . Todas las células T comienzan como células CD4 - CD8 - TCR en la etapa DN (doble negativa), donde una célula individual reorganizará sus genes del receptor de células T para formar una molécula única y funcional, que, a su vez, prueban contra células en la corteza tímica para un nivel mínimo de interacción con el MHC propio . Si reciben estas señales, proliferan y expresan tanto CD4 como CD8, convirtiéndose en células doblemente positivas. La selección de T reg ocurre en células que expresan MHC clase II derivadas de hematopoyéticamente y radioresistentes en la médula o en los corpúsculos de Hassall en el timo. En la etapa DP (doble positivo), son seleccionados por su interacción con las células dentro del timo, comienzan la transcripción de Foxp3 y se convierten en células T reg , aunque es posible que no comiencen a expresar Foxp3 hasta la etapa simple positiva, momento en el que son células T reg funcionales . Las células T reg no tienen la expresión limitada de TCR de las células NKT o T γδ; las células T reg tienen una diversidad de TCR mayor que las células T efectoras, sesgadas hacia péptidos propios.

El proceso de selección de T reg está determinado por la afinidad de interacción con el complejo MHC auto-péptido. La selección para convertirse en un T reg es un proceso " Goldilocks ", es decir, no demasiado alto, no demasiado bajo, sino justo en el punto correcto; [13] una célula T que recibe señales muy fuertes sufrirá muerte apoptótica; una célula que recibe una señal débil sobrevivirá y será seleccionada para convertirse en una célula efectora. Si una célula T recibe una señal intermedia, entonces se convertirá en una célula reguladora. Debido a la naturaleza estocástica del proceso de activación de células T, todas las poblaciones de células T con un TCR dado terminarán con una mezcla de T eff y T reg - las proporciones relativas determinadas por las afinidades de la célula T por el complejo MHC auto-péptido. Incluso en modelos de ratón con células transgénicas TCR seleccionadas en estroma secretor de antígeno específico, la eliminación o conversión no es completa.

Después de la interacción con el complejo MHC autopeptídico, la célula T tiene que regular positivamente IL-2R , CD25 y los miembros de la superfamilia TNFR GITR , OX40 y TNFR2 para convertirse en progenitor de células T CD25 + FOXP3 - reg . Para convertirse en T reg maduro , el factor de transcripción FOXP3 tiene que ser regulado positivamente, lo que es impulsado por citocinas dependientes de la cadena γ (CD132), en particular IL-2 y/o IL-15. [14] [15] Solo IL-2 por sí sola no es suficiente para estimular la expresión de Foxp3, se necesitan otras citocinas. Mientras que IL-2 es producida por timocitos autorreactivos, IL-15 es producida por células estromales del timo, principalmente mTEC y cTEC . [14]

Recientemente, se identificó otro subconjunto de precursores de T reg . Este subconjunto carece de CD25 y tiene una baja expresión de Foxp3. Su desarrollo depende principalmente de IL-15. Este subconjunto tiene una menor afinidad por los autoantígenos que el subconjunto CD25 + Foxp3 alto . Ambos subconjuntos generan células T reg maduras después de la estimulación con IL-2 con una eficiencia comparable tanto in vitro como in vivo . Los progenitores CD25 + Foxp3 alto exhiben una mayor apoptosis y se convierten en células T reg maduras con una cinética más rápida que los progenitores Foxp3 bajo . [16] Las T reg derivadas de progenitores CD25 + Foxp3 alto protegen de la encefalomielitis autoinmune experimental, mientras que las derivadas de progenitores CD25 + Foxp3 bajo protegen de la colitis inducida por células T. [14]

Los Tregs CD25+Foxp3+ maduros también se pueden dividir en dos subconjuntos diferentes según el nivel de expresión de CD25, GITR y PD-1 . Los Tregs que expresan cantidades bajas de CD25, GITR y PD-1 limitan el desarrollo de la colitis al promover la conversión de células T CD4 + convencionales en pTreg. Los Tregs que expresan en gran medida CD25, GITR y PD-1 son más autorreactivos y controlan la linfoproliferación en los ganglios linfáticos periféricos; pueden tener la capacidad de proteger contra los trastornos autoinmunes. [14]

La generación de células T reg Foxp3 + en el timo se retrasa varios días en comparación con las células T eff y no alcanza los niveles adultos ni en el timo ni en la periferia hasta alrededor de tres semanas después del parto. Las células T reg requieren coestimulación con CD28 y la expresión de B7.2 se limita en gran medida a la médula, cuyo desarrollo parece ser paralelo al desarrollo de las células Foxp3 + . Se ha sugerido que ambos procesos están relacionados, pero aún no se ha demostrado un vínculo definitivo entre ellos. El TGF-β no es necesario para la funcionalidad de las células T reg en el timo, ya que las células T reg tímicas de ratones TGFβRII-DN insensibles al TGF-β son funcionales.

