La leishmaniasis visceral ( VL ), también conocida como kala-azar ( hindi : kālā āzār , "enfermedad negra") [2] o " fiebre negra ", es la forma más grave de leishmaniasis y, sin un diagnóstico y tratamiento adecuados, se asocia con alta letalidad. [3] La leishmaniasis es una enfermedad causada por parásitos protozoarios del género Leishmania .
El parásito migra a órganos internos como el hígado , el bazo (de ahí " visceral ") y la médula ósea y, si no se trata, casi siempre provocará la muerte del huésped. Los signos y síntomas incluyen fiebre , pérdida de peso , fatiga , anemia e inflamación sustancial del hígado y el bazo . De particular preocupación, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), es el problema emergente de la coinfección VIH /LV. [4]
La LV es la segunda causa de muerte parasitaria en el mundo (después de la malaria ), responsable de unas 20.000 a 30.000 muertes cada año en todo el mundo. [5] [6]
Upendranath Brahmachari sintetizó urea estibamina (carbostibamida) en 1922 y determinó que era un sustituto eficaz de los otros compuestos que contenían antimonio en el tratamiento de la LV causada por Leishmania donovani . [7]
Cuando las personas desarrollan leishmaniasis visceral, los síntomas más típicos son fiebre y agrandamiento del bazo , aunque en ocasiones también se observa agrandamiento del hígado . El ennegrecimiento de la piel que dio a la enfermedad su nombre común en la India no aparece en la mayoría de las cepas de la enfermedad, y los demás síntomas son muy fáciles de confundir con los de la malaria . Un diagnóstico erróneo es peligroso, ya que sin el tratamiento adecuado la tasa de mortalidad por kala-azar se acerca al 100%. Sin embargo, L. donovani en sí no suele ser la causa directa de muerte en personas con kala-azar. La neumonía , la tuberculosis y la disentería están omnipresentes en las regiones inmunodeprimidas donde prospera la leishmaniasis y, como ocurre con el SIDA , son estas infecciones oportunistas las que tienen más probabilidades de matar, estallando en un huésped cuyo sistema inmunológico ha sido debilitado por la L. .infección por donovani . El progreso de la enfermedad es extremadamente variable y demora entre una y veinte semanas, pero la duración típica de la cepa sudanesa de la enfermedad es más breve, entre doce y dieciséis semanas. [ cita necesaria ]
Incluso con la recuperación, el kala-azar no siempre deja a sus anfitriones sin marcar. Algún tiempo después de un tratamiento exitoso (generalmente unos meses con el kala-azar africano, o hasta varios años con la cepa india), puede aparecer una forma secundaria de la enfermedad, llamada leishmaniasis dérmica post kala-azar o PKDL. Esta afección se manifiesta primero como pequeñas lesiones cutáneas similares al sarampión en la cara, que gradualmente aumentan de tamaño y se extienden por todo el cuerpo. Con el tiempo, las lesiones pueden fusionarse para formar estructuras inflamadas y desfigurantes que se asemejan a la lepra y, en ocasiones, causar ceguera si se extienden a los ojos. (Esta enfermedad no es lo mismo que la leishmaniasis cutánea , una enfermedad más leve causada por otro protozoo del género Leishmania que también causa lesiones cutáneas).
