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Interleucina 33

La interleucina 33 ( IL-33 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IL33 . [5]

La interleucina 33 es un miembro de la familia IL-1 que impulsa potentemente la producción de citocinas asociadas a T helper-2 (Th2) (p. ej., IL-4 ). IL33 es un ligando para ST2 ( IL1RL1 ), un receptor de la familia IL-1 que se expresa altamente en células Th2 , mastocitos y linfocitos innatos del grupo 2 . [6]

IL-33 se expresa en una amplia variedad de tipos de células, incluidos fibroblastos , mastocitos , células dendríticas , macrófagos , osteoblastos , células endoteliales y células epiteliales . [7]

Estructura

IL-33 es un miembro de la superfamilia de citocinas IL-1, una determinación basada en parte en la estructura de trébol β de las moléculas, un tipo de estructura conservada descrita en otras citocinas IL-1, incluidas IL-1α, IL-1β, IL. -1Ra e IL-18 . En esta estructura, las 12 hebras β del trébol β están dispuestas en tres pseudorepeticiones de cuatro unidades de hebras β, de las cuales la primera y la última son duelas antiparalelas en un barril β de seis hebras, mientras que la segunda y la tercera hebra β de cada repetición forma una horquilla β situada encima del barril β. IL-33 es un ligando que se une a un miembro de la familia de receptores ST2 de alta afinidad. El complejo de estas dos moléculas con IL-1RAcP indica una formación de complejo ternario. El área de unión parece ser una mezcla de regiones polares y no polares que crean una unión específica entre el ligando y el receptor. Se ha demostrado que la interfaz entre las moléculas es extensa. Los datos estructurales de la molécula de IL-33 se determinaron mediante RMN en solución y dispersión de rayos X de ángulo pequeño. [8]

Función

La interleucina 33 (IL-33) es una citocina que pertenece a la superfamilia IL-1 . La IL-33 induce a las células T colaboradoras , mastocitos , eosinófilos y basófilos a producir citoquinas tipo 2. Esta citocina se denominaba anteriormente NF-HEV ' factor nuclear (NF) en vénulas endoteliales altas ' (HEV) ya que se identificó originalmente en estas células especializadas. [9] La IL-33 actúa intracelularmente como un factor nuclear y extracelularmente como una citoquina.

Papel como alarmista

Las alarminas, también conocidas como patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), son moléculas endógenas que son liberadas por células estresadas, dañadas o moribundas. Desempeñan un papel crucial en la respuesta inmune al alertar al sistema inmunológico sobre daños o peligros en los tejidos. La forma bioactiva proinflamatoria de IL-33 se libera de células necróticas pero no apoptóticas, lo que la clasifica como alarmina. La IL-33 liberada del tejido dañado durante la infección viral estimula directamente las células T CD8+ citotóxicas para la generación eficiente de una respuesta de recuerdo e inmunidad antiviral. [10] [11]

Papel nuclear

IL-33 está localizada constitutivamente en el núcleo de células estructurales de humanos y ratones [12] y tiene un dominio hélice-giro-hélice [9] que presumiblemente le permite unirse al ADN. Hay escasez de investigaciones sobre el papel nuclear de la IL-33, pero los aminoácidos 40-58 en la IL-33 humana son suficientes para la localización nuclear y la unión de histonas. [13] La IL-33 también interactúa con la histona metiltransferasa SUV39H1 [14] y la IL-33 murina parece interactuar con NF-κB . [15]

Papel de las citoquinas

Como citocina, la IL-33 interactúa con los receptores ST2 (también conocidos como IL1RL1 ) y la proteína accesoria del receptor de IL-1 ( IL1RAP ), activando moléculas intracelulares en las vías de señalización de NF-κB y MAP quinasa que impulsan la producción de citocinas tipo 2 ( por ejemplo, IL -5 e IL-13 ) de células Th2 polarizadas . Se cree que la inducción de citoquinas tipo 2 por IL-33 in vivo induce los cambios patológicos graves observados en los órganos mucosos después de la administración de IL-33. [16] [17] La ​​IL-33 también es eficaz para revertir los síntomas similares a los de Alzheimer en ratones APP/PS1, al revertir la acumulación y prevenir la nueva formación de placas amiloides. [18]

Regulación

Extracelularmente, la IL-33 se oxida rápidamente. El proceso de oxidación da como resultado la formación de dos puentes disulfuro y un cambio en la conformación de la molécula, lo que impide que se una a su receptor, ST2. Se cree que esto limita el alcance y la duración de la acción de la IL-33. [19]