Recirculación tímica

Se observó que algunas células T reg FOXP3 +  están recirculando de regreso al timo, donde se han desarrollado. Estas T reg estaban presentes principalmente en la médula tímica, que es el sitio principal de diferenciación de las células T reg  . [17] La ​​presencia de estas células en el timo o la adición a un cultivo de tejido tímico fetal suprime el desarrollo de nuevas células T reg  en un 34-60%, [17] pero las células Tconv no se ven afectadas. Esto significa que la recirculación de T reg al timo inhibió solo el desarrollo de novo de células T reg  . El mecanismo molecular de este proceso funciona debido a la capacidad de T reg para adsorber IL-2 de los microambientes, pudiendo así inducir la apoptosis de otras células T que necesitan IL-2 como factor de crecimiento principal. [18] Las células T reg recirculantes en el timo expresan una gran cantidad de la cadena α del receptor de IL-2 de alta afinidad ( CD25 ) codificada por el gen Il2ra que recoge IL-2 de la médula tímica y disminuye su concentración. Las nuevas células T reg FOXP3 + generadas  en el timo no tienen una cantidad tan alta de expresión de Il2ra . [17] La ​​IL-2 es una citocina necesaria para el desarrollo de las células T reg  en el timo. Es importante para la proliferación y supervivencia de las células T, pero en caso de su deficiencia, la IL-15 puede ser reemplazada. Sin embargo, el desarrollo de las células T reg  depende de la IL-2. [19] En humanos, se encontró una población de células T reg negativas para CD31  en el timo. [17] El CD31 podría usarse como un marcador de nuevas células T reg generadas  al igual que otros linfocitos T. Las células T reg maduras y periféricas  han disminuido su expresión. [20] Por lo tanto, es posible que este mecanismo regulador del desarrollo de las células T reg tímicas  también sea funcional en humanos.

Probablemente también existe una regulación positiva del desarrollo de células T reg tímicas  causada por la recirculación de células T reg  en el timo. Se encontró una población de CD24 low FOXP3 + en el timo con mayor expresión de IL-1R2 ( Il1r2 ) en comparación con las células T reg periféricas  . [21] [22] La alta concentración de IL-1β causada por la inflamación disminuye el desarrollo de novo de células T reg  en el timo. [22] La presencia de células T reg recirculantes  en el timo con alta expresión de IL1R2 durante condiciones inflamatorias ayuda a captar IL-1β y reducir su concentración en el microambiente de la médula, por lo que ayudan al desarrollo de células T reg de novo  . [22] La alta concentración de IL-1β causada por la inflamación disminuye el desarrollo de novo de células T reg  en el timo. [22] La unión de IL-1β a IL1R2 en la superficie de las células T reg  no causa ninguna transducción de señales porque no hay un dominio del receptor de interleucina-1 Toll intracelular ( TIR ), que normalmente está presente en las células inmunes innatas. [23]

Función

El sistema inmunológico debe ser capaz de discriminar entre lo propio y lo ajeno. Cuando la discriminación entre lo propio y lo ajeno falla, el sistema inmunológico destruye células y tejidos del cuerpo y, como resultado, causa enfermedades autoinmunes . Las células T reguladoras suprimen activamente la activación del sistema inmunológico y previenen la autorreactividad patológica, es decir, la enfermedad autoinmune. El papel fundamental que desempeñan las células T reguladoras dentro del sistema inmunológico se evidencia en el síndrome autoinmune grave que resulta de una deficiencia genética en las células T reguladoras ( síndrome IPEX , véase también más abajo).

Diagrama de células T reguladoras, células T efectoras y células dendríticas que muestra los posibles mecanismos de supresión por parte de las células T reguladoras.

