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Interleucina-17A

La interleucina-17A es una proteína que en humanos está codificada por el gen IL17A . En roedores, la IL-17A solía denominarse CTLA8, por su similitud con un gen viral ( O40633 ). [5] [6]

Función

La proteína codificada por este gen es una citocina proinflamatoria producida por células T activadas . "Esta citoquina regula las actividades de NF-kappaB y las proteínas quinasas activadas por mitógenos" . Esta citocina puede estimular la expresión de IL6 y ciclooxigenasa-2 ( PTGS2 /COX-2), así como mejorar la producción de óxido nítrico (NO).

Descubrimiento

La IL-17A, a menudo denominada IL-17, fue descubierta originalmente a nivel transcripcional por Rouvier et al. en 1993 a partir de un hibridoma de células T de roedor, derivado de la fusión de un clon de células T citotóxicas de ratón y un linfoma de células T de rata. [5] La IL-17A humana y de ratón fue clonada unos años más tarde por Yao [7] y Kennedy. [8] Los linfocitos, incluidos CD4+, CD8+, gamma-delta T (γδ-T) , NKT invariante y células linfoides innatas (ILC), son fuentes primarias de IL-17A. [9] También se ha informado que las células no T, como los neutrófilos, producen IL-17A en determinadas circunstancias. [10] Las células T colaboradoras productoras de IL-17A ( células Th17 ) son un linaje distinto de los linajes CD4+ Th1 y Th2 y la diferenciación de las células Th17 requiere STAT3 [11] y RORC. [12] El receptor A de IL-17A (IL-17RA) se aisló y clonó por primera vez a partir de células de timoma EL4 de ratón y la bioactividad de IL-17A se confirmó estimulando la actividad del factor transcripcional NF-kappa B y la interleucina-6 (IL-6). ) secreción en fibroblastos. [13] IL-17RA se empareja con IL-17RC para permitir la unión y señalización de IL-17A e IL-17F. [14]

Significación clínica

Los niveles elevados de esta citocina están asociados con varias enfermedades inflamatorias crónicas , incluidas la artritis reumatoide , la psoriasis y la esclerosis múltiple . [6]

Enfermedades autoinmunes

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurológica causada por células inmunitarias que atacan y destruyen la vaina de mielina que aísla las neuronas del cerebro y la médula espinal. Esta enfermedad y su modelo animal de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) se han asociado históricamente con el descubrimiento de las células Th17 . [15] [16] Experimentos más actuales en este modelo animal también han revelado que una función clave de la IL-17A en la autoinmunidad del sistema nervioso central (SNC) era reclutar células mieloides secretoras de IL-1β. Estas células desempeñan un papel vital en la preparación de células Th17 patógenas, promoviendo así el desarrollo de enfermedades autoinmunes. [17] Sin embargo, se ha documentado una expresión elevada de IL-17A en lesiones de esclerosis múltiple (EM), así como en sangre periférica, antes de la identificación de las células Th17. [18] [19] Se ha demostrado que las células TH17 humanas transmigran eficientemente a través de la barrera hematoencefálica en lesiones de esclerosis múltiple, promoviendo la inflamación del sistema nervioso central. [20]

La psoriasis es una enfermedad autoinflamatoria de la piel caracterizada por lesiones inflamatorias circunscritas, de color rojo carmesí, con escamas plateadas y en forma de placas. Inicialmente, se consideró que la psoriasis era una enfermedad mediada por Th1 ya que se encontraron niveles elevados de IFN-γ , TNF-α e IL-12 en el suero y las lesiones de los pacientes con psoriasis. [21] Sin embargo, el hallazgo de células productoras de IL-17, así como transcripciones de IL17A en las lesiones de pacientes psoriásicos, sugirió que las células Th17 pueden tener sinergia con las células Th1 para impulsar la patología en la psoriasis. [22] [23] Los niveles de IL-17A en la membrana sinovial se correlacionan con el daño tisular, mientras que los niveles de IFN-γ se correlacionan con la protección. [24] La importancia clínica directa de la IL-17A en la AR proviene de ensayos clínicos recientes que encontraron que dos anticuerpos anti-IL-17A, a saber, secukinumab e ixekizumab, benefician significativamente a estos pacientes. [25] [26]

Las células Th17 también están fuertemente asociadas con la artritis reumatoide (AR), un trastorno crónico cuyos síntomas incluyen inflamación crónica de las articulaciones y producción de autoanticuerpos, que conducen a la destrucción del cartílago y el hueso. [27]

