Los ácidos epóxido docosapentaenoicos ( ácidos epoxidocosapentanoicos , EDP o EpDPE ) son metabolitos del ácido graso omega-3 de cadena lineal de 22 carbonos , el ácido docosahexaenoico (DHA). Los tipos de células que expresan ciertas epoxigenasas del citocromo P450 (CYP) metabolizan los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) convirtiendo uno de sus dobles enlaces en un epóxido . En la más conocida de estas vías metabólicas, las CYP epoxigenasas celulares metabolizan el ácido graso omega-6 de cadena lineal de 20 carbonos , el ácido araquidónico , en ácidos epoxieicosatrienoicos (EET); otra vía de la CYP epoxigenasa metaboliza el ácido graso omega-3 de 20 carbonos, el ácido eicosapentaenoico (EPA), en ácidos epoxieicosatetraenoicos (EEQ). Las CYP epoxigenasas convierten de manera similar otros PUFA en epóxidos (ver Epoxigenasa ). Estos metabolitos epóxido tienen una variedad de actividades. Sin embargo, esencialmente todos ellos se convierten rápidamente en sus correspondientes, pero en general mucho menos activos, ácidos grasos dihidroxi grasos vecinales por la epóxido hidrolasa soluble celular ubicua (sEH; también denominada epóxido hidrolasa 2). En consecuencia, estos epóxidos, incluidos los EDP, operan como agentes de señalización de vida corta que regulan la función de sus células madre o cercanas. La característica particular de los EDP (y EEQ) que los distinguen de los EET es que derivan de ácidos grasos omega-3 y se sugiere que son responsables de algunos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 y a los alimentos ricos en omega-3, como como aceite de pescado . [1]
Los EDP son metabolitos del ácido epóxido eicosapentaenoico del DHA. El DHA tiene 6 dobles enlaces cis (ver isomería Cis-trans ), cada uno de los cuales se encuentra entre los carbonos 4-5, 7-8, 10-11, 13-14, 16-17 o 19-20. Las epoxigenasas del citocromo P450 atacan cualquiera de estos dobles enlaces para formar un regioisómero epóxido de ácido docosapentaenoico (DPA) respectivo (ver Isómero estructural § Isomería de posición (regioisomería) ). Por lo tanto, una epoxigenasa determinada puede convertir DHA en 4,5-EDP (es decir, 4,5-epoxi-7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -DPA), 7,8-EDP (es decir, 7,8- epoxi-4 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -DPA), 10,11-EDP (es decir, 10,11-epoxi-4 Z , 7 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -DPA) , 13,14-EDP (es decir, 13,14-epoxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,16 Z ,19 Z -DPA), 16,17-EDP (es decir, 16,17-epoxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,19 Z -DPA, o 19,20-EDP (es decir, 19,20-epoxi-4 Z ,7 Z ,10 Z ,13 Z ,16 Z -DPA. Las enzimas epoxigenasa generalmente forman tanto R / S enantiómeros en cada posición de doble enlace anterior; por ejemplo, las epoxidasas del citocromo P450 atacan al DHA en la posición de doble enlace 16,17 para formar dos enantiómeros epóxido, 16 R , 17 S -EDP y 16 S , 17 S -EDP. 2] El metabolito 4,5-EDP es inestable y generalmente no se detecta entre el EDP formado por las células. [3]
Las enzimas de la superfamilia del citocromo P450 (CYP) que se clasifican como epoxigenasas según su capacidad para metabolizar los PUFA, particularmente el ácido araquidónico, en epóxidos incluyen: CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J y, dentro de la subfamilia CYP3A, CYP3A4. En humanos, las isoformas CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2J2 y posiblemente CYP2S1 parecen ser las principales epoxigenasas responsables de metabolizar el ácido araquidónico en EET (ver Ácido epoxieicosatrienoico § Producción ). En general, estas mismas CYP epoxigenasas también metabolizan DHA a EDP (así como EPA a EEQ; aún no se ha probado la capacidad de metabolización de DHA de CYP2S1), y lo hacen a velocidades que a menudo son mayores que sus tasas de metabolización del ácido araquidónico a EET. ; es decir, el DHA (y el EPA) parecen preferirse al ácido araquidónico como sustratos para muchas de las epoxigenasas CYP. [4] CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C18 , CYP2E1 , CYP4A11 , CYP4F8 y CYP4F12 también metabolizan el DHA a EDP. [5] CYP2C8, CYP2C18, CYP2E1, CYP2J2, VYP4A11, CYP4F8 y CYP4F12 atacan preferentemente el doble enlace terminal omega-3 que distingue el DHA de los ácidos grasos omega-6 y, por lo tanto, metabolizan el DHA principalmente en isómeros 19,20-EDP mientras que el CYP2C19 metaboliza DHA a isómeros 7,8-EDP, 10,11-EDP y 19,20-EDP [5] [6] CYP2J2 metaboliza el DHA a EPA, principalmente 19,20-EPA, al doble de velocidad que metaboliza el ácido araquidónico a EET. [7] Además de los CYP citados, CYP4A11 , CYP4F8 , CYP4F12 , CYP1A1 , CYP1A2 y CYP2E1 , que se clasifican como CYP monooxigenasa en lugar de CYP epoxigeanses porque metabolizan el