El mecanismo molecular por el cual las células T reguladoras ejercen su actividad supresora/reguladora no ha sido caracterizado de manera definitiva y es objeto de intensa investigación. Los experimentos in vitro han arrojado resultados contradictorios en cuanto al requisito de contacto entre células con la célula que se está suprimiendo. A continuación se presentan algunos de los mecanismos propuestos de supresión inmunitaria:

Células T reguladoras naturales e inducidas

Los linfocitos T reguladores se desarrollan durante la ontogenia, ya sea en el timo o en la periferia. Por consiguiente, se dividen en células T reguladoras naturales e inducidas. [37]

Los linfocitos T reguladores naturales (tTregs, nTregs) se caracterizan por la expresión continua de FoxP3 y del receptor de células T (TCR) con una autoafinidad relativamente alta. Estas células se encuentran predominantemente en el cuerpo en el torrente sanguíneo o en los ganglios linfáticos y sirven principalmente para conferir tolerancia a los autoantígenos. [37]

Las células T reguladoras inducidas (periféricas) (iTregs, pTregs) surgen en ciertas situaciones en presencia de IL-2 y TGF-b en la periferia y comienzan a expresar FoxP3 de manera inducible, convirtiéndose así en el equivalente funcional de las células tTreg. Las iTregs, sin embargo, se encuentran principalmente en los tejidos de barrera periféricos, donde participan principalmente en la prevención de la inflamación en presencia de antígenos externos. [37]

Las principales características que diferencian a las células tTreg de las iTreg incluyen Helios y Neuropilin-1 , cuya presencia sugiere su origen en el timo. Otra característica que distingue a estas dos poblaciones de células Treg es la estabilidad de la expresión de FoxP3 en diferentes entornos. [37]

Células T reguladoras inducidas

Las células T reguladoras inducidas (iT reg ) (CD4 + CD25 + FOXP3 + ) son células supresoras implicadas en la tolerancia.  Se ha demostrado que las células iT reg suprimen la proliferación de células T y las enfermedades autoinmunes experimentales. Estas células incluyen células T reg 17 . Las células iT reg  se desarrollan a partir de células T convencionales CD4 + maduras fuera del timo: una distinción definitoria entre las células T reguladoras naturales (nT reg ) y las células iT reg  . Aunque las células iT reg  y nT reg  comparten una función similar,  recientemente se ha demostrado que las células iT reg son "un subconjunto regulador no redundante esencial que complementa a las células nT reg  , en parte expandiendo la diversidad de TCR dentro de las respuestas reguladoras". [38] El agotamiento agudo del grupo de células iT reg  en modelos de ratón ha resultado en inflamación y pérdida de peso. Se desconoce la contribución de las células nT reg  frente a las células iT reg  en el mantenimiento de la tolerancia, pero ambas son importantes. Se han observado diferencias epigenéticas entre las células nT reg y iT reg  , teniendo las primeras una expresión de FOXP3 más estable y una desmetilación más amplia .

El entorno del intestino delgado es rico en vitamina A y es un lugar donde se produce ácido retinoico. [39] El ácido retinoico y el TGF-beta producidos por las células dendríticas dentro de esta área señalan la producción de células T reguladoras. [39] La vitamina A y el TGF-beta promueven la diferenciación de células T en células T reguladoras opuestas a las células Th 17 , incluso en presencia de IL-6 . [40] [41] El entorno intestinal puede conducir a células T reguladoras inducidas con TGF-beta y ácido retinoico, [42] algunas de las cuales expresan el receptor similar a lectina CD161 y están especializadas para mantener la integridad de la barrera acelerando la cicatrización de heridas. [43] Las T reg dentro del intestino se diferencian de las células T vírgenes después de que se introduce el antígeno. [44] Recientemente se ha demostrado que las células T reguladoras humanas pueden inducirse a partir de células Th1 y Th17 tanto ingenuas como precomprometidas [45] utilizando un imitador de TGF-β derivado del parásito , secretado por Heligmosomoides polygyrus y denominado Hp -TGM ( imitador de TGF-β de H. polygyrus ). [46] [47] El Hp -TGM puede inducir células T reguladoras que expresan FOXP3 murinas que fueron estables en presencia de inflamación in vivo . [48] Las células T reguladoras FOXP3+ humanas inducidas por Hp -TGM fueron estables en presencia de inflamación y tuvieron niveles aumentados de CD25 , CTLA4 y metilación disminuida en la región desmetilada específica de FOXP3 T reg en comparación con las T reg inducidas por TGF-β . [45]

