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Benzo(a)pireno

El benzo[ a ]pireno ( B a P o B[a]P ) es un hidrocarburo aromático policíclico y el resultado de la combustión incompleta de materia orgánica a temperaturas entre 300 °C (572 °F) y 600 °C (1112 °F). . El omnipresente compuesto se puede encontrar en el alquitrán de hulla, el humo del tabaco y muchos alimentos, especialmente las carnes asadas. La sustancia de fórmula C 20 H 12 es uno de los benzopirenos , formado por un anillo de benceno fusionado con pireno . Sus metabolitos diol epóxido , más comúnmente conocidos como BPDE, reaccionan y se unen al ADN , lo que provoca mutaciones y, finalmente, cáncer. Está catalogado como carcinógeno del grupo 1 por la IARC . En el siglo XVIII ya se sabía que un cáncer de escroto de los deshollinadores, el carcinoma de deshollinadores , estaba relacionado con el hollín.

Descripción

El benzo[ a ]pireno (B a P) es un hidrocarburo aromático policíclico que se encuentra en el alquitrán de hulla con la fórmula C 20 H 12 . El compuesto es uno de los benzopirenos , formado por un anillo de benceno fusionado con pireno , y es el resultado de una combustión incompleta a temperaturas entre 300 °C (572 °F) y 600 °C (1112 °F).

Fuentes

La principal fuente de B a P atmosférico es la quema de leña en las viviendas. [4] También se encuentra en el alquitrán de hulla , en los gases de escape de los automóviles (especialmente de los motores diésel ), en todo el humo resultante de la combustión de material orgánico (incluido el humo del cigarrillo ) y en los alimentos asados ​​al carbón . Un estudio del Instituto Nacional del Cáncer de 2001 encontró que los niveles de B a P eran significativamente más altos en alimentos bien cocinados en la barbacoa , particularmente filetes , pollo con piel y hamburguesas : se ha demostrado que los productos cárnicos cocidos contienen hasta 4 ng. /g de B a P, [5] y hasta 5,5 ng/g en pollo frito [6] y 62,6 ng/g en carne de res asada al carbón demasiado cocida. [7]

El B a P se vierte en las aguas residuales de industrias como las fundiciones , en particular las siderúrgicas [8] y las fundiciones de aluminio . [9]

Historia

En el siglo XVIII, los jóvenes deshollinadores británicos que trepaban a las chimeneas sufrían de carcinoma de deshollinador , un cáncer de escroto propio de su profesión, y esto se relacionó con los efectos del hollín en 1775, [10] en el primer trabajo sobre el cáncer profesional. epidemiología y también la primera conexión de cualquier mezcla química con la formación de cáncer. En el siglo XIX se observaron frecuentes cánceres de piel entre los trabajadores de la industria del combustible. En 1933 se determinó que B a P era el compuesto responsable de estos casos, y se demostró su carcinogenicidad cuando se produjeron tumores en la piel en animales de laboratorio pintados repetidamente con alquitrán de hulla. [11] Desde entonces, B a P ha sido identificado como el principal carcinógeno en el humo del cigarrillo. [12]

Toxicidad

Benzo[ a ]pireno, que muestra el anillo de pireno base y la numeración y las ubicaciones de fusión del anillo según la nomenclatura de química orgánica de la IUPAC .

Sistema nervioso

Se sabe que la exposición prenatal a B a P en ratas afecta el aprendizaje y la memoria en modelos de roedores. Se demostró que las ratas preñadas que comían B a P afectaban negativamente la función cerebral en la vejez de sus crías. En un momento en que las sinapsis se forman por primera vez y se ajusta su fuerza mediante la actividad, B a P disminuyó la actividad de las células nerviosas dependientes del receptor NMDA medida como expresión de ARNm de la subunidad del receptor NMDA NR2B . [13]

Sistema inmunitario

B a P tiene un efecto sobre la cantidad de glóbulos blancos , inhibiendo que algunos de ellos se diferencien en macrófagos , la primera línea de defensa del cuerpo para combatir las infecciones. En 2016, se descubrió que el mecanismo molecular era un daño a la integridad de la balsa lipídica de la membrana de los macrófagos al disminuir el colesterol de la membrana en un 25%. Esto significa que menos inmunorreceptores CD32 (un miembro de la familia de inmunorreceptores Fc) podrían unirse a la IgG y convertir el glóbulo blanco en un macrófago. Por tanto, las membranas de los macrófagos se vuelven susceptibles a las infecciones bacterianas. [14]

Sistema reproductivo

En experimentos con ratas macho, se ha demostrado que la exposición subcrónica a B a P inhalada reduce generalmente la función de los testículos y el epidídimo con una menor producción de esteroides sexuales/testosterona y de esperma. [15]

Carcinogenicidad

Los metabolitos de B a P son mutagénicos y altamente cancerígenos , y la IARC lo incluye como carcinógeno del Grupo 1 . Agentes químicos y ocupaciones relacionadas, Volumen 10, Revisión de carcinógenos humanos, Monografías de la IARC, Lyon, Francia, 2009 [16]

En junio de 2016, se añadió B a P como benzo[ def ]criseno a la lista de sustancias candidatas de REACH extremadamente preocupantes para autorización. [17]