Se sabe que dos especies de Leishmania dan lugar a la forma visceral de la enfermedad. La especie que se encuentra comúnmente en África oriental y el subcontinente indio es L. donovani y la especie que se encuentra en Europa, África del Norte y América Latina es L. infantum , también conocida como L. chagasi . [9]
Los insectos vectores son especies de flebótomos del género Phlebotomus en el Viejo Mundo y de Lutzomyia en el Nuevo Mundo. Los flebótomos son moscas diminutas que miden entre 3 y 6 mm de largo y entre 1,5 y 3 mm de diámetro y se encuentran en regiones tropicales o templadas de todo el mundo. La especie de flebótomo Lutzomyia longipalpis es el principal vector de esta enfermedad. [10] Las larvas crecen en materia orgánica cálida y húmeda (como árboles viejos, paredes de casas o desechos), lo que hace que sea difícil erradicarlas. [ cita necesaria ]
Las muestras de leishmaniasis visceral/kala-azar de la India revelaron la presencia no sólo del parásito protozoario causante principal, es decir, Leishmania donovani (LD), sino también de una coinfección con otro protozoario miembro llamado Leptomonas seymouri (LS). Este último parásito (LS) contenía además un virus de ARN conocido como virus similar a narna 1 de Leptomonas seymouri (Lepsey NLV1). Así pues, parece que una gran mayoría de los pacientes de kala-azar en el subcontinente indio están expuestos a un virus ARN en LS, el parásito coinfectante con LD, es decir, el fenómeno del "triple patógeno LD-LS-Lepsey NLV1". [11] [12]
El ciclo de vida de Leishmania se completa en dos huéspedes, los humanos y los flebotomos. La hembra adulta del flebótomo es una sanguijuela que normalmente se alimenta durante la noche de sus presas dormidas. Cuando la mosca pica a un individuo infectado con Leishmania , el patógeno es ingerido junto con la sangre de la presa. El protozoo se encuentra en la más pequeña de sus dos formas, llamada amastigote , que es redonda, inmóvil y de sólo 3 a 7 micrómetros de diámetro. Dentro del estómago del flebótomo, los amastigotes se transforman rápidamente en formas alargadas y móviles llamadas promastigotes . El promastigote tiene forma de huso, triplica el tamaño del amastigote y tiene un único flagelo que le permite la movilidad. Los promastigotes viven extracelularmente en el tubo digestivo, se reproducen asexualmente y luego migran al extremo proximal del intestino, donde quedan preparados para una transmisión por regurgitación. Cuando la mosca pica, los promastigotes se liberan de la probóscide y se introducen localmente en el lugar de la picadura. [13] [14]
Una vez dentro del huésped humano, los promastigotes invaden los macrófagos . Dentro de las células se transforman nuevamente en la forma amastigot más pequeña. Los amastigotes se replican en la parte más hostil de la célula macrófaga, en el interior del fagolisosoma , cuya respuesta defensiva normal son capaces de impedir. Después de una multiplicación repetida, descomponen su célula huésped por pura presión de masa, pero recientemente se especula que pueden abandonar la célula desencadenando la respuesta de exocitosis del macrófago. [15] Los protozoos de las células hijas luego migran a células nuevas o a través del torrente sanguíneo para encontrar nuevos huéspedes. De esta forma la infección es progresiva, propagándose al sistema fagocítico mononuclear del huésped , particularmente al bazo y al hígado. Luego, los flebótomos ingieren los amastigotes libres en los tejidos periféricos para entrar en otro ciclo. [16] [17] [18] [19]
La inmunidad mediada por células (CMI) que mata a Leishmania también produce inflamación. Si la inflamación es excesiva, puede provocar daño tisular. La función de las células T reguladoras y B reguladoras es suprimir la CMI lo suficiente como para prevenir el daño tisular. [20] [21] Sin embargo, una respuesta regulatoria excesiva puede impedir la eliminación de Leishmania y podría explicar la anergia de la LV, la mala respuesta al tratamiento farmacológico, el desarrollo de PKDL y las recaídas. Desde hace mucho tiempo se sospecha que las células reguladoras desempeñan un papel en la LV. [22] Se ha implicado una variedad de células T y B reguladoras en la LV, incluidas las células T auxiliares tipo 1 que secretan IL-10 además de IFN-γ, T reg natural, Tr1, T reg CD8+ y B reg. Todos estos linfocitos actúan, al menos en parte, secretando IL-10 y otras citoquinas supresoras. [ cita necesaria ]