Linfocitos T reguladores RORγt+

Aproximadamente entre el 30% y el 40% de las células Treg FoxP3+ colónicas expresan el factor de transcripción RORγt. [49] Las iTregs pueden diferenciarse en células que expresan RORγt y, por lo tanto, adquieren el fenotipo de las células Th17 . Estas células están asociadas con las funciones de los tejidos linfoides mucosos, como la barrera intestinal. En la lámina propia intestinal , se encuentran entre el 20% y el 30% de las células T reguladoras Foxp3+ que expresan RORyt y esta alta proporción depende en gran medida de la presencia de un microbioma intestinal complejo. En ratones libres de gérmenes (GF), la población de células T reguladoras RORγt+ está fuertemente reducida, mientras que la recolonización por la microbiota libre de patógenos específicos (SPF) restablece las cantidades normales de estos linfocitos en el intestino. El mecanismo por el cual la microbiota intestinal induce la formación de células Treg RORγt+ implica la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), de los cuales depende esta inducción. Los AGCC son un subproducto de la fermentación y digestión de la fibra dietética, por lo tanto, los ratones libres de microbios tienen concentraciones muy bajas tanto de AGCC como de células Treg RORγt. La inducción de células Treg RORγt también depende de la presencia de células dendríticas en adultos, células Thetis en neonatos y presentación de antígenos por MHC II . [50] [51]

Las células Treg RORγt+ no están presentes en el timo y no expresan Helios ni Neuropilina-1 , pero tienen una alta expresión de CD44 , IL-10 , ICOS, CTLA-4 y las nucleotidasas CD39 y CD73, lo que sugiere una fuerte función reguladora. [50]

Función de los linfocitos T reguladores RORγt+

La inducción de células Treg RORγt+ en los ganglios linfáticos del intestino delgado es crucial para el establecimiento de la tolerancia a los antígenos en la luz intestinal. Estas células son particularmente importantes en la prevención de las alergias alimentarias. Un mecanismo es la producción de moléculas supresoras como la citocina IL-10 . Estas células también suprimen la población de células Th17 e inhiben la producción de IL-17 , suprimiendo así la respuesta proinflamatoria. [50]

En ratones, las células Treg RORγt+ colónicas están ausentes durante las dos primeras semanas después del nacimiento. La generación de células Treg RORγt+ temprano después del nacimiento es esencial para prevenir el desarrollo de varias inmunopatologías intestinales más adelante en la vida. Particularmente crucial es un período de tiempo de transición gradual desde depender únicamente de la leche materna hasta incorporar alimentos sólidos, entre los 15 y 20 días de edad, cuando se introduce una gran cantidad de antígenos microbianos y la microbiota comensal se establece en el intestino. Durante este tiempo, las células Treg RORγt+ protectoras son inducidas por los antígenos microbianos y la homeostasis intestinal normal se mantiene mediante la inducción de tolerancia a la microbiota comensal. La falta de inducción de células Treg RORγt+ condujo en ratones al desarrollo de colitis grave . [52] La cantidad de células Treg RORγt+ inducidas en la vida temprana está influenciada por la leche materna, particularmente por la cantidad de anticuerpos IgA presentes en la leche materna. En ratones adultos, los Tregs RORγt+ y la IgA exhiben inhibición mutua. De manera similar, los ratones amamantados por madres adoptivas con mayores títulos de IgA en su leche desarrollarán menos Tregs RORγt+ en comparación con aquellos alimentados con leche que contiene menores títulos de IgA. [53]

También se ha demostrado que los Tregs RORγt+ son importantes para la tolerancia oral y la prevención de alergias alimentarias. Los bebés con alergias alimentarias desarrolladas tienen una composición de microbiota fecal diferente en comparación con los bebés sanos y tienen una mayor cantidad de IgE unida a la microbiota fecal y una menor cantidad de IgA secretora. En ratones, la protección contra las alergias alimentarias se indujo mediante la introducción de especies de Clostridiales y Bacteroidales . Tras su introducción, se produce una expansión de las células Treg RORγt+ intestinales a favor de las Treg GATA3+, lo que media la protección contra las alergias. [54]

