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Miltefosina

La miltefosina , vendida entre otros bajo el nombre comercial Impavido , es un medicamento que se utiliza principalmente para tratar la leishmaniasis y las infecciones por amebas de vida libre como Naegleria fowleri y Balamuthia mandrillaris . [4] Esto incluye las tres formas de leishmaniasis: cutánea , visceral y mucosa. [5] Puede usarse con anfotericina B liposomal o paromomicina . [6] Se toma por vía oral. [5]

Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos , dolor abdominal, fiebre , dolores de cabeza y disminución de la función renal. [4] Los efectos secundarios más graves pueden incluir el síndrome de Stevens-Johnson o niveles bajos de plaquetas . [4] El uso durante el embarazo parece causar daño al bebé y no se recomienda su uso durante la lactancia . [4] Cómo funciona no está del todo claro. [4]

La miltefosina se fabricó por primera vez a principios de la década de 1980 y se estudió como tratamiento para el cáncer . [7] Unos años más tarde se descubrió que era útil para la leishmaniasis y se aprobó para este uso en 2002 en la India. [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] [10]

Usos médicos

leishmaniasis

La miltefosina se utiliza principalmente para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea visceral y del Nuevo Mundo , y está siendo objeto de ensayos clínicos para este uso en varios países. [11] [12] Este medicamento ahora figura como medicamento básico para el tratamiento de la leishmaniasis en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS. [13] Varios agentes médicos tienen cierta eficacia contra la leishmaniasis visceral o cutánea; sin embargo, una encuesta de 2005 concluyó que la miltefosina es el único tratamiento oral eficaz para ambas formas de leishmaniasis. [14]

Infecciones por amebas

La miltefosina se ha utilizado con éxito en algunos casos de infección cerebral muy rara, pero altamente letal, causada por la ameba Naegleria fowleri , adquirida a través del agua que entra por la nariz durante una inmersión en agua contaminada. [15] Tiene estatus de medicamento huérfano en los Estados Unidos para la queratitis por acanthamoeba y la meningoencefalitis amebiana primaria (PAM). [16] [17]

Embarazo y lactancia

La miltefosina figura en la categoría D del embarazo por la FDA. Esto significa que existen datos de reacciones adversas basados ​​en evidencia provenientes de experiencias de investigación o comercialización o de estudios en humanos sobre daños al feto humano. [18] A pesar de esta evidencia, los beneficios potenciales de la miltefosina pueden justificar el uso del medicamento en mujeres embarazadas a pesar de los riesgos potenciales. Se debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces mientras se toma miltefosina y 5 meses después de suspender el tratamiento. Lo más probable es que su uso durante la lactancia no sea seguro. [3]

Contraindicaciones

La miltefosina está contraindicada en personas que tienen hipersensibilidad a este medicamento, mujeres embarazadas y personas que padecen el síndrome de Sjögren-Larsson . [19] Es embriotóxico y fetotóxico en ratas y conejos, y teratogénico en ratas pero no en conejos. Por tanto, está contraindicado su uso durante el embarazo y se requiere anticoncepción una vez finalizado el tratamiento en mujeres en edad fértil. [20]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes del tratamiento con miltefosina son náuseas y vómitos , que ocurren en el 60% de las personas. Otros efectos secundarios comunes son mareos, dolor de cabeza y somnolencia diurna. [21]

Los efectos secundarios graves incluyen erupción cutánea, diarrea y artritis. [21] Los efectos secundarios son más graves en mujeres y niños pequeños. Los efectos generales son bastante leves y fácilmente revertidos. [22]

Mecanismo de acción

La miltefosina actúa principalmente sobre Leishmania afectando las etapas de promastigote y amastigote de la especie. [23] La miltefosina ejerce su actividad interactuando con los lípidos, inhibiendo la citocromo c oxidasa y provocando una muerte celular similar a la apoptosis. [24] Esto puede afectar la integridad de la membrana y la función mitocondrial del parásito. [ cita necesaria ]

Historia

Cáncer

Si bien inicialmente se estudió como medicamento contra el cáncer, debido a los efectos secundarios nunca se usó para este propósito. [25]

El grupo fosfolípido alquilfosfocolina se conocía desde principios de la década de 1980, particularmente en términos de su afinidad de unión con el veneno de cobra . [26] En 1987 se descubrió que los fosfolípidos eran toxinas potentes en cultivos de células leucémicas . [27] La ​​investigación inicial in vivo sobre la actividad antineoplásica mostró resultados positivos, pero solo con dosis altas y con alta toxicidad. [28] Al mismo tiempo, en Alemania, Hansjörg Eibl, del Instituto Max Planck de Química Biofísica , y Clemens Unger, de la Universidad de Göttingen , demostraron que la actividad antineoplásica del análogo de fosfolípido miltefosina (en ese momento conocido como hexadecilfosfocolina) fue de hecho específico del tumor. Fue muy eficaz contra el carcinoma mamario inducido por metilnitrosourea , pero menos en los carcinomas mamarios trasplantables y los sarcomas autóctonos inducidos por benzo(a)pireno , y relativamente inactivo en el carcinosarcoma Walker 256 y en los tumores de colon de ratas autóctonos inducidos por acetoximetilmetilnitrosamina . [29] [30] Posteriormente se descubrió que la miltefosina era estructuralmente única entre los lípidos que tienen propiedades anticancerígenas porque carece del grupo glicerol , es altamente selectiva en los tipos de células y actúa a través de diferentes mecanismos. [31] [32]

