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CD28

CD28 (Cluster of Differentiation 28) es una proteína expresada en las células T que proporciona señales coestimulantes esenciales necesarias para la activación y supervivencia de las células T. Cuando las células T son estimuladas a través de CD28 junto con el receptor de células T ( TCR ), mejora la producción de varias interleucinas , particularmente IL-6 . CD28 actúa como receptor para CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2), proteínas que se encuentran en las células presentadoras de antígenos (APC).

El CD28 es el único receptor B7 que se expresa de manera consistente en las células T vírgenes . En ausencia de interacción CD28:B7, la interacción del TCR de una célula T vírgen con un complejo MHC : antígeno conduce a anergia . El CD28 también se expresa en células del estroma de la médula ósea, células plasmáticas, neutrófilos y eosinófilos, aunque su función en estas células no se comprende completamente. [5]

Por lo general, el CD28 se expresa en aproximadamente el 50% de las células T CD8+ y más del 80% de las células T CD4+ en humanos. Sin embargo, algunas células T pierden la expresión del CD28 durante la activación, en particular las células T con experiencia en antígenos, que pueden reactivarse independientemente del CD28. Estas células T CD28 − suelen ser específicas de antígenos, terminalmente diferenciadas y categorizadas como células T de memoria (TM) . La proporción de células T CD28 − aumenta con la edad. [6]

Como homodímero con dominios Ig, el CD28 se une a las moléculas B7 en las células APC, promoviendo la proliferación de células T, la diferenciación, la producción de factores de crecimiento y la expresión de proteínas antiapoptóticas. [7] Si bien el CD28 es crucial para la activación de las células T, particularmente en las respuestas inmunes iniciales, algunas células T con experiencia en antígenos pueden funcionar sin él, lo que marca su diferenciación en células de memoria citotóxicas. [8]

Señalización

CD28 posee un dominio intracelular con varios residuos que son críticos para su señalización efectiva. El motivo YMNM que comienza en la tirosina 170 en particular es crítico para el reclutamiento de proteínas que contienen el dominio SH2 , especialmente PI3K , [9] Grb2 [10] y Gads . El residuo Y170 es importante para la inducción de Bcl-xL a través de mTOR y la mejora de la transcripción de IL-2 a través de PKCθ , pero no tiene efecto sobre la proliferación y da como resultado una ligera reducción en la producción de IL-2. El residuo N172 (como parte del YMNM) es importante para la unión de Grb2 y Gads y parece ser capaz de inducir la estabilidad del ARNm de IL-2 pero no la translocación de NF-κB . La inducción de NF-κB parece ser mucho más dependiente de la unión de Gads tanto al YMNM como a los dos motivos ricos en prolina dentro de la molécula. Sin embargo, la mutación del aminoácido final del motivo, M173, que no puede unirse a PI3K pero sí a Grb2 y Gads, produce poco NF-κB o IL-2, lo que sugiere que esos Grb2 y Gads no pueden compensar la pérdida de PI3K. La transcripción de IL-2 parece tener dos etapas: una fase inicial dependiente de Y170 y PI3K que permite la transcripción y una segunda fase independiente de PI3K que depende de la formación de una sinapsis inmunitaria , que da como resultado una mejora de la estabilidad del ARNm de IL-2. Ambas son necesarias para la producción completa de IL-2.

CD28 también contiene dos motivos ricos en prolina que pueden unirse a proteínas que contienen SH3 . Itk y Tec pueden unirse al extremo N de estos dos motivos, que sucede inmediatamente al Y170 YMNM; Lck se une al extremo C. Tanto Itk como Lck pueden fosforilar los residuos de tirosina que luego permiten la unión de proteínas que contienen SH2 a CD28. La unión de Tec a CD28 mejora la producción de IL-2, que depende de la unión de sus dominios SH3 y PH a CD28 y PIP3 respectivamente. El motivo rico en prolina del extremo C en CD28 es importante para llevar Lck y balsas lipídicas a la sinapsis inmune a través de la filamina-A. La mutación de las dos prolinas dentro del motivo del extremo C da como resultado una proliferación reducida y la producción de IL-2, pero una inducción normal de Bcl-xL. La fosforilación de una tirosina dentro del motivo PYAP (Y191 en el CD28 humano maduro) forma un sitio de unión de alta afinidad para el dominio SH2 de la quinasa src Lck que a su vez se une a la serina quinasa PKC-θ . [11]

Estructura

La estructura de la proteína CD28 humana contiene 220 aminoácidos, codificados por un gen que consta de cuatro exones. Es un homodímero glicosilado, unido por disulfuro, de 44 kDa expresado en la superficie celular. La estructura contiene dominios pareados de las superfamilias de inmunoglobulinas del conjunto V (IgSF). Estos dominios están unidos a dominios transmembrana individuales y dominios citoplasmáticos que contienen motivos de señalización críticos. [12] Al igual que CTLA4 , CD28 comparte bucles análogos a CDR3 muy similares. [13] En el complejo CD28-CD80, las dos moléculas CD80 convergen de manera que sus dominios proximales a la membrana colisionan estéricamente, a pesar de la disponibilidad de ambos sitios de unión de ligando para CD28. [14]

Miembros de la familia CD28

CD28 pertenece a los miembros del grupo de una subfamilia de moléculas coestimuladoras que se caracterizan por un dominio variable extracelular similar a la inmunoglobulina. Los miembros de esta subfamilia también incluyen los receptores homólogos ICOS , CTLA4 , PD1 , PD1H y BTLA . [15] Sin embargo, solo CD28 se expresa de forma constitutiva en las células T de ratón, mientras que ICOS y CTLA4 son inducidos por la estimulación del receptor de células T y en respuesta a citocinas como IL-2 . CD28 y CTLA4 son muy homólogos y compiten por el mismo ligando: CD80 y CD86 . [16] CTLA4 se une a CD80 y CD86 siempre más fuerte que CD28, lo que permite que CTLA4 compita con CD28 por el ligando y suprima las respuestas de las células T efectoras. [17] Pero se demostró que CD28 y CTLA4 tienen un efecto opuesto en la estimulación de las células T. CD28 actúa como activador y CTLA4 actúa como inhibidor. [18] [19] ICOS y CD28 también son genes estrechamente relacionados, pero no pueden sustituirse entre sí en sus funciones. Las funciones opuestas de CD28 e ICOS en comparación con CTLA4 hacen que estos receptores actúen como un reóstato para la respuesta inmunitaria a través de efectos proinflamatorios y antiinflamatorios competitivos. [20]

Como objetivo farmacológico

El fármaco TGN1412 , producido por la empresa alemana de biotecnología TeGenero y que inesperadamente causó insuficiencia orgánica múltiple en los ensayos, es un superagonista del CD28. Desafortunadamente, a menudo se ignora que los mismos receptores también existen en otras células además de los linfocitos . También se ha descubierto que el CD28 estimula los granulocitos eosinófilos , donde su ligación con anti-CD28 conduce a la liberación de IL-2 , IL4 , IL-13 e IFN-γ . [21] [22]

Se sabe que CD28 y CTL4 pueden ser reguladores críticos de enfermedades autoinmunes en modelos de ratón. [23] [24] Pero hay menos datos de pacientes sobre el papel de CD28 en enfermedades humanas.

Otros fármacos potenciales en desarrollo preclínico son los aptámeros agonistas CD28 con propiedades inmunoestimulantes en un modelo de tumor de ratón, [25] un anticuerpo monoclonal anti-CD28 Fab´ FR104 , [26] o un octapéptido AB103, que previene la homodimerización de CD28. [27]

Interacciones

Se ha demostrado que CD28 interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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