La deficiencia de triptófano , un aminoácido esencial, altera el metabolismo de la microbiota comensal, lo que da como resultado la expansión de las células Treg RORγt+ y la reducción de las células Treg Gata3+. Esta inducción posiblemente esté regulada por la estimulación del receptor de hidrocarburos arílicos por metabolitos producidos por bacterias comensales que utilizan el triptófano como fuente de energía. [55]

En los ratones libres de gérmenes colonizados con microbiota asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal, se observa una menor cantidad de células Treg RORγt+ en comparación con los ratones libres de gérmenes colonizados con microbiota sana. La desregulación de las células Treg RORγt+ favorece la expansión de las células Th2 y la menor cantidad de células Treg RORγt+ se compensa con un aumento de las células Treg Helios+. Aún no se sabe exactamente cómo pueden las células Treg RORγt+ proteger de la colitis. [56]

Linfocitos T reguladores RORγt+ en el cáncer

La participación de las células T reguladoras RORγt+ en el cáncer colorrectal puede ser patológica. Se encontró que las células Treg RORγt+ que pueden expresar IL-17 se expanden en el cáncer colorrectal y a medida que el cáncer se desarrolla, pierden la capacidad de expresar IL-10 antiinflamatoria. De manera similar, dichas células Treg RORγt+ que expresan IL-17 se expanden en la mucosa de pacientes con enfermedad de Crohn. [57] [58] La depleción de células Treg RORγt+ en ratones con cáncer colorrectal provocó una mejora de la reactividad de las células T específicas del tumor y una mejor vigilancia inmunológica del cáncer. Esta mejora no es causada por la pérdida de IL-17, ya que se demostró que promueve la progresión del cáncer. [58] En tumores de ratones con knock out condicional de células Treg RORγt+ se confirmó la regulación negativa de IL-6 , la reducción de las células dendríticas CD11c+ que expresan IL-6 y la sobreexpresión de CTLA-4 . IL-6 media la activación del factor de transcripción STAT3 , que es fundamental para la proliferación de células cancerosas. [59]

Linfocitos T reguladores Gata3+

Otro subconjunto importante de células Treg son las células Treg Gata3+ , que responden a la IL-33 en el intestino e influyen en la regulación de las células T efectoras durante la inflamación. A diferencia de las células Treg RORγt+, estas células expresan Helios y no dependen del microbioma. [51] [60]

Las células T Gata3+ son inmunosupresores importantes durante la inflamación intestinal y las células T utilizan Gata3 para limitar la inflamación tisular. Esta población celular también restringe la inmunidad de las células T Th17 en el intestino, porque las células T deficientes en Gata3 expresan una transcripción más alta de Rorc e IL-17a . [61]

Enfermedad

Una cuestión importante es cómo se modula la actividad inmunosupresora de las células T reguladoras durante el curso de una respuesta inmunitaria en curso. Si bien la función inmunosupresora de las células T reguladoras previene el desarrollo de enfermedades autoinmunes, no es deseable durante las respuestas inmunitarias a microorganismos infecciosos.

Infecciones

Al encontrarse con microorganismos infecciosos, la actividad de las células T reguladoras puede ser regulada a la baja, ya sea directa o indirectamente, por otras células para facilitar la eliminación de la infección. La evidencia experimental de modelos de ratón sugiere que algunos patógenos pueden haber evolucionado para manipular las células T reguladoras para inmunosuprimir al huésped y así potenciar su propia supervivencia. Por ejemplo, se ha informado que la actividad de las células T reguladoras aumenta en varios contextos infecciosos, como las infecciones retrovirales (la más conocida de las cuales es el VIH), las infecciones micobacterianas (p. ej., tuberculosis [62] ) y varias infecciones parasitarias, incluidas Leishmania y malaria .

Las células T reg  desempeñan papeles importantes durante la infección por VIH . Suprimen el sistema inmunológico, limitando así las células diana y reduciendo la inflamación, pero esto al mismo tiempo interrumpe la eliminación del virus por la respuesta inmunitaria mediada por células y mejora el reservorio al empujar a las células T CD4 + a un estado de reposo, incluidas las células infectadas. Además, las células T reg  pueden ser infectadas por el VIH, lo que aumenta directamente el tamaño del reservorio del VIH. Por lo tanto, las células T reg  se están investigando como objetivos para la investigación de la cura del VIH. [63] Algunas estrategias de agotamiento de células T reg  se han probado en primates no humanos infectados con SIV , y se ha demostrado que causan reactivación viral y respuestas mejoradas de células T CD8 + específicas de SIV. [64]

Las células T reguladoras tienen un papel importante en la patología de la leishmaniasis visceral y en la prevención del exceso de inflamación en pacientes curados de leishmaniasis visceral.