Los T reg CD4+ están presentes con mayor frecuencia en la médula ósea de pacientes con LV, son una fuente de IL-10 y proliferan en respuesta al antígeno de Leishmania . [23] Los niveles de ARNm de FoxP3 también aumentaron en el tejido lesional de pacientes con PKDL. [24] Sin embargo, los T reg no están elevados en las células del bazo de pacientes con LV ni el agotamiento de los T reg no aumenta la secreción de IFN-γ específica del antígeno de Leishmania [25] Los niveles más altos de ARNm de IL-10 en las células del bazo se encuentran en CD8+ y otros no -Células T FoxP3+. [26] Los glóbulos blancos T CD8+ de pacientes con LV tienen niveles elevados de IL-10. [27] Hay un aumento de 9,6 veces en las células T CD8+ que expresan IL-10 entre los linfocitos PBMC de pacientes con PKDL. [24] En un estudio de clones de células T de pacientes con LV, los clones aislados de PBMC de VL eran 100% CD8+. [28] Cuando se mezclaron con PBMC propias uno o tres años después del tratamiento exitoso, las células T CD8+ disminuyeron la proliferación específica del antígeno de Leishmania y la secreción de IFN-γ y aumentaron la secreción de IL-10. El agotamiento de las células T CD8+ de VL PBMC detuvo la secreción endógena de IL-10 pero aumentó la secreción de IL-10 específica del antígeno de Leishmania , lo que sugiere que las células T reguladoras CD8+ son responsables de la secreción endógena de IL-10. [29] Los clones CD4+ solo pudieron aislarse de VL PBMC después del agotamiento de las células T CD8+. Los clones CD4+ tuvieron poco efecto sobre la secreción de IL-10 pero disminuyeron la secreción de IFN-γ cuando se mezclaron con PBMC propias recolectadas después de un tratamiento exitoso. [ cita necesaria ]
Se sabe que las células B reguladoras favorecen el desarrollo de células T reguladoras y suprimen el desarrollo de células T auxiliares tipo 1 mediante la producción de IL-10 y otras citoquinas reguladoras negativas. [21] Los niveles de IL-10 están elevados en las células B de VL PBMC. [27] Un estudio de perros con LV adquirida naturalmente mostró que el porcentaje de células B reguladoras aumentó tres veces durante la LV. [30] El agotamiento de las células B aumentó la proliferación de células T CD4+ y la secreción de IFN-γ, pero disminuyó la secreción de IL-10. El bloqueo de la IL-10 o de los receptores de muerte celular programada en las células B aumentó la proliferación de células T específicas del antígeno de Leishmania y la secreción de IFN-γ. El cocultivo de células T con células B disminuyó cuatro veces el porcentaje de proliferación de células T CD4+ y la secreción de IFN-γ. [ cita necesaria ]
El estándar de oro para el diagnóstico es la visualización de los amastigotes en el aspirado esplénico o en el aspirado de médula ósea . [31] Este es un procedimiento técnicamente desafiante que frecuentemente no está disponible en áreas del mundo donde la leishmaniasis visceral es endémica. [ cita necesaria ]
Las pruebas serológicas se utilizan con mucha más frecuencia en zonas donde la leishmaniasis es endémica. Una revisión Cochrane de 2014 evaluó diferentes pruebas de diagnóstico rápido. Uno de ellos (la prueba inmunocromatográfica rK39 ) dio resultados correctos y positivos en el 92% de las personas con leishmaniasis visceral y dio resultados correctos y negativos en el 92% de las personas que no tenían la enfermedad. Una segunda prueba rápida (llamada prueba de aglutinación de látex ) dio resultados correctos y positivos en el 64% de las personas con la enfermedad y dio resultados correctos y negativos en el 93% de las personas sin la enfermedad. Otros tipos de pruebas no se han estudiado lo suficiente como para determinar su eficacia. [32]
La prueba con tira reactiva K39 es fácil de realizar y los trabajadores de salud de las aldeas pueden capacitarse fácilmente para utilizarla. El kit se puede almacenar a temperatura ambiente y no es necesario transportar equipo adicional a áreas remotas. La prueba del antígeno antileishmania DAT , estándar en MSF , es mucho más complicada de utilizar y no parece tener ninguna ventaja sobre la prueba K39. [33]
Hay una serie de problemas con las pruebas serológicas: en áreas altamente endémicas, no todas las personas que se infectan desarrollarán realmente la enfermedad clínica o requerirán tratamiento. De hecho, hasta el 32% de la población sana puede dar positivo, pero no necesitar tratamiento. [34] [35] Por el contrario, debido a que las pruebas serológicas buscan una respuesta inmune y no el organismo en sí, la prueba no se vuelve negativa después de que el paciente se cura, no puede usarse como prueba de curación o para verificar la re -infección o recaída. [36] Del mismo modo, los pacientes con sistemas inmunológicos anormales (p. ej., infección por VIH) tendrán pruebas falsas negativas. [37]
Otras pruebas que se están desarrollando incluyen la detección de ácido eritrosalicílico. [36]
En 2018, no existen vacunas ni medicamentos preventivos para la leishmaniasis visceral, pero se están desarrollando vacunas. [38] [39] El método más eficaz para prevenir la infección es protegerse de las picaduras de flebótomos. Para disminuir el riesgo de ser mordido, se sugieren estas medidas de precaución: [ cita necesaria ]
1. Evite las actividades al aire libre, especialmente desde el anochecer hasta el amanecer, cuando los flebótomos generalmente son más activos.