leishmaniasis

El mismo año en que se descubrió la propiedad anticancerígena, SL Croft y su equipo de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres informaron que la miltefosina también tenía efectos antileishmania. El compuesto fue eficaz contra amastigotes de Leishmania donovani en macrófagos peritoneales de ratón cultivados a una dosis de 12,8 mg/kg/día en un ciclo de cinco días. [33] Sin embargo, se dio prioridad al desarrollo del compuesto para las metástasis cutáneas del cáncer de mama . En 1992, se informó sobre una nueva investigación en la que el compuesto era altamente eficaz en ratones contra diferentes etapas del ciclo de vida de diferentes especies de Leishmania y, de hecho, más potente que la terapia convencional con estibogluconato de sodio en un factor de más de 600. [34] Resultados del primer ensayo clínico en humanos se informó en pacientes indios con leishmaniasis crónica con un alto grado de éxito y seguridad. [35] Este prometedor desarrollo promulgó una colaboración público-privada única entre ASTA Medica (más tarde Zentaris GmbH), el Programa Especial de Investigación y Capacitación en Enfermedades Tropicales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Gobierno de la India . Finalmente, varios ensayos exitosos de Fase II y III condujeron a la aprobación de la miltefosina en 2002 como el primer y único fármaco oral para la leishmaniasis. [3]

Naegleria fowleri y Acanthamoeba

En 2013, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. recomendaron la miltefosina para el tratamiento de infecciones por amebas de vida libre, como la encefalitis amebiana granulomatosa y la meningoencefalitis amebiana primaria , dos enfermedades protozoarias mortales. [36] Históricamente, sólo se han registrado cuatro supervivientes de 138 infecciones confirmadas en América del Norte. Un estadounidense sobrevivió a la infección en 1978 y un individuo de México en 2003. En 2013, dos niños sobrevivieron y se recuperaron de la meningoencefalitis amebiana primaria después del tratamiento con miltefosina. [37] [38] En 2016, después de un tratamiento que incluía miltefosina, otro niño se convirtió en la cuarta persona en los Estados Unidos en sobrevivir a la infección por Naegleria fowleri . [39]

sociedad y Cultura

Disponibilidad

Desde 2017, la miltefosina está disponible comercialmente en los Estados Unidos a través de Profounda. [40] Anteriormente, solo se podía obtener de los CDC para uso de emergencia bajo un protocolo IND de acceso ampliado para el tratamiento de infecciones por amebas de vida libre (FLA): meningoencefalitis amebiana primaria causada por Naegleria fowleri y encefalitis amebiana granulomatosa causada por Balamuthia mandrillaris y Acanthamoeba. especies. [37] La ​​miltefosina es producida casi exclusivamente por Profounda, una empresa farmacéutica privada. [41]

Ciencias económicas

En el mundo en desarrollo, un tratamiento cuesta entre 65 y 150 dólares. [6] En el mundo desarrollado el tratamiento puede ser de 10 a 50 veces mayor. [6]

Más investigación

Es activo contra algunas bacterias y hongos , [3] [42] así como contra el trematodo humano Schistosoma mansoni y el caracol que lo propaga Biomphalaria alexandrina . [43]

Actividades antiprotozoarias y antifúngicas.

La miltefosina está siendo investigada por investigadores interesados ​​en encontrar tratamientos para infecciones que se han vuelto resistentes a los medicamentos existentes. Los estudios en animales e in vitro sugieren que puede tener amplias propiedades antiprotozoarias y antifúngicas:

Actividad anti-VIH

La miltefosina se dirige a los macrófagos infectados por el VIH , que desempeñan un papel in vivo como reservorios de VIH-1 de larga duración. La proteína Tat del VIH activa la vía PI3K / Akt a favor de la supervivencia en macrófagos humanos primarios. La miltefosina actúa inhibiendo la vía PI3K/Akt , eliminando así de la circulación los macrófagos infectados, sin afectar a las células sanas. [56] [57] Reduce significativamente la replicación del VIH-1 en cocultivos de células dendríticas (CD) humanas y células T CD4 + , lo que se debe a una rápida secreción de factores solubles y se asocia con la inducción de interferón tipo I ( IFN) en las células humanas. [58]

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