ELA

Hay cierta evidencia de que las células T reg  pueden ser disfuncionales y provocar neuroinflamación en la esclerosis lateral amiotrófica debido a una menor expresión de FOXP3. [65] Actualmente se está investigando la expansión ex vivo de células T reg  para un trasplante autólogo posterior después de que se obtuvieran resultados prometedores en un ensayo clínico de fase I. [66]

Embarazo

Si bien las células T reguladoras aumentan a través de la expansión policlonal tanto sistémica como localmente durante los embarazos sanos para proteger al feto de la respuesta inmunitaria materna (un proceso llamado tolerancia inmunitaria materna), la evidencia sugiere que esta expansión policlonal se ve afectada en las madres preeclámpticas y sus hijos. [67] La ​​investigación sugiere que la producción y el desarrollo reducidos de células T reguladoras durante la preeclampsia pueden degradar la tolerancia inmunitaria materna, lo que lleva a la respuesta inmunitaria hiperactiva característica de la preeclampsia. [68]

Cáncer

El reclutamiento y mantenimiento de  células T reg en el microambiente tumoral

Las células T reguladoras CD4 + suelen estar asociadas a tumores sólidos tanto en humanos como en modelos murinos. Un mayor número de células T reguladoras en cánceres de mama, colorrectal y de ovario se asocia a un peor pronóstico. [69]

Las células B del linfoma no Hodgkin CD70 + inducen la expresión de FOXP3 y la función reguladora en las células T intratumorales CD4 + CD25− . [70]

La mayoría de los tumores provocan una respuesta inmunitaria en el huésped mediada por antígenos tumorales, lo que permite distinguir el tumor de otras células no cancerosas. Esto hace que aparezcan grandes cantidades de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en el TME. [71] Estos linfocitos pueden dirigirse a las células cancerosas y, por lo tanto, ralentizar o detener el desarrollo del tumor. Sin embargo, este proceso es complicado porque las células T reg  parecen ser transportadas preferentemente al TME. Si bien las células T reg  normalmente representan solo alrededor del 4% de las células T CD4 + , pueden representar hasta el 20-30% de la población de CD4 + alrededor del TME. [72]

La proporción de células T reg a células T efectoras en el TME es un factor determinante en el éxito de la respuesta inmune del cáncer. Los altos niveles de células T reg  en el TME están asociados con un mal pronóstico en muchos cánceres, [73] como el cáncer de ovario, mama, riñón y páncreas. [72] Esto indica que las células T reg  suprimen las células T efectoras y obstaculizan la respuesta inmune del cuerpo contra el cáncer. Sin embargo, en algunos tipos de cáncer es cierto lo contrario, y los altos niveles de células T reg  se asocian con un pronóstico positivo. Esta tendencia se observa en cánceres como el carcinoma colorrectal y el linfoma folicular . Esto podría deberse a la capacidad de las células T reg  para suprimir la inflamación general, que se sabe que desencadena la proliferación celular y la metástasis. [72] Estos efectos opuestos indican que el papel de las células T r  en el desarrollo del cáncer depende en gran medida tanto del tipo como de la ubicación del tumor.

Aunque todavía no se entiende del todo cómo las células T reg  se desplazan preferentemente al TME, la quimiotaxis probablemente esté impulsada por la producción de quimiocinas por parte del tumor. La infiltración de T reg en el TME se facilita mediante la unión del receptor de quimiocina CCR4, que se expresa en las células T reg  , a su ligando CCL22, que es secretado por muchos tipos de células tumorales. [74] La expansión de células T reg  en el sitio del tumor también podría explicar los niveles aumentados de células T reg  . Se sabe que la citocina, TGF-β, que es producida comúnmente por las células tumorales, induce la diferenciación y expansión de las células T reg  . [74]

La proteína Forkhead box 3 ( FOXP3 ) como factor de transcripción es un marcador molecular esencial de las células T reg  . El polimorfismo FOXP3 (rs3761548) podría estar involucrado en la progresión del cáncer gástrico al influir en la función de las células T reg y la secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10 , IL-35 y TGF-β . [75]