2. Cuando esté al aire libre (o en lugares desprotegidos), minimice la cantidad de piel expuesta (descubierta) en la medida que sea tolerable en el clima. Use camisas de manga larga, pantalones largos y calcetines; y métete la camisa dentro de los pantalones.
3. Aplique repelente de insectos en la piel expuesta y debajo de los extremos de las mangas y las perneras de los pantalones. Siga las instrucciones en la etiqueta del repelente. Los repelentes más eficaces generalmente son aquellos que contienen el químico DEET (N,N-dietilmetatoluamida).
1. Permanezca en áreas bien protegidas o con aire acondicionado.
2. Tenga en cuenta que los flebotomos son mucho más pequeños que los mosquitos y, por lo tanto, pueden atravesar agujeros más pequeños.
3. Rocíe las áreas de vivienda/dormitorio con un insecticida para matar insectos.
4. Si no duerme en un área bien protegida o con aire acondicionado, use un mosquitero y colóquelo debajo del colchón. Si es posible, utilice un mosquitero empapado o rociado con un insecticida que contenga piretroides. El mismo tratamiento se puede aplicar a mamparas, cortinas, sábanas y ropa (la ropa debe volver a tratarse después de cinco lavados)". [38]
Como ocurre con muchas enfermedades en los países en desarrollo (incluidas la tripanosomiasis y la malaria ), existe una gran falta de quimioterapia eficaz y asequible y los parásitos o insectos vectores se están volviendo cada vez más resistentes a los medicamentos antiparasitarios existentes. Posiblemente debido a la falta de rentabilidad financiera, los nuevos medicamentos tardan en aparecer y gran parte de la investigación básica sobre posibles objetivos farmacológicos se lleva a cabo en universidades, financiadas por organizaciones benéficas. La iniciativa Product Development Partnership, Drugs for Neglected Diseases trabaja en el desarrollo de nuevos tratamientos (tratamientos combinados y nuevas entidades químicas) para la leishmaniasis visceral. [40]
El tratamiento tradicional es con antimoniales pentavalentes como el estibogluconato de sodio y el antimoniato de meglumina . La resistencia ahora es común en la India, y se ha demostrado que las tasas de resistencia llegan al 60% en partes de Bihar, India. [41] [42]
El tratamiento de elección para la leishmaniasis visceral adquirida en la India es actualmente la anfotericina B [43] en sus diversas preparaciones liposomales. [44] [45] En África Oriental, el tratamiento recomendado por la OMS es SSG&PM (estibogluconato de sodio y paromomicina) desarrollado por la iniciativa Medicamentos para Enfermedades Desatendidas (DNDi) en 2010. [46]
La miltefosina es el primer tratamiento oral para esta enfermedad. La tasa de curación de la miltefosina en los ensayos clínicos de fase III es del 95%; Los estudios en Etiopía muestran que también es eficaz en África. En personas inmunodeprimidas por VIH y coinfectadas con leishmaniasis se ha demostrado que incluso en casos resistentes 2/3 de las personas respondieron a este nuevo tratamiento. La miltefosina recibió la aprobación de las autoridades reguladoras indias en 2002, de Alemania en 2004 y de Estados Unidos en 2014. [47] Actualmente está registrada en muchos países. [ ejemplo necesario ]
El fármaco generalmente se tolera mejor que otros fármacos. Los principales efectos secundarios son alteraciones gastrointestinales en el primer o segundo día de tratamiento (un ciclo de tratamiento es de 28 días) que no afectan la eficacia. Debido a que está disponible en formulación oral, se evitan los gastos y las molestias de la hospitalización y la distribución ambulatoria del fármaco se convierte en una opción, lo que convierte a la miltefosina en el fármaco de elección. Sin embargo, existen algunas desventajas importantes: 1) hay evidencia de eficacia reducida después de una década de uso [48] 2) es teratogénico y no puede usarse en mujeres en edad fértil sin anticoncepción durante y durante 4 meses después del tratamiento. [ cita necesaria ]
El tratamiento incompleto se ha citado como una de las principales causas de muerte por leishmaniasis visceral. [3]