Las células Th17 y la IL-17 también se han relacionado con la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), las dos formas principales de enfermedades inflamatorias intestinales (EII). Las células Th17 se infiltran masivamente en el tejido inflamado de los pacientes con EII y tanto estudios in vitro como in vivo han demostrado que las citoquinas relacionadas con Th17 pueden iniciar y amplificar múltiples vías proinflamatorias. [28] Varios grupos han informado niveles elevados de IL-17A en la EII. [29] [30] No obstante, las citocinas características de Th17, como IL-17A e IL-22, pueden apuntar a las células epiteliales intestinales y promover la activación de vías reguladoras y conferir protección en el tracto gastrointestinal. [31] [32] Con este fin, los ensayos clínicos recientes dirigidos a la IL-17A en la EII fueron negativos y de hecho mostraron un aumento de eventos adversos en el grupo de tratamiento. [33] Estos datos plantearon la cuestión del papel de la IL-17A en la patogénesis de la EII y sugirieron que la IL-17A elevada podría ser beneficiosa para los pacientes con EII.

El lupus eritematoso sistémico , comúnmente conocido como LES o lupus, es un trastorno inmunológico complejo que afecta la piel, las articulaciones, los riñones y el cerebro. Aunque no se conoce completamente la causa exacta del lupus, se ha informado que las células IL-17 y Th17 están involucradas en la patogénesis de la enfermedad. [34] Se ha informado que los niveles séricos de IL-17 también están elevados en pacientes con LES en comparación con los controles [35] [36] y se ha demostrado que la vía Th17 impulsa respuestas autoinmunes en modelos preclínicos de lupus en ratones. [37] [38] Más importante aún, también se han detectado células productoras de IL-17 y IL-17 en tejido renal y biopsias de piel de pacientes con LES. [39] [40] [41]

Enfermedades pulmonares

Se han encontrado niveles elevados de IL-17A en el esputo y en el líquido de lavado broncoalveolar de pacientes con asma [42] y se ha establecido una correlación positiva entre la producción de IL-17A y la gravedad del asma. [43] En modelos murinos, el tratamiento con dexametasona inhibe la liberación de citoquinas relacionadas con Th2 pero no afecta la producción de IL-17A. [44] Además, la inflamación de las vías respiratorias mediada por células Th17 y la hiperreactividad de las vías respiratorias son resistentes a los esteroides, lo que indica un papel potencial de las células Th17 en el asma resistente a los esteroides. [44] Sin embargo, un ensayo reciente que utilizó anti-IL-17RA no mostró eficacia en sujetos con asma. [45]

Estudios recientes han sugerido la implicación de mecanismos inmunológicos en la EPOC . [46] Se observó un aumento en las células Th17 en pacientes con EPOC en comparación con fumadores actuales sin EPOC y sujetos sanos, y se encontraron correlaciones inversas entre las células Th17 con la función pulmonar. [47] El perfil de expresión genética de los cepillados bronquiales obtenidos de pacientes con EPOC también vinculó la función pulmonar con varios genes característicos de Th17, como SAA1, SAA2, SLC26A4 y LCN2. [48] ​​Los estudios en animales han demostrado que el humo del cigarrillo promueve la diferenciación patógena de Th17 e induce enfisema, [49] mientras que el bloqueo de la IL-17A mediante un anticuerpo neutralizante disminuyó significativamente el reclutamiento de neutrófilos y la puntuación patológica de la inflamación de las vías respiratorias en ratones expuestos al humo de tabaco. [49] [50]

Defensa del huésped

En la defensa del huésped, se ha demostrado que la IL-17A es principalmente beneficiosa contra las infecciones causadas por bacterias y hongos extracelulares. [51] La función principal de las células Th17 parece ser el control de la microbiota intestinal [52] [53] , así como la eliminación de bacterias y hongos extracelulares. Se ha demostrado que la señalización de los receptores IL-17A e IL-17 desempeña un papel protector en las defensas del huésped contra muchos patógenos bacterianos y fúngicos, incluidos Klebsiella pneumoniae , Mycoplasma pneumoniae , Candida albicans , Coccidioides posadasii , Histoplasma capsulatum y Blastomyces dermatitidis . [54] Sin embargo, la IL-17A parece ser perjudicial en infecciones virales como la influenza al promover la inflamación neutrofílica. [55]

Los requisitos de la señalización de los receptores IL-17A e IL-17 en la defensa del huésped estaban bien documentados y apreciados antes de la identificación de las células Th17 como un linaje de células T auxiliares independiente. En modelos experimentales de neumonía, los ratones knock-in IL-17A o IL-17RA tienen una mayor susceptibilidad a diversas bacterias gramnegativas, como Klebsiella pneumoniae [56] y Mycoplasma pneumoniae . [57] Por el contrario, los datos sugieren que la IL-23 y la IL-17A no son necesarias para la protección contra la infección primaria por la bacteria intracelular Mycobacterium tuberculosis . Tanto los ratones desactivados con IL-17RA como los ratones desactivados con IL-23p19 eliminaron la infección primaria por M. tuberculosis . [58] [59] Sin embargo, la IL-17A es necesaria para la protección contra la infección primaria con una bacteria intracelular diferente, Francisella tularensis . [60]