Las células T reg presentes en el TME pueden ser T reg inducidas o T reg naturales (tímicas) que se desarrollan a partir de precursores vírgenes. Sin embargo, las T reg asociadas a tumores también pueden originarse a partir de T reg IL-17A + Foxp3 + que se desarrollan a partir de células Th17. [76] [77]

En general, la inmunosupresión del TME ha contribuido en gran medida a los resultados fallidos de muchos tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer. La reducción de las células T reg  en modelos animales ha demostrado una mayor eficacia de los tratamientos de inmunoterapia y, por lo tanto, muchos tratamientos de inmunoterapia ahora incorporan la reducción de las células T reg . [2]

Terapias contra el cáncer dirigidas a los linfocitos T reguladores

Los T reg en el TME son abundantes T reg efectores que sobreexpresan moléculas inmunosupresoras como CTLA-4. Los anticuerpos anti-CTLA-4 causan el agotamiento de los T reg y, por lo tanto, aumentan las células T CD8 + efectivas contra el tumor. El anticuerpo anti-CTLA-4 ipilimumab fue aprobado para pacientes con melanoma avanzado. La molécula de punto de control inmunitario PD-1 inhibe la activación tanto de las células T convencionales como de los T reg y el uso de anticuerpos anti-PD-1 puede conducir a la activación y la función inmunosupresora de los T reg . La resistencia al tratamiento con mAb anti-PD-1 probablemente se debe a una mayor actividad de las células T reg . La progresión rápida del cáncer tras el bloqueo de PD-1 se denomina enfermedad hiperprogresiva. Las terapias dirigidas a la supresión de T reg incluyen mAb anti-CD25 y mAb anti-CCR4. Actualmente se están investigando los agonistas de OX40 y los agonistas de GITR. [76] [78] La terapia dirigida a la señalización de TCR también es posible bloqueando las tirosina quinasas. Por ejemplo, el inhibidor de la tirosina quinasa dasatinib se utiliza para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y está asociado con la inhibición de T reg . [79]

Caracterización molecular

De manera similar a otras células T, las células T reguladoras se desarrollan en el timo . Las últimas investigaciones sugieren que las células T reguladoras se definen por la expresión del factor de transcripción de la familia forkhead FOXP3 (forkhead box p3). La expresión de FOXP3 es necesaria para el desarrollo de las células T reguladoras y parece controlar un programa genético que especifica el destino de esta célula. [80] La gran mayoría de las células T reguladoras que expresan Foxp3 se encuentran dentro de la población que expresa CD4 (CD4 + ) restringida por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II y expresan altos niveles de la cadena alfa del receptor de interleucina-2 (CD25). Además de las CD4 + CD25 + que expresan FOXP3 , también parece haber una población menor de células T reguladoras CD8 + que expresan FOXP3 restringidas por el MHC de clase I. Estas células T CD8 + que expresan FOXP3 no parecen ser funcionales en individuos sanos, pero son inducidas en estados de enfermedad autoinmune por la estimulación del receptor de células T para suprimir las respuestas inmunes mediadas por IL-17. [81] A diferencia de las células T convencionales, las células T reguladoras no producen IL-2 y, por lo tanto, son anérgicas al inicio.

En la investigación se emplean varios métodos diferentes para identificar y controlar las células T reg  . Originalmente, se utilizaba una alta expresión de marcadores de superficie CD25 y CD4 (células CD4 + CD25 + ). Esto es problemático ya que el CD25 también se expresa en células T no reguladoras en el contexto de la activación inmunitaria, como durante una respuesta inmunitaria a un patógeno. Según lo definido por la expresión de CD4 y CD25, las células T reguladoras comprenden alrededor del 5-10% de la subpoblación de células T CD4 + maduras en ratones y humanos, mientras que alrededor del 1-2% de las T reg se pueden medir en sangre completa. La medición adicional de la expresión celular de la proteína FOXP3 permitió un análisis más específico de las células T reg  (células CD4 + CD25 + FOXP3 + ). Sin embargo, FOXP3 también se expresa transitoriamente en células T efectoras humanas activadas, lo que complica un análisis correcto de T reg utilizando CD4, CD25 y FOXP3 como marcadores en humanos. Por lo tanto, la combinación de marcadores de superficie estándar de oro para definir T reg dentro de las células T CD3 + CD4 + no activadas es una alta expresión de CD25 combinada con la expresión ausente o de bajo nivel de la proteína de superficie CD127 (IL-7RA). Si no se requieren células viables, entonces la adición de FOXP3 a la combinación de CD25 y CD127 proporcionará una rigurosidad adicional. Se han descrito varios marcadores adicionales, por ejemplo, altos niveles de CTLA-4 (molécula asociada a linfocito T citotóxico-4) y GITR (receptor de TNF inducido por glucocorticoides) también se expresan en células T reguladoras, sin embargo, la importancia funcional de esta expresión aún está por definir. Existe un gran interés en identificar marcadores de superficie celular que se expresen de forma única y específica en todas las células T reguladoras que expresan FOXP3. Sin embargo, hasta la fecha no se ha identificado ninguna molécula de este tipo.