Numerosos estudios desde la década de 1970 han documentado vínculos entre B a P y el cáncer. [18] Ha sido más difícil vincular los cánceres con fuentes específicas de B a P, especialmente en humanos, y difícil cuantificar los riesgos planteados por diversos métodos de exposición (inhalación o ingestión). [19] En 2005 se describió que un vínculo entre la deficiencia de vitamina A y el enfisema en fumadores se debe a B a P, que induce la deficiencia de vitamina A en ratas. [20]

Un estudio de 1996 proporcionó evidencia molecular que vincula los componentes del humo del tabaco con el cáncer de pulmón . Se demostró que B a P causaba daño genético en las células pulmonares idéntico al daño observado en el ADN de la mayoría de los tumores pulmonares malignos . [21]

El consumo regular de carnes cocidas se ha asociado epidemiológicamente con mayores niveles de cáncer de colon [22] (aunque esto en sí mismo no prueba carcinogenicidad), [23] Un estudio del NCI de 2005 encontró que un mayor riesgo de adenomas colorrectales estaba asociado con la ingesta de B a P , y más fuertemente con la ingesta de B y P de todos los alimentos. [24]

Las enzimas de desintoxicación citocromo P450 1A1 (CYP1A1) y citocromo P450 1B1 (CYP1B1) son protectoras y necesarias para la toxicidad del benzo[ a ]pireno. Los experimentos con cepas de ratones diseñados para eliminar ( eliminar ) CYP1A1 y CYP1B1 revelan que CYP1A1 actúa principalmente para proteger a los mamíferos de dosis bajas de B a P, y que al eliminar esta protección se acumulan grandes concentraciones de B a P. A menos que CYP1B1 también se elimine, la toxicidad resulta de la bioactivación de B a P a benzo [ a ] ​​pireno -7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido, el compuesto tóxico definitivo. [25] [ se necesita una mejor fuente ]

Interacción con el ADN

Metabolismo del benzo[ a ]pireno que produce el cancerígeno benzo[ a ]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido.
Un aducto de ADN (en el centro) de benzo[ a ]pireno, el principal mutágeno del humo del tabaco . [26]

Propiamente hablando, B a P es un procarcinógeno , lo que significa que su mecanismo de carcinogénesis depende de su metabolismo enzimático a B a P diol epóxido [27] Se intercala en el ADN , y el epóxido electrófilo es atacado por bases de guanina nucleófilas , formando una guanina voluminosa. efectuar la aducción. [27]

Los estudios de estructura de cristalografía de rayos X y de resonancia magnética nuclear han demostrado cómo esta unión distorsiona el ADN [28] al confundir la estructura de doble hélice del ADN. Esto altera el proceso normal de copia del ADN y provoca mutaciones, lo que explica la aparición de cáncer tras la exposición. Este mecanismo de acción es similar al de la aflatoxina que se une a la posición N7 de la guanina. [29]

Hay indicios de que el epóxido de benzo[ a ]pirenodiol se dirige específicamente al gen protector p53 . [30] Este gen es un factor de transcripción que regula el ciclo celular y, por lo tanto, funciona como un supresor de tumores . Al inducir transversiones de G ( guanina ) a T ( timidina ) en puntos críticos de transversión dentro de p53 , existe la probabilidad de que el epóxido de benzo[ a ]pirenodiol inactive la capacidad de supresión de tumores en ciertas células, lo que provoca cáncer.

El benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido es el producto cancerígeno de tres reacciones enzimáticas: [31]

  1. El benzo[ a ]pireno se oxida primero por el citocromo P450 1A1 para formar una variedad de productos, incluido el (+)benzo[ a ]pireno-7,8-epóxido. [32]
  2. Este producto es metabolizado por la epóxido hidrolasa , abriendo el anillo epóxido para producir (-)benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol.
  3. El carcinógeno definitivo se forma después de otra reacción con el citocromo P450 1A1 para producir el (+)benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido. Es este epóxido de diol el que se une covalentemente al ADN.

B a P induce el citocromo P450 1A1 (CYP1A1) uniéndose al AHR ( receptor de aril hidrocarburo ) en el citosol. [33] Al unirse, el receptor transformado se traslada al núcleo donde se dimeriza con ARNT ( translocador nuclear del receptor de aril hidrocarburo ) y luego se une a elementos de respuesta xenobiótica (XRE) en el ADN ubicado aguas arriba de ciertos genes. Este proceso aumenta la transcripción de ciertos genes, en particular CYP1A1 , seguido de una mayor producción de proteína CYP1A1. [33] Este proceso es similar a la inducción de CYP1A1 por ciertos bifenilos policlorados y dioxinas . Al parecer, la actividad del CYP1A1 en la mucosa intestinal impide que grandes cantidades de benzo[ a ]pireno ingerido entren en la sangre portal y en la circulación sistémica. [34] La expresión intestinal, pero no hepática, de CYP1A1 depende del receptor tipo TOLL 2 ( TLR2 ), [35] que es un receptor eucariota para estructuras de superficie bacterianas como el ácido lipoteicoico .

Además, se ha descubierto que B a P activa un transposón, LINE1 , en humanos. [36]

Reparación por escisión de nucleótidos

Como se ilustra anteriormente, el (+)benzo[a]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido (BPDE) forma voluminosos aductos covalentes de ADN con guaninas . La mayoría de estos aductos pueden eliminarse eficientemente del ADN mediante el proceso de reparación por escisión de nucleótidos . [37] Aquellos aductos que no se eliminan pueden causar errores durante la replicación del ADN que conducen a mutaciones cancerígenas .

Ver también

Referencias

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enlaces externos