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Leishmaniasis visceral

La leishmaniasis visceral ( LV ), también conocida como kala-azar ( hindi : kālā āzār , "enfermedad negra") [2] o " fiebre negra ", es la forma más grave de leishmaniasis y, sin un diagnóstico y tratamiento adecuados, se asocia con una alta mortalidad. [3] La leishmaniasis es una enfermedad causada por parásitos protozoarios del género Leishmania .

El parásito migra a los órganos internos como el hígado , el bazo (de ahí su nombre " visceral ") y la médula ósea y, si no se trata, casi siempre provocará la muerte del huésped. Los signos y síntomas incluyen fiebre , pérdida de peso , fatiga , anemia e hinchazón considerable del hígado y el bazo . Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), es especialmente preocupante el problema emergente de la coinfección VIH /LV. [4]

La LV es la segunda enfermedad parasitaria más mortal del mundo (después de la malaria ), responsable de un estimado de 20.000 a 30.000 muertes cada año en todo el mundo. [5] [6]

Upendranath Brahmachari sintetizó urea estibamina (carbostibamida) en 1922 y determinó que era un sustituto eficaz de los otros compuestos que contenían antimonio en el tratamiento de la LV causada por Leishmania donovani . [7]

Signos y síntomas

Cuando las personas desarrollan leishmaniasis visceral, los síntomas más típicos son fiebre y agrandamiento del bazo , y a veces también se observa agrandamiento del hígado . [8] El ennegrecimiento de la piel que dio a la enfermedad su nombre común en la India no aparece en la mayoría de las cepas de la enfermedad, y los otros síntomas son muy fáciles de confundir con los de la malaria . El diagnóstico erróneo es peligroso, ya que sin el tratamiento adecuado la tasa de mortalidad por kala-azar es cercana al 100%. [9] Sin embargo, L. donovani en sí no suele ser la causa directa de muerte en personas con kala-azar. La neumonía , la tuberculosis y la disentería son omnipresentes en las regiones inmunodeprimidas donde prospera la leishmaniasis y, al igual que con el SIDA , son estas infecciones oportunistas las que tienen más probabilidades de matar, brotando en un huésped cuyo sistema inmunológico se ha debilitado por la infección por L. donovani . [10] El progreso de la enfermedad es extremadamente variable y puede durar entre una y veinte semanas, pero la duración típica de la cepa sudanesa de la enfermedad es más estrecha, entre doce y dieciséis semanas. [11]

Incluso con la recuperación, el kala-azar no siempre deja a sus huéspedes sin marcar. Algún tiempo después de un tratamiento exitoso (generalmente unos meses con el kala-azar africano o hasta varios años con la cepa india) puede aparecer una forma secundaria de la enfermedad, llamada leishmaniasis dérmica post-kala-azar o PKDL. Esta afección se manifiesta primero como pequeñas lesiones cutáneas similares al sarampión en la cara, que gradualmente aumentan de tamaño y se extienden por el cuerpo. Finalmente, las lesiones pueden fusionarse para formar estructuras desfigurantes e hinchadas que se asemejan a la lepra y, en ocasiones, causan ceguera si se extienden a los ojos. (Esta enfermedad no es la misma que la leishmaniasis cutánea , una enfermedad más leve causada por otro protozoo del género Leishmania que también causa lesiones cutáneas). [12]

Causa

Se sabe que dos especies de Leishmania dan lugar a la forma visceral de la enfermedad. La especie que se encuentra comúnmente en África oriental y el subcontinente indio es L. donovani y la especie que se encuentra en Europa, África del Norte y América Latina es L. infantum , también conocida como L. chagasi . [13]

Los insectos vectores son especies de flebótomos del género Phlebotomus en el Viejo Mundo y de Lutzomyia en el Nuevo Mundo. Los flebótomos son moscas diminutas, que miden entre 3 y 6 mm de largo y 1,5 a 3 mm de diámetro, y se encuentran en regiones tropicales o templadas de todo el mundo. La especie de flebótomo Lutzomyia longipalpis es el vector principal de esta enfermedad. [14] Las larvas crecen en materia orgánica cálida y húmeda alrededor de las viviendas humanas (como árboles viejos, paredes de casas o desechos), lo que hace que sea difícil erradicarlas. [15] [16] [17]