La identificación de las células T reg tras la activación celular es un desafío, ya que las células T convencionales expresan CD25, expresan transitoriamente FOXP3 y pierden la expresión de CD127 tras la activación. Se ha demostrado que las células T reg se pueden detectar utilizando un ensayo de marcador inducido por activación mediante la expresión de CD39 [82] en combinación con la coexpresión de CD25 y OX40 (CD134) que definen células específicas de antígeno tras una estimulación de 24 a 48 horas con antígeno. [83] [84]

Además de la búsqueda de nuevos marcadores proteicos,  en la literatura se ha descrito un método diferente para analizar y monitorizar las células T reg con mayor precisión. Este método se basa en el análisis de la metilación del ADN . Sólo en las células T reg  , pero no en ningún otro tipo de célula, incluidas las células T efectoras activadas, se encuentra desmetilada una determinada región dentro del gen FOXP3 (TSDR, región desmetilada específica de T reg ), lo que permite monitorizar las células T reg  mediante una reacción de PCR u otros métodos de análisis basados ​​en el ADN. [85] La interacción entre las células Th17 y las células T reguladoras es importante en muchas enfermedades, como las enfermedades respiratorias. [86]

Evidencias recientes sugieren que los mastocitos pueden ser mediadores importantes de la tolerancia periférica dependiente de T reg . [87]

Epítopos

Los epítopos de células T reguladoras ('Tregitopes') se descubrieron en 2008 y consisten en secuencias lineales de aminoácidos contenidos en anticuerpos monoclonales e inmunoglobulina G (IgG). Desde su descubrimiento, la evidencia ha indicado que los Tregitopes pueden ser cruciales para la activación de las células T reguladoras naturales. [88] [89] [90]

Se han planteado hipótesis sobre posibles aplicaciones de los epítopos de células T reguladoras: tolerancia a trasplantes, fármacos proteicos, terapias de transferencia de sangre y diabetes tipo I , así como reducción de la respuesta inmunitaria para el tratamiento de alergias . [91] [92] [93] [94] [95] [96] [90]

Deficiencia genética

Se han identificado mutaciones genéticas en el gen que codifica FOXP3 tanto en humanos como en ratones basándose en la enfermedad hereditaria causada por estas mutaciones. Esta enfermedad proporciona la evidencia más sorprendente de que las células T reguladoras desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la función normal del sistema inmunológico. Los humanos con mutaciones en FOXP3 desarrollan un trastorno autoinmune grave y rápidamente fatal conocido como síndrome de desregulación inmunitaria , poliendocrinopatía , enteropatía ligada al cromosoma X ( IPEX ). [97] [98]

El síndrome IPEX se caracteriza por el desarrollo de una autoinmunidad sistémica abrumadora en el primer año de vida, lo que da como resultado la tríada comúnmente observada de diarrea acuosa, dermatitis eccematosa y endocrinopatía que se observa más comúnmente como diabetes mellitus dependiente de insulina . La mayoría de los individuos tienen otros fenómenos autoinmunes que incluyen anemia hemolítica Coombs-positiva, trombocitopenia autoinmune, neutropenia autoinmune y nefropatía tubular. La mayoría de los machos afectados mueren durante el primer año de vida ya sea por trastornos metabólicos o sepsis. También se observa una enfermedad análoga en un ratón mutante FOXP3 espontáneo conocido como "scurfy".

Véase también

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