Los estudios en modelos de ratón que utilizan ratones knockout para IL-17RA y ratones knockout para IL-17A con la cepa de influenza murina adaptada (PR8) [55] , así como la cepa pandémica H1N1 de 2009 [93], respaldan que la IL-17A desempeña un papel importante. papel perjudicial en la mediación de la lesión pulmonar aguda. [61]

Más recientemente se ha investigado el papel de las respuestas inmunitarias adaptativas mediadas por el antígeno Th17 específico. También se demostró que las células Th17 específicas de antígeno reconocen antígenos proteicos conservados entre diferentes cepas de K. pneumoniae y brindan protección de amplio espectro independiente del serotipo. [62] Las células T CD4 específicas de antígeno también limitan la colonización nasofaríngea de S. pneumoniae en modelos de ratón. [63] Además, la inmunización con antígeno de células enteras de neumococo y varios derivados proporcionó protección mediada por IL-17, pero no dependiente de anticuerpos, contra la exposición a S. pneumoniae . [64] [65] En la infección por hongos, se ha demostrado que un clon productor de IL-17 con un TCR específico para calnexina de Blastomyces dermatitidis confiere protección con especies de hongos relacionadas evolutivamente, incluido Histoplasma spp. [66]

Cáncer

En la tumorigénesis, se ha demostrado que la IL-17A recluta células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) para amortiguar la inmunidad antitumoral. [67] [68] La IL-17A también puede mejorar el crecimiento tumoral in vivo mediante la inducción de IL-6, que a su vez activa el transductor de señal del factor de transcripción oncogénico y el activador de la transcripción 3 (STAT3) y regula positivamente la supervivencia y la angiogénesis. genes en tumores. [69] Aún no se ha determinado el papel exacto de la IL-17A en la angiogénesis y los datos actuales sugieren que la IL-17A puede promover o suprimir el desarrollo de tumores. [70] La IL-17A parecía facilitar el desarrollo del carcinoma colorrectal al fomentar la angiogénesis mediante la promoción de la producción de VEGF a partir de células cancerosas [71] y se ha demostrado que la IL-17A también media la resistencia tumoral a la terapia anti-VEGF mediante el reclutamiento de MDSC. [72]

Sin embargo, los ratones KO con IL-17A fueron más susceptibles a desarrollar melanoma de pulmón metastásico, [73] lo que sugiere que la IL-17A posiblemente puede promover la producción de la potente citocina antitumoral IFN-γ, producida por células T citotóxicas . De hecho, los datos del cáncer de ovario sugieren que las células Th17 se correlacionan positivamente con la inmunidad mediada por células NK y las respuestas antitumorales de CD8. [74]

Enfermedades oculares

La presencia de IL-17 se ha demostrado en diversas enfermedades oculares asociadas a la neovascularización. Se ha demostrado una concentración elevada de IL-17 en el líquido vítreo durante la retinopatía diabética proliferativa. Se han observado tasas elevadas de células Th17 y concentraciones más altas de IL-17 en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad . [75]

Como objetivo de drogas

El descubrimiento de las funciones clave de la IL-17A y de las células productoras de IL-17A en la inflamación, las enfermedades autoinmunes y la defensa del huésped ha llevado a la orientación experimental de la vía de la IL-17A en modelos animales de enfermedades, así como en ensayos clínicos en humanos. Se ha demostrado que apuntar a la IL-17A es un buen enfoque, ya que el anti-IL-17A fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la psoriasis en 2015. [76]

Secukinumab (anti-IL-17A) se ha evaluado en la psoriasis y el primer informe que muestra que secukinumab es eficaz en comparación con placebo se publicó en 2010. [77] En 2015, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos ( EMA) aprobó el anti-IL-17 para el tratamiento de la psoriasis. [78]

Ixekizumab (Taltz), otro anti-IL-17A, [79] fue aprobado por la FDA [80] y la UE [81] para la psoriasis en 2016. En 2017, fue aprobado para la artritis psoriásica activa. [82]

Además de los anticuerpos monoclonales, se han identificado inhibidores potentes y altamente específicos que se dirigen al factor de transcripción específico de Th17 RORγt y se ha descubierto que son muy eficaces. [83]

Varios grupos de investigación también han demostrado que la vitamina D, un potente inmunomodulador, suprime la diferenciación y función de las células Th17. [84] Se ha descubierto que la forma activa de vitamina D "perjudica gravemente" [85] la producción de citoquinas IL17 e IL-17F por parte de las células Th17 .

Ver también

Notas

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

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