Significación clínica

IL-33 se ha asociado con varios estados patológicos a través de estudios de asociación de todo el genoma : asma, [20] alergia, [21] endometriosis , [22] y fiebre del heno. [23] En particular, un polimorfismo de un solo nucleótido rs928413 (A/G) se encuentra en la región 5' aguas arriba del gen IL33, y su alelo menor "G" se identificó como una variante susceptible al asma en la primera infancia [24] y desarrollo de asma atópica [25] . El alelo rs928413(G) crea un sitio de unión para el factor de transcripción de la proteína 1 de unión al elemento sensible al AMPc que puede explicar el efecto negativo del alelo “G” menor rs928413 en el desarrollo del asma. [26] El alelo “T” del polimorfismo rs4742170 ubicado en el segundo intrón del gen IL33 se relacionó con un fenotipo específico de sibilancias (sibilancias de inicio intermedio). [27] El alelo de riesgo “T” rs4742170 interrumpe la unión del factor de transcripción GR al potenciador putativo IL33, lo que puede explicar el efecto negativo del alelo de riesgo rs4742170 (T) en el desarrollo del fenotipo de sibilancias que se correlaciona fuertemente con la sensibilización alérgica en la infancia. [28]

Esta proteína es una de las muchas que actúa como citoquina y señala inflamación en el cuerpo al actuar sobre macrófagos, neutrófilos, células B, células Th2, eosinófilos, basófilos y mastocitos. [29] También se cree que esta proteína causa la picazón asociada con la dermatitis . La proteína IL-33 reside en los queratinocitos de la piel y, cuando se somete a irritación o condiciones alérgicas, se comunicará con las neuronas sensoriales cercanas e iniciará una sensación de picazón. [30] En ratones knockout para IL-33, se descubrió que la IL-33 nuclear está asociada con la curación de heridas, ya que los ratones sin la proteína sanaron significativamente más lentamente que los ratones con la proteína IL-33. [31] Los niveles elevados de IL-33 están asociados con el asma. [32]

En ratones, se descubrió que la IL-33 afecta la producción de péptidos de metionina-encefalina en los linfocitos innatos del grupo 2 , lo que a su vez promueve la aparición de adipocitos beige , lo que conduce a un mayor gasto de energía y una disminución de la adiposidad . [33]

Se han informado niveles elevados de IL-33 en algunos pacientes con carcinomas de pulmón de células no pequeñas. La fuente de niveles séricos elevados de IL-33 durante las primeras etapas podría ser el epitelio bronquial y vascular. [34] La eliminación de IL-33 mostró un menor crecimiento de los carcinomas de pulmón de células no pequeñas, mientras que la sobreexpresión de IL-33 resultó en un mayor crecimiento. El bloqueo de IL-33 redujo el crecimiento de carcinomas de pulmón de células no pequeñas humanos. Modelo de ratones I que el bloqueo de IL-33 inhibía el crecimiento tumoral en ratones inmunodeficientes. [35] [36]

En el modelo de carcinoma de colon de ratón, las células del estroma tumoral expresaron IL-33, mientras que las células de carcinoma de colon no expresaron ST2 con o sin estimulación de IL-33. El modelo knockout para IL-33 tuvo un mayor crecimiento tumoral que el modelo salvaje. De manera similar, la expresión de IFN-γ aumentó en el modelo knockout para IL-33, así como el número de células T reguladoras y células T CD8+. [37]

La degeneración macular relacionada con la edad es una enfermedad de la retina que provoca neovascularización y, por tanto, deterioro de la visión. El tratamiento actual incluye la administración de anti-VEGF pero no es suficiente. Las células epiteliales pigmentarias de la retina pueden expresar IL-33 tanto a nivel de ARNm como de proteína. La expresión de IL-33 se regula positivamente durante los estímulos inflamatorios. La IL-33 puede inhibir los fibroblastos y las células endoteliales que expresan ST2, lo que puede conducir a una reducción de la angiogénesis. [38]

En un modelo de ratón con asma crónica, la administración de anti-IL-33 disminuyó la respuesta inmune inducida por antígenos. Se encontraron resultados similares en ratones con deficiencia de ST2. Las células linfoides innatas activadas por IL-33 2 permanecieron en los ganglios linfáticos durante varias semanas. Las células CD4+ Th2 se formaron después de una exposición repetida a IL-33. Este tipo de células produce altamente IL-5. [39]

La inflamación crónica es característica de la EII (enfermedad inflamatoria intestinal) . En condiciones normales, la IL-33 está presente en el tejido intestinal sano, pero durante condiciones inflamatorias su expresión aumenta. Sin embargo, la IL-33 