ácido araquidónico en ácidos monohidroxieicosatetraenoicos (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ), es decir, el ácido 19-hidroxieicosatetraenoico y/o el ácido 20-hidroxieicosatetranoico, adquieren actividad epoxigeasa al convertir el DHA principalmente en isómeros 19,20-EDP (ver Ácido epoxieicosatrienoico ). [5] Las epoxigenasas CYP450 capaces de metabolizar el DHA en EDP se distribuyen ampliamente en órganos y tejidos como el hígado, los riñones, el corazón, los pulmones, el páncreas, el intestino, los vasos sanguíneos, los leucocitos sanguíneos y el cerebro. [8] [9] Se sabe que estos tejidos metabolizan el ácido araquidónico en EET; Se ha demostrado o se presume que también metabolizan el DHA a EPD. [10] [11] </ref> [12]
Los EDP se producen comúnmente mediante la estimulación de tipos de células específicas mediante los mismos mecanismos que producen los EET (ver Ácido epoxieicosatrienoico ). Es decir, la estimulación celular hace que el DHA se libere desde la posición sn-2 de sus reservas de fosfolípidos celulares unidos a la membrana mediante la acción de una enzima de tipo fosfolipasa A2 y el posterior ataque del DHA liberado por las epoxidasas CYP450. Es de destacar que el consumo de dietas ricas en ácidos grasos omega-3 aumenta drásticamente los niveles séricos y tisulares de EDP y EEQ tanto en animales como en humanos. De hecho, este aumento en los niveles de EDP (y EEQ) en humanos es, con mucho, el cambio más prominente en el perfil de los metabolitos de los PUFA causado por los ácidos grasos omega-3 en la dieta y, se sugiere, puede ser responsable de al menos algunos de los efectos beneficiosos. efectos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 en la dieta. [1] [13]
De manera similar a los EET (ver Ácido epoxieicosatrienoico ), los EDP se metabolizan rápidamente en las células mediante una epóxido hidrolasa soluble citosólica (sEH, también denominada epóxido hidrolasa 2 [EC 3.2.2.10.]) para formar sus correspondientes ácidos diol dihidroxieicosapentaenoicos vecinales . Así, sEH convierte 19,20-EDP en ácido 19,10-dihidroxidocosapentaenoico (DPA), 16,17-EDP en 16,17-dihidroxi-DPA, 13,14-EDP en 13,14-dihidroxi-DPA, 10, 11-EDP a 10,11-dihidroxi-DPA y 7,8-EDP a 7,8-dihidroxi-EDP; El 4,5-EDP es inestable y, por lo tanto, generalmente no se detecta en las células. [14] Los productos dihidroxi-EDP, al igual que sus precursores epoxi, son mezclas de enantiómeros ; por ejemplo, sEH convierte 16,17-EDP en una mezcla de 16( S ),17( R )-dihidroxi-DPA y 16( R ),17( S )-dihidroxi-DPA. [2] Estos dihidroxi-DPA suelen ser mucho menos activos que sus precursores epóxido. La vía sEH actúa rápidamente y es, con diferencia, la vía predominante de inactivación de EDP; su funcionamiento hace que los EDP funcionen como mediadores de corta duración cuyas acciones se limitan a sus células madre y cercanas, es decir, son agentes de señalización autocrinos y paracrinos , respectivamente. [14] [15] [16]
Además de la vía sEH, los EDP, similares a los EET, pueden acilarse en fosfolípidos en una reacción similar a la acilación ; esta vía puede servir para limitar la acción de los EET o almacenarlos para su liberación futura. [2] Finalmente, nuevamente de manera similar a los EET, los EDP están sujetos a inactivación al ser metabolizados aún más mediante beta oxidación . [17]
Los PDE no se han estudiado tan bien como los EET. Este es particularmente el caso de los estudios en animales sobre su posible importancia clínica. En comparación con una selección de las muchas actividades atribuidas a los EET (ver Ácido epoxieicosatrienoico ), los estudios en animales reportados hasta la fecha encuentran que ciertos EDP (16,17-EDP y 19,20-EDP han sido examinados con mayor frecuencia) son: 1) más potentes que los EET para disminuir la hipertensión y la percepción del dolor; 2) más potente o al menos igual en potencia que los EET para suprimir la inflamación; y 3) actúan de manera opuesta a los EET en el sentido de que los EDP inhiben la angiogénesis , la migración de células endoteliales, la proliferación de células endoteliales y el crecimiento y metástasis de líneas celulares de cáncer de mama y próstata humanos, mientras que los EET tienen efectos estimulantes en cada uno de estos sistemas. [1] [3] [16] [17] Como se indica en la sección Metabolismo, el consumo de dietas ricas en ácidos grasos omega-3 aumenta drásticamente los niveles séricos y tisulares de EDP y EEQ en animales y humanos, y en humanos es con diferencia, el cambio más destacado en el perfil de los metabolitos de los AGPI causado por los ácidos grasos omega-3 de la dieta. Por lo tanto, el metabolismo de DHA a EDP (y de EPA a EEQ) puede ser responsable de al menos algunos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 de la dieta. [1] [13] [17]