El Institute for OneWorld Health, una organización sin fines de lucro , ha adoptado el antibiótico de amplio espectro paromomicina para su uso en el tratamiento de la LV; sus propiedades antileishmania se identificaron por primera vez en la década de 1980. Un tratamiento con paromomicina cuesta alrededor de 15 dólares. La droga se identificó originalmente en la década de 1960. [49] El gobierno indio aprobó la venta y el uso de paromomicina en agosto de 2006. [50]
La inmunidad a Leishmania está determinada por la interacción de glóbulos blancos , citoquinas , complejos inmunes y factores genéticos y ambientales. [51] La inmunidad protectora se desarrolla después de un tratamiento exitoso de la LV (curado) o después de infecciones asintomáticas que se resuelven sin desarrollar la LV (asintomática). [52] [53] Ambos tipos de inmunidad se caracterizan por la inmunidad mediada por células (IMC), incluida la positividad de las pruebas cutáneas , la proliferación y la interleucina 2 (IL-2), el interferón gamma (IFN-γ) y la interleucina 12 (IL -2). -12) secreción por células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en respuesta a antígenos de Leishmania . [54] [55] [56] [57] [58] Las células T aisladas de PBMC curadas y asintomáticas activan macrófagos autólogos para matar amastigotes intracelulares. [59] El IFN-γ activa los macrófagos para matar parásitos intracelulares, por lo que su papel en la LV se ha estudiado ampliamente y la producción de IFN-γ se utiliza a menudo como marcador de inmunidad protectora. Las PBMC curadas generalmente secretan menos IFN-γ y más interleucina 10 (IL-10) en respuesta a los antígenos de Leishmania que las PBMC asintomáticas. [28] La IL-12 es importante en el desarrollo y mantenimiento de las respuestas de las células T auxiliares tipo 1 y la inmunidad protectora, por lo que también se ha estudiado su papel en la LV. La adición de IL-12 a algunas PBMC VL aumenta la proliferación y la secreción de IFN-γ en respuesta a antígenos de Leishmania y el anti-IL-12 inhibe la proliferación y la secreción de IFN-γ en algunas PBMC curadas. [58] [60] [61] [62] Otras citocinas también parecen ser importantes en la inmunidad a Leishmania, pero sus funciones no están tan bien caracterizadas. [ cita necesaria ]
La estimulación con antígeno de Leishmania de PBMC de pacientes curados muestra una respuesta mixta de células T colaboradoras y células T reguladoras . [63] Tanto las células T CD4+ como las CD8+ contribuyeron a la producción de IFN-γ. [26] [64] Los estudios de clones de células T específicas del antígeno de Leishmania de PBMC de pacientes curados confirman que los pacientes curados tienen una respuesta de células T mixta que involucra tanto células T auxiliares CD4+ como células T reguladoras CD4+ y CD8+. [29] [65] [66] Dos estudios de clones de células T asintomáticas muestran que la mayoría tienen perfiles de Tipo 1 y secretan más IFN-γ que los clones de células T de pacientes curados. Ninguno de los estudios reveló la presencia de células T tipo 2 o reguladoras. [28] [66] Algunos clones secretaron factores solubles que causaron la muerte de las células T reguladoras CD8+ pero no de las células T CD4+ de pacientes con LV, lo que podría explicar la fuerte inmunidad protectora de los pacientes asintomáticos. [61]
Los pacientes con VL no pueden eliminar sus infecciones porque carecen de CMI. Esta anergia puede limitarse a los antígenos de Leishmania o extenderse a los mitógenos y otros antígenos a medida que avanza la enfermedad. [67] Además de la negatividad de las pruebas cutáneas, las PBMC de pacientes con LV no proliferan ni secretan IL-2 o IFN-γ en respuesta a los antígenos de Leishmania . [54] [55] [68] Las células T de memoria pueden estar agotadas en PBMC de pacientes con LV. [69] [70] Dado que se sabe que la IL-10 suprime la inmunidad innata y adquirida y evita que el IFN-γ active los macrófagos, su papel en la LV se ha estudiado ampliamente y la producción elevada de IL-10 se utiliza a menudo como marcador de no-inmunización. inmunidad protectora en VL. Los niveles elevados de IL-10 en el plasma, los tejidos infectados y las PBMC de pacientes con LV acompañan a la anergia de la LV. [28] [69] [71] [72] [73] [74] Los pacientes con PKDL también tienen niveles elevados de IL-10. [24] Los pacientes con LV con los niveles más altos de IL-10 tienen más probabilidades de no responder al tratamiento y progresar a PKDL. [23] [75] La