Las muestras de leishmaniasis visceral/kala-azar de la India revelaron la presencia no solo del parásito protozoario causal primario, es decir , Leishmania donovani (LD), sino también coinfección con otro miembro protozoario llamado Leptomonas seymouri (LS). Este último parásito (LS) contenía además un virus ARN conocido como virus similar a Leptomonas seymouri narna-like 1 (Lepsey NLV1). Por lo tanto, parece que una gran mayoría de pacientes con kala-azar en el subcontinente indio están expuestos a un virus ARN en LS, el parásito que coinfecta con LD, es decir, el fenómeno del "triple patógeno LD-LS-Lepsey NLV1". [18] [19]

Ciclo vital

El ciclo de vida de Leishmania se completa en dos hospedadores, humanos y flebótomos. El flebótomo hembra adulto es un chupasangre, que generalmente se alimenta por la noche de presas dormidas. Cuando la mosca pica a un individuo infectado con Leishmania , el patógeno es ingerido junto con la sangre de la presa. El protozoo se encuentra en la más pequeña de sus dos formas, llamada amastigote , que es redonda, no móvil y solo de 3 a 7 micrómetros de diámetro. Dentro del estómago del flebótomo, los amastigotes se transforman rápidamente en formas alargadas y móviles llamadas promastigotes . El promastigoto tiene forma de huso, el triple del tamaño del amastigote, y tiene un solo flagelo que permite la movilidad. Los promastigotes viven extracelularmente en el tubo digestivo, se reproducen asexualmente y luego migran al extremo proximal del intestino donde se preparan para una transmisión regurgitativa. Cuando la mosca pica, los promastigotes se liberan de la probóscide y se introducen localmente en el sitio de la picadura. [20] [21]

Una vez dentro del huésped humano, los promastigotes invaden los macrófagos . Dentro de las células se transforman de nuevo en la forma amastigota más pequeña. Los amastigotes se replican en la parte más hostil de la célula del macrófago, dentro del fagolisosoma , cuya respuesta defensiva normal son capaces de prevenir. Después de la multiplicación repetida, descomponen su célula huésped por pura presión de masa, pero hay algunas especulaciones recientes de que son capaces de salir de la célula desencadenando la respuesta de exocitosis del macrófago. [22] Las células hijas protozoarias migran luego a células frescas o a través del torrente sanguíneo para encontrar nuevos huéspedes. De esta manera la infección es progresiva, propagándose al sistema fagocítico mononuclear del huésped , en particular el bazo y el hígado. Los amastigotes libres en los tejidos periféricos son luego ingeridos por los flebótomos para entrar en otro ciclo. [23] [24] [25] [26]

Células T y B reguladoras

La inmunidad mediada por células (IMC) que mata a la Leishmania también produce inflamación. Si la inflamación es excesiva, puede causar daño tisular. El papel de las células reguladoras T y B es suprimir la IMC lo suficiente para prevenir el daño tisular. [27] [28] Sin embargo, una respuesta reguladora excesiva puede impedir la eliminación de Leishmania y podría explicar la anergia de la LV, la mala respuesta al tratamiento farmacológico, el desarrollo de PKDL y las recaídas. Desde hace tiempo se ha sospechado un papel de las células reguladoras en la LV. [29] Se ha implicado a una variedad de células T y B reguladoras en la LV, incluidas las células T auxiliares de tipo 1 que secretan IL-10 además de IFN-γ, T reg natural, Tr1, CD8+ T reg y B reg. Todos estos linfocitos actúan, al menos en parte, secretando IL-10 y otras citocinas supresoras. [30] [31]

Las T reg CD4+ están presentes con mayor frecuencia en la médula ósea de pacientes con LV, son una fuente de IL-10 y proliferan en respuesta al antígeno de Leishmania . [32] Los niveles de ARNm de FoxP3 también se regularon positivamente en el tejido lesional de pacientes con PKDL. [33] Sin embargo, las T reg no están elevadas en las células del bazo de pacientes con LV ni el agotamiento de las T reg aumenta la secreción de IFN-γ específica del antígeno de Leishmania. [34] Los niveles más altos de ARNm de IL-10 en las células del bazo están en CD8+ y otras células T no FoxP3+. [35] Las células T CD8+ de glóbulos blancos de pacientes con LV tienen niveles elevados de IL-10. [36] Hay un aumento de 9,6 veces en las células T CD8+ que expresan IL-10 entre los linfocitos PBMC de pacientes con PKDL. [33] En un estudio de clones de células T de pacientes con LV, los clones aislados de PBMC de LV fueron 100% CD8+. [37] Cuando se mezclaron con PBMC propias uno o tres años después de un tratamiento exitoso, las células T CD8+ disminuyeron la proliferación específica del antígeno de Leishmania y la secreción de IFN-γ y aumentaron la secreción de IL-10. La depleción de células T CD8+ de PBMC de LV detuvo la secreción endógena de IL-10 pero aumentó la secreción de IL-10 específica del antígeno de Leishmania , lo que sugiere que las células T reguladoras CD8+ son responsables de la secreción endógena de IL-10. [38] Los clones CD4+ solo se pudieron aislar de PBMC de LV después de la depleción de células T CD8+. Los clones CD4+ tuvieron poco efecto en la secreción de IL-10 pero disminuyeron la secreción de IFN-γ cuando se mezclaron con PBMC propias recolectadas después de un tratamiento exitoso. [39]

Se sabe que las células B reguladoras favorecen el desarrollo de las células T reguladoras y suprimen el desarrollo de las células T auxiliares de tipo 1 al producir IL-10 y otras citocinas reguladoras negativas. [28] Los niveles de IL-10 están elevados en las células B de PBMC con LV. [36] Un estudio de perros con LV adquirida naturalmente mostró que el porcentaje de células B reguladoras aumentó tres veces durante la LV. [40] El agotamiento de las células B aumentó la proliferación de células T CD4+ y la secreción de IFN-γ, pero disminuyó la secreción de IL-10. El bloqueo de IL-10 o de los receptores de muerte celular programada en las células B aumentó la proliferación de células T específicas del antígeno de Leishmania y la secreción de IFN-γ. El cocultivo de células T con células B redujo el porcentaje de proliferación de células T CD4+ y la secreción de IFN-γ cuatro veces. [41]

Diagnóstico

El estándar de oro para el diagnóstico es la visualización de los amastigotes en el aspirado esplénico o de médula ósea . [42] Sin embargo, la técnica está asociada con incomodidad, alto riesgo de daño tisular, además de ser costosa y difícil. [43] La detección también es poco confiable ya que arroja muchos resultados falsos negativos, mientras que los verdaderos positivos a menudo tienen una infección muy baja. [44]

Las pruebas serológicas se utilizan con mucha más frecuencia en áreas donde la leishmaniasis es endémica. Una revisión Cochrane de 2014 evaluó diferentes pruebas de diagnóstico rápido. Una de ellas (la prueba inmunocromatográfica rK39 ) dio resultados positivos correctos en el 92% de las personas con leishmaniasis visceral y dio resultados negativos correctos en el 92% de las personas que no tenían la enfermedad. Una segunda prueba rápida (llamada prueba de aglutinación de látex ) dio resultados positivos correctos en el 64% de las personas con la enfermedad y dio resultados negativos correctos en el 93% de las personas sin la enfermedad. Otros tipos de pruebas no se han estudiado lo suficientemente a fondo como para determinar su eficacia. [45]

La prueba de tira reactiva K39 es fácil de realizar y los trabajadores de salud de las aldeas pueden capacitarse fácilmente para utilizarla. El kit se puede almacenar a temperatura ambiente y no es necesario llevar equipo adicional a áreas remotas. La prueba de antígeno anti-leishmania DAT , estándar en MSF , es mucho más engorrosa de usar y no parece tener ninguna ventaja sobre la prueba K39. [46]

Las pruebas serológicas presentan varios problemas: en áreas altamente endémicas, no todas las personas que se infectan desarrollarán una enfermedad clínica o requerirán tratamiento. De hecho, hasta el 32% de la población sana puede dar positivo, pero no requerir tratamiento. [47] [48] Por el contrario, debido a que las pruebas serológicas buscan una respuesta inmunitaria y no el organismo en sí, la prueba no se vuelve negativa después de que el paciente se cura, no puede usarse como un control de curación o para verificar la reinfección o recaída. [49] De la misma manera, los pacientes con sistemas inmunitarios anormales (por ejemplo, infección por VIH) tendrán pruebas con falsos negativos. [50]

Otras pruebas que se están desarrollando incluyen la detección del ácido eritrosalicílico. [49]

Prevención

En 2018 no existen vacunas ni medicamentos preventivos para la leishmaniasis visceral, pero se están desarrollando vacunas. [51] [52] El método más eficaz para prevenir la infección es protegerse de las picaduras de flebótomos. Para disminuir el riesgo de picaduras, se sugieren las siguientes medidas de precaución: [53] [54] [55]

1. Evite las actividades al aire libre, especialmente desde el anochecer hasta el amanecer, cuando los flebótomos suelen ser más activos.

2. Cuando esté al aire libre (o en lugares sin protección), minimice la cantidad de piel expuesta (descubierta) en la medida que sea tolerable en el clima. Use camisas de manga larga, pantalones largos y calcetines, y meta la camisa dentro de los pantalones.

3. Aplique repelente de insectos en la piel expuesta y debajo de los extremos de las mangas y las perneras de los pantalones. Siga las instrucciones que figuran en la etiqueta del repelente. Los repelentes más eficaces generalmente son aquellos que contienen la sustancia química DEET (N,N-dietilmetatoluamida).

1. Permanezca en áreas bien protegidas o con aire acondicionado.

2. Tenga en cuenta que las moscas de arena son mucho más pequeñas que los mosquitos y, por lo tanto, pueden pasar por agujeros más pequeños.

3. Rocíe las áreas de vivienda y dormitorio con un insecticida para matar insectos.

4. Si no duerme en un lugar bien protegido o con aire acondicionado, utilice un mosquitero y métalo debajo del colchón. Si es posible, utilice un mosquitero que haya sido empapado o rociado con un insecticida que contenga piretroides. El mismo tratamiento se puede aplicar a mosquiteros, cortinas, sábanas y ropa (la ropa debe volver a lavarse después de cinco lavados).

Tratos

Como sucede con muchas enfermedades en los países en desarrollo (incluidas la tripanosomiasis y la malaria ), no existe una quimioterapia eficaz y asequible y los parásitos o los insectos vectores se están volviendo cada vez más resistentes a los medicamentos antiparasitarios existentes. Posiblemente debido a la falta de rentabilidad financiera, los nuevos medicamentos tardan en aparecer y gran parte de la investigación básica sobre posibles dianas farmacológicas se lleva a cabo en universidades, financiadas por organizaciones benéficas. La iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas de la Asociación para el Desarrollo de Productos trabaja en el desarrollo de nuevos tratamientos (tratamientos combinados y nuevas entidades químicas) para la leishmaniasis visceral. [56]

El tratamiento tradicional consiste en utilizar antimoniales pentavalentes , como el estibogluconato de sodio y el antimoniato de meglumina . En la actualidad, la resistencia es común en la India y se ha demostrado que las tasas de resistencia llegan al 60 % en algunas partes de Bihar (India). [57] [58]

El tratamiento de elección para la leishmaniasis visceral adquirida en la India es actualmente la anfotericina B [59] en sus diversas preparaciones liposomales. [60] [61] En África Oriental, el tratamiento recomendado por la OMS es SSG&PM (estibogluconato de sodio y paromomicina) desarrollado por la iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi) en 2010. [62]

La miltefosina es el primer tratamiento oral para esta enfermedad. La tasa de curación de la miltefosina en los ensayos clínicos de fase III es del 95%; los estudios en Etiopía muestran que también es eficaz en África. En personas inmunodeprimidas por VIH que están coinfectadas con leishmaniasis se ha demostrado que incluso en casos resistentes 2/3 de las personas respondieron a este nuevo tratamiento. La miltefosina ha recibido la aprobación de las autoridades reguladoras de la India en 2002, en Alemania en 2004 y en EE. UU. en 2014. [63] Ahora está registrada en otros países como Nepal, Argentina, Bangladesh, Bolivia, Colombia, Ecuador, Guatemala, Honduras, México, Pakistán, Paraguay, Perú e Israel. [64]

El fármaco es generalmente mejor tolerado que otros fármacos. Los principales efectos secundarios son molestias gastrointestinales en el primer o segundo día de tratamiento (un ciclo de tratamiento es de 28 días) que no afectan la eficacia. Debido a que está disponible como una formulación oral, se evita el gasto y la incomodidad de la hospitalización, y la distribución ambulatoria del fármaco se convierte en una opción, haciendo de la miltefosina un fármaco de elección. Sin embargo, existen algunas desventajas importantes: 1) hay evidencia de una eficacia reducida después de una década de uso [65] 2) es potencialmente embriotóxico, fetotóxico y teratogénico , y por lo tanto no se puede utilizar sin anticoncepción en mujeres en edad fértil durante tres meses (en algunos casos, cinco meses [66] [67] ) después del tratamiento. [68] [69]

El tratamiento incompleto se ha citado como una de las principales causas de muerte por leishmaniasis visceral. [3]

El Instituto para la Salud Mundial, una organización sin fines de lucro , ha adoptado el antibiótico de amplio espectro paromomicina para su uso en el tratamiento de la LV; sus propiedades antileishmaniales se identificaron por primera vez en la década de 1980. Un tratamiento con paromomicina cuesta alrededor de 15 dólares estadounidenses. El fármaco se había identificado originalmente en la década de 1960. [70] El gobierno indio aprobó la venta y el uso de paromomicina en agosto de 2006. [71]

Pronóstico

Inmunidad protectora

La inmunidad a Leishmania está determinada por la interacción de glóbulos blancos , citocinas , complejos inmunes y factores genéticos y ambientales. [72] La inmunidad protectora se desarrolla después del tratamiento exitoso de LV (curada) o después de infecciones asintomáticas que se resuelven sin desarrollo de LV (asintomática). [73] [74] Ambos tipos de inmunidad se caracterizan por inmunidad mediada por células (IMC), que incluye positividad de la prueba cutánea , proliferación y secreción de interleucina 2 (IL-2), interferón gamma (IFN-γ) e interleucina 12 (IL-12) por células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en respuesta a antígenos de Leishmania . [75] [76] [77] [78] [79] Las células T aisladas de PBMC curadas y asintomáticas activan macrófagos autólogos para matar amastigotes intracelulares. [80] El IFN-γ activa a los macrófagos para matar parásitos intracelulares, por lo que su papel en la LV se ha estudiado ampliamente y la producción de IFN-γ se utiliza a menudo como un marcador de inmunidad protectora. Las PBMC curadas generalmente secretan menos IFN-γ y más interleucina 10 (IL-10) en respuesta a antígenos de Leishmania que las PBMC asintomáticas. [37] La ​​IL-12 es importante en el desarrollo y mantenimiento de las respuestas de las células T auxiliares de tipo 1 y la inmunidad protectora, por lo que también se ha estudiado su papel en la LV. La adición de IL-12 a algunas PBMC con LV aumenta la proliferación y la secreción de IFN-γ en respuesta a antígenos de Leishmania y el anti-IL-12 inhibe la proliferación y la secreción de IFN-γ en algunas PBMC curadas. [79] [81] [82] [83] Otras citocinas también parecen ser importantes en la inmunidad a Leishmania , pero sus funciones no están tan bien caracterizadas. [84] [85]

La estimulación con antígenos de Leishmania de PBMC de pacientes curados muestra una respuesta mixta de células T auxiliares y células T reguladoras . [86] Tanto las células T CD4+ como las CD8+ contribuyeron a la producción de IFN-γ. [35] [87] Los estudios de clones de células T específicos de antígenos de Leishmania de PBMC de pacientes curados confirman que los pacientes curados tienen una respuesta mixta de células T que involucra tanto células T auxiliares CD4+ como células T reguladoras CD4+ y CD8+. [38] [88] [89] Dos estudios de clones de células T asintomáticos muestran que la mayoría tienen perfiles de tipo 1 y secretan más IFN-γ que los clones de células T de pacientes curados. Ninguno de los estudios reveló la presencia de células T de tipo 2 o reguladoras. [37] [89] Algunos clones secretaron factores solubles que causaron la muerte de células T reguladoras CD8+ pero no de células T CD4+ de pacientes con LV, lo que podría explicar la fuerte inmunidad protectora de los pacientes asintomáticos. [82]

Inmunidad no protectora

Los pacientes con LV no pueden eliminar sus infecciones porque carecen de CMI. Esta anergia puede limitarse a los antígenos de Leishmania o extenderse a los mitógenos y otros antígenos a medida que progresa la enfermedad. [90] Además de la negatividad de la prueba cutánea, las PBMC de pacientes con LV no proliferan ni secretan IL-2 o IFN-γ en respuesta a los antígenos de Leishmania . [75] [76] [91] Las células T de memoria pueden agotarse en las PBMC de pacientes con LV. [92] [93] Dado que se sabe que la IL-10 suprime la inmunidad innata y adquirida y evita que el IFN-γ active los macrófagos, su papel en la LV se ha estudiado ampliamente y la producción elevada de IL-10 a menudo se usa como un marcador de inmunidad no protectora en la LV. Los niveles elevados de IL-10 en el plasma, los tejidos infectados y las PBMC de los pacientes con LV acompañan a la anergia de la LV. [37] [92] [94] [95] [96] [97] Los pacientes con PKDL también tienen niveles elevados de IL-10. [33] Los pacientes con LV con los niveles más altos de IL-10 tienen más probabilidades de no responder al tratamiento y progresar a PKDL. [32] [98] La secreción de IL-10 de PBMC sin la adición de antígeno de Leishmania (endógeno) está inversamente correlacionada con la secreción de IFN-γ específico del antígeno, pero la secreción de IL-10 e IFN-γ específicos del antígeno de Leishmania no están correlacionadas, lo que sugiere que la secreción endógena es más importante en la patología. [38] La adición de anti-IL-10 aumenta la proliferación y la secreción de IFN-γ por PBMC de algunos pacientes. [78] [82] Se ha demostrado que tanto las células T CD4+ como CD8+ contribuyen a la secreción de IL-10 por PBMC con LV. [36] [87] También se ha demostrado que el alto nivel de complejos inmunes característicos de la LV aumenta los niveles de IL-10. [99]

Epidemiología

Más del 90% de la carga mundial de leishmaniasis visceral (LV) fue aportada por siete países en 2015: Brasil, Etiopía, India, Kenia, Somalia, Sudán del Sur y Sudán. [3] En India, más del 70% de los casos de LV se notifican en el estado de Bihar. [3] El norte de Bihar , India (incluidos Araria , Purnea y Kishanganj ) es la zona endémica de esta enfermedad. La enfermedad es endémica en más de 70 países. [100] En Irán, esto incluye Ardabil, Fars y Khorasan del Norte. [101] [102]

