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CYP1A1

El citocromo P450, familia 1, subfamilia A, polipéptido 1 es una proteína [5] que en humanos está codificada por el gen CYP1A1 . [6] La proteína es miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . [7]

Función

Metabolismo de xenobióticos y fármacos.

CYP1A1 participa en el metabolismo de fármacos y xenobióticos de fase I (uno de sus sustratos es la teofilina ). Es inhibido por la hesperetina (un flavonoide que se encuentra en la lima y la naranja dulce), [8] fluoroquinolonas y macrólidos e inducido por hidrocarburos aromáticos . [9]

CYP1A1 también se conoce como AHH (aril hidrocarburo hidroxilasa). Interviene en la activación metabólica de los hidrocarburos aromáticos ( hidrocarburos aromáticos policíclicos , PAH), por ejemplo, el benzo[a]pireno (BaP), transformándolo en un epóxido . En esta reacción, la oxidación del benzo[a]pireno es catalizada por CYP1A1 para formar BaP-7,8-epóxido, que puede ser oxidado aún más por la epóxido hidrolasa (EH) para formar BaP-7,8-dihidrodiol. Finalmente, CYP1A1 cataliza este intermedio para formar BaP-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido , que es un carcinógeno . [9]

Sin embargo, un experimento in vivo con ratones con deficiencia genética ha descubierto que la hidroxilación del benzo[a]pireno por CYP1A1 puede tener un efecto protector general sobre el ADN, en lugar de contribuir a modificaciones potencialmente cancerígenas del ADN. Es probable que este efecto se deba al hecho de que CYP1A1 es muy activo en la mucosa intestinal y, por tanto, inhibe la infiltración del carcinógeno benzo[a]pireno ingerido en la circulación sistémica. [10]

El metabolismo CYP1A1 de varios agentes extraños a carcinógenos se ha implicado en la formación de varios tipos de cáncer humano. [11] [12]

Metabolismo de agentes endógenos.

CYP1A1 también metaboliza los ácidos grasos poliinsaturados en moléculas de señalización que tienen actividades fisiológicas y patológicas. CYP1A1 tiene actividad monoxigenasa porque metaboliza el ácido araquidónico en ácido 19-hidroxieicosatetraenoico (19-HETE) (ver ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ), pero también tiene actividad epoxigenasa porque metaboliza el ácido docosahexaenoico en epóxidos , principalmente ácido 19 R , 20 S -epoxieicosapentaenoico. y isómeros del ácido 19 S ,20 R -epoxieicosapentaenoico (denominados 19,20-EDP) y metaboliza de manera similar el ácido eicosapentaenoico a epóxidos, principalmente ácido 17 R ,18 S -eicosatetraenoico y isómeros del ácido 17 S ,18 R -eicosatetraenoico (denominados 17,18 -EEQ). [13] También se ha demostrado la síntesis de 12( S )-HETE por CYP1A1. [14] El 19-HETE es un inhibidor del 20-HETE, una molécula de señalización ampliamente activa; por ejemplo, contrae las arteriolas , eleva la presión arterial, promueve respuestas inflamatorias y estimula el crecimiento de varios tipos de células tumorales; sin embargo, no se ha demostrado la capacidad in vivo ni la importancia del 19-HETE para inhibir el 20-HETE .

Los metabolitos EDP ( ácido epoxicosapentaenoico ) y EEQ ( ácido epoxieicosatetraenoico ) tienen una amplia gama de actividades. En diversos modelos animales y estudios in vitro en tejidos animales y humanos disminuyen la hipertensión y la percepción del dolor; suprimir la inflamación; inhibir la angiogénesis , la migración de células endoteliales y la proliferación de células endoteliales; e inhibir el crecimiento y la metástasis de líneas celulares de cáncer de mama y próstata humanos. [15] [16] [17] [18] Se sugiere que los metabolitos EDP y EEQ funcionan en humanos como lo hacen en modelos animales y que, como productos de los ácidos grasos omega-3 , el ácido docosahexaenoico y el ácido eicosapentaenoico, el Los metabolitos de EDP y EEQ contribuyen a muchos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 de la dieta. [15] [18] [19] Los metabolitos de EDP y EEQ son de vida corta y se inactivan a los pocos segundos o minutos de su formación por las epóxido hidrolasas , particularmente la epóxido hidrolasa soluble , y por lo tanto actúan localmente. CYP1A1 es una de las principales enzimas extrahepáticas del citocromo P450; No se considera que contribuya de manera importante a la formación de los epóxidos citados [18], pero podría actuar localmente en ciertos tejidos como el intestino y en ciertos cánceres.

Regulación

La expresión del gen CYP1A1, junto con la de los genes CYP1A2 / 1B1 , está regulada por un factor de transcripción heterodimérico que consiste en el receptor de aril hidrocarburo , un factor de transcripción activado por ligando y el translocador nuclear del receptor de aril hidrocarburo . [20] En el intestino, pero no en el hígado, la expresión de CYP1A1 depende además del receptor tipo TOLL 2 ( TLR2 ), [21] que reconoce estructuras superficiales bacterianas como el ácido lipoteicoico . Además, se ha demostrado que el supresor de tumores p53 afecta la expresión de CYP1A1, modulando así la activación metabólica de varios carcinógenos ambientales, como los HAP. [22]

Polimorfismos

Se han identificado varios polimorfismos en CYP1A1, algunos de los cuales conducen a una actividad AHH más altamente inducible. Los polimorfismos de CYP1A1 incluyen: [23] [24] [25] [26]

Las formas altamente inducibles de CYP1A1 se asocian con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores. (Referencia = Kellerman et al. , New Eng J Med 1973:289;934-937) Los fumadores leves con el genotipo susceptible CYP1A1 tienen un riesgo siete veces mayor de desarrollar cáncer de pulmón en comparación con los fumadores leves con el genotipo normal.

Referencias

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Otras lecturas