secreción de IL-10 por parte de las PBMC sin la adición del antígeno de Leishmania (endógeno) está inversamente correlacionada con la secreción de IFN-γ específica del antígeno, pero la secreción de IL-10 e IFN-γ específica del antígeno de Leishmania no está correlacionada, lo que sugiere que la secreción endógena la secreción es más importante en patología. [29] La adición de anti-IL-10 aumenta la proliferación y la secreción de IFN-γ por las PBMC de algunos pacientes. [57] [61] Se ha demostrado que tanto las células T CD4+ como las CD8+ contribuyen a la secreción de IL-10 por VL PBMC. [27] [64] También se ha demostrado que el alto nivel de complejos inmunes característicos de la LV aumenta los niveles de IL-10. [76]
Más del 90% de la carga mundial de leishmaniasis visceral (LV) fue aportada por siete países en 2015: Brasil, Etiopía, India, Kenia, Somalia, Sudán del Sur y Sudán. [3] En la India, más del 70% de los casos de LV se notifican en el estado de Bihar. [3] El norte de Bihar , India (incluidas Araria , Purnea y Kishanganj ) es la zona endémica de esta enfermedad. La enfermedad es endémica en más de 60 países. En Irán, esto incluye Ardabil, Fars y Khorasan del Norte. [ cita necesaria ]
Sin embargo, si bien el alcance geográfico de la enfermedad es amplio, no es continuo. La enfermedad se concentra en zonas de sequía, hambruna y alta densidad de población. En África, esto ha significado un nudo de centros de infección, principalmente en Sudán del Sur, Sudán , Etiopía, Kenia y Somalia . Las condiciones de vida aquí han cambiado muy poco en el último siglo y la gente normalmente no es muy móvil. Partes de Sudán del Sur, en particular la región del Alto Nilo , están casi totalmente aisladas del resto del país, y la mayoría de la gente tiende a permanecer en su lugar de nacimiento, aunque ha habido enormes movimientos de población debido a la guerra civil, lo que ha llevado a epidemias graves. [77]
Kala-azar llamó la atención de los médicos occidentales por primera vez en 1824 en Jessore , Raj británico (ahora Bangladesh ), donde inicialmente se pensó que era una forma de malaria . Assam le dio a kala-azar uno de sus nombres comunes, fiebre de Assam . [78] Otro nombre común, kala-azar ( indostaní : काला आज़ार ( Devanagari ) کالا آزار ( Nastaleeq ) kālā āzār ), se deriva de kala que significa negro en sánscrito , así como en las lenguas descendientes de él, incluido el asamés . [79] hindi y urdu ; [80] la palabra azar significa fiebre en persa e indostaní ; [79] [81] como tal, la enfermedad lleva el nombre del oscurecimiento de la piel de las extremidades y el abdomen, que es un síntoma de la forma india de la enfermedad. El agente de la enfermedad también fue aislado por primera vez en la India por el médico escocés William Leishman (que observó el parásito en frotis de bazo de un soldado que murió a causa de la enfermedad en Dumdum, Calcuta, India [82] - de ahí el nombre de fiebre de Dumdum ) y los irlandeses. médico Charles Donovan , trabajando independientemente unos de otros. Como publicaron su descubrimiento casi simultáneamente, la especie recibió el nombre de ambos: Leishmania donovani . [ cita necesaria ]
Hoy en día, el nombre kala-azar se utiliza indistintamente con el nombre científico de leishmaniasis visceral para la forma más aguda de la enfermedad causada por L. donovani . La enfermedad es endémica en Bengala Occidental , donde se descubrió por primera vez, pero se observa en su forma más mortal en el norte y el este de África. También se puede encontrar en todo el mundo árabe y el sur de Europa (donde el organismo causante es L. infantum ), y una cepa ligeramente diferente del patógeno, L. chagasi , es responsable de la leishmaniasis en el nuevo mundo. Varias especies de caninos sirven como huéspedes reservorios de L. infantum (chagasi) . [ cita necesaria ]
Sin embargo, la vida contemporánea se ha hecho sentir incluso aquí, no como "progreso", sino en la forma de muchas pequeñas guerras de la era poscolonial de África. En Sudán , donde la guerra civil ha sido continua desde 1983, la violencia se ha concentrado en el sur, más poblado, y el kala-azar también se concentró allí. Pero las guerras han expulsado de la región un flujo constante de refugiados , que viajaron a través de la frontera sur o hacia la parte occidental más remota del país llamada Alto Nilo, donde ni la guerra ni las enfermedades que la acompañaron aún no habían desaparecido. penetrado. [77]