Sin embargo, aunque el alcance geográfico de la enfermedad es amplio, no es continuo. La enfermedad se concentra en zonas de sequía, hambruna y alta densidad de población. En África, esto ha supuesto un nudo de focos de infección, sobre todo en Sudán del Sur, Sudán , Etiopía, Kenia y Somalia . Las condiciones de vida aquí han cambiado muy poco en el último siglo, y la gente normalmente no es muy móvil. Algunas partes de Sudán del Sur, en particular la región del Alto Nilo , están casi totalmente aisladas del resto del país, y la mayoría de la gente tiende a permanecer en su lugar de nacimiento, aunque ha habido enormes movimientos de población debido a la guerra civil, lo que ha provocado graves epidemias. [103]

Historia

El kala-azar llamó la atención de los médicos occidentales por primera vez en 1824 en Jessore , Raj británico (ahora Bangladesh ), donde inicialmente se pensó que era una forma de malaria . Assam le dio al kala-azar uno de sus nombres comunes, fiebre de Assam . [104] Otro nombre común, kala-azar ( hindustani : काला आज़ार ( devanagari ) کالا آزار ( nastaleeq ) kālā āzār ), se deriva de kala que significa negro en sánscrito , así como en los idiomas que descienden de él, incluido el asamés , [105] el hindi y el urdu ; [106] la palabra azar es un préstamo persa en indostánico que significa "fiebre"; [105] [107] Como tal, la enfermedad recibe su nombre por el oscurecimiento de la piel de las extremidades y el abdomen que es un síntoma de la forma india de la enfermedad. También se pronuncia kālāzar (कालाज़ार کالا زار). [108] El agente de la enfermedad también fue aislado por primera vez en la India por el médico escocés William Leishman (quien observó el parásito en frotis de bazo de un soldado que murió de la enfermedad en Dumdum, Calcuta, India [109] - de ahí el nombre de fiebre dumdum ) y el médico irlandés Charles Donovan , trabajando independientemente uno del otro. Como publicaron su descubrimiento casi simultáneamente, Sir Ronald Ross nombró a la especie en honor a ambos: Leishmania donovani . [110] [111]

El milagro de la urea estibamina, dibujado por el propio Upendranath Brahmachari . La tasa de mortalidad se redujo drásticamente de casi 6300 a 750 en diez años en Assam.

En la actualidad, el nombre kala-azar se utiliza indistintamente con el nombre científico leishmaniasis visceral para la forma más aguda de la enfermedad causada por L. donovani . La enfermedad es endémica en Bengala Occidental , donde se descubrió por primera vez, pero se observa en su forma más mortal en el norte y este de África. También se puede encontrar en todo el mundo árabe y el sur de Europa (donde el organismo causante es L. infantum ), y una cepa ligeramente diferente del patógeno, L. chagasi , es responsable de la leishmaniasis en el nuevo mundo. Varias especies de caninos sirven como huéspedes reservorios de L. infantum (chagasi) . [112] [113]

Sin embargo, la vida contemporánea se ha hecho sentir incluso aquí, no como "progreso", sino en la forma de las numerosas pequeñas guerras de la era poscolonial de África. En Sudán , donde la guerra civil ha sido continua desde 1983, la violencia se ha concentrado en el sur, más poblado, y allí también se concentró el kala-azar. Pero las guerras han expulsado de la región a un flujo constante de refugiados , que han cruzado la frontera sur o se han dirigido a la parte occidental más remota del país, llamada Alto Nilo, donde aún no habían penetrado ni la guerra ni las enfermedades que la acompañan. [103]

Estos refugiados, que se desplazaban a paso de tortuga, llevaban consigo la enfermedad, y cuando llegó golpeó el Alto Nilo con una fuerza comparable a la viruela que golpeó a los indios americanos . La gente aislada del Alto Nilo no tenía acceso a medicamentos ni a educación sobre la nueva enfermedad entre ellos. Peor aún, sus sistemas inmunológicos estaban indefensos contra este nuevo patógeno, extraño para ellos aunque sólo viniera de otra parte de su propio país. Una aldea en el centro de la epidemia, Duar , quedó con cuatro supervivientes de una población de mil, y desde finales de los años 1980 hasta mediados de los años 1990 un total de 100.000 murieron a causa de la enfermedad sólo en esa región. En palabras de Jill Seaman , la médica que dirigió los esfuerzos de socorro en el Alto Nilo para la organización francesa Médicos Sin Fronteras , "¿En qué otro lugar del mundo podría morir el 50% de una población sin que nadie lo supiera?" [114] Debido a la Guerra Civil de Sudán del Sur , el kala-azar se ha extendido rápidamente entre la población. [115]

Upendranath Brahmachari

El médico indio Upendranath Brahmachari fue nominado al Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1929 por su descubrimiento de la ureastibamina (un compuesto antimonial para el tratamiento del kala-azar) y una nueva enfermedad, la leishmaniasis dérmica post-kala-azar. [116] La cura de Brahmachari para la leishmaniasis visceral fue la sal de urea del ácido para-amino-fenil estíbico, que llamó urea estibamina. [117]

Durante el siglo XIX, el kala-azar fue descubierto cerca de cuerpos de agua en movimiento en el sudeste asiático. [118] Se le atribuye a la Dra. Jean Dow y al Dr. William McClure el descubrimiento de la cura para la enfermedad en China. Aunque en gran medida no se le atribuye su contribución, Dow fue una de las primeras en aislar el microorganismo en China y realizar estudios clínicos sobre su origen. [119] Este trabajo continuó bajo la dirección de Ernest Struthers y Lionel Napier en la Escuela de Medicina Tropical de Calcuta para descubrir que el kala-azar era transmitido por flebótomos. [120] [121]

El 31 de octubre de 2023, Bangladesh fue declarado el primer país en erradicar totalmente la enfermedad. [122]

Investigación

Las terapias de combinación de fármacos están actualmente bajo investigación, particularmente por la iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi). Las terapias de combinación permiten el uso de fármacos existentes en combinación, cada uno en dosis más bajas, lo que ayuda a disminuir la incidencia de efectos secundarios graves y toxicidad de los fármacos, así como el riesgo de desarrollo de resistencia a los fármacos; se ha demostrado que son estrategias rentables. [123] El modelado de homología comparativa de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT; EC 2.4.2.8) en L. donovani sugiere que entre todos los compuestos examinados computacionalmente, la pentamidina , el 1,3-dinitro adamantano , el aciclovir y los análogos del aciclovir tenían afinidades de unión más altas que el sustrato real (monofosfato de guanosina). [124]

La DNDi tiene varios compuestos en fase preclínica y de desarrollo de fase 1, [125] pero no se esperan nuevos fármacos en los próximos 5 años. [126] Mientras tanto, se están desarrollando nuevas terapias combinadas y mejoras en los objetivos de los fármacos existentes. Se ha demostrado que las administraciones de dosis única de anfotericina B liposomal son eficaces y actualmente se están desarrollando formulaciones orales para aumentar el acceso y facilitar la distribución del fármaco eficaz en el campo. [127] [128] [129]

Un estudio de 2018 publicó detalles de un nuevo fármaco candidato preclínico potencial para el tratamiento de la leishmaniasis visceral con una serie química similar a los fármacos antileishmaniales basada en un armazón de pirazolopirimidina. [130]

No existe ninguna vacuna candidata que prevenga el kala azar. Un artículo de 2019 describió el diseño de un adyuvante inmunológico que haría que una vacuna contra la leishmaniasis visceral fuera más efectiva. [131]

Referencias

  1. ^ James, William D., Berger, Timothy G., et al. (2006). Enfermedades de la piel de Andrews: dermatología clínica . Saunders Elsevier. pág. 426. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  2. ^ "OMS | Leishmaniasis visceral". www.who.int . Archivado desde el original el 15 de julio de 2013 . Consultado el 5 de octubre de 2015 .
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