Estos refugiados, que se movían a gran velocidad, llevaban consigo la enfermedad y, cuando llegó, azotó el Alto Nilo con una fuerza comparable a la que la viruela afecta a los indios americanos . La gente aislada del Alto Nilo no tenía acceso a la medicina ni a educación sobre la nueva enfermedad entre ellos. Peor aún, sus sistemas inmunológicos estaban indefensos contra este nuevo patógeno, extraño para ellos aunque procediera sólo de otra parte de su propio país. Una aldea en el centro de la epidemia, Duar , se quedó con cuatro supervivientes de una población de mil, y desde finales de los años 80 hasta mediados de los 90 un total de 100.000 murieron a causa de la enfermedad sólo en esa región. En palabras de Jill Seaman , la médica que dirigió las labores de socorro en el Alto Nilo para la organización francesa Médicos Sin Fronteras , "¿En qué otro lugar del mundo podría morir el 50% de la población sin que nadie lo sepa?" [83] Debido a la Guerra Civil de Sudán del Sur , el kala-azar se ha extendido rápidamente entre la población. [84]
El médico indio Upendra Nath Brahmachari fue nominado al Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1929 por su descubrimiento de la ureastibamina (un compuesto antimonial para el tratamiento del kala-azar) y una nueva enfermedad, la leishmaniasis dérmica post-kala-azar. [85] La cura de Brahmachari para la leishmaniasis visceral fue la sal de urea del ácido para-amino-fenilestibnico a la que llamó urea estibamina. [86]
Durante el siglo XIX, el kala-azar se descubrió cerca de masas de agua en movimiento en el sudeste asiático. [87] Al Dr. Jean Dow y al Dr. William McClure se les atribuye haber encontrado la cura para la enfermedad en China. Dow, que en gran medida no recibió crédito por su contribución, fue una de las primeras en aislar el microorganismo en China y realizar estudios clínicos sobre su origen. [88] Este trabajo continuó bajo la dirección de Ernest Struthers y Lionel Napier en la Escuela de Medicina Tropical de Calcuta para descubrir que el kala-azar era transmitido por flebotomos. [89] [90]
El 31 de octubre de 2023, Bangladesh fue declarado el primer país en erradicar totalmente la enfermedad. [91]
Actualmente se están investigando terapias combinadas de medicamentos, particularmente por la iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi). Las terapias combinadas permiten el uso de medicamentos existentes en combinación, cada uno en dosis más bajas, lo que ayuda a disminuir la incidencia de efectos secundarios graves y toxicidad de los medicamentos, así como el riesgo de desarrollo de resistencia contra los medicamentos; Se ha demostrado que son estrategias rentables. [92] El modelado de homología comparativa de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT; EC 2.4.2.8) en L. donovani sugiere que entre todos los compuestos evaluados computacionalmente, pentamidina , 1,3-dinitro adamantano , aciclovir y análogos de aciclovir tenía mayores afinidades de unión que el sustrato real (monofosfato de guanosina). [93]
DNDi tiene varios compuestos en desarrollo preclínico y de fase 1, [94] pero no se esperan fármacos nuevos en los próximos cinco años. [95] Mientras tanto, se están desarrollando nuevas terapias combinadas y mejoras en los objetivos de los medicamentos existentes. Se ha demostrado que las administraciones de dosis única de anfotericina B liposomal son efectivas y actualmente se están desarrollando formulaciones orales para aumentar el acceso y facilitar la distribución del fármaco eficaz en el campo. [96] [97] [98]
Un estudio de 2018 publicó detalles de un nuevo fármaco preclínico potencial candidato para el tratamiento de la leishmaniasis visceral con una serie química similar a un fármaco antileishmania basada en una estructura de pirazolopirimidina. [99]
No existe ninguna buena vacuna candidata que prevenga el kala azar. Un artículo de 2019 describió el diseño de un adyuvante inmunológico que haría que una vacuna contra la LV fuera más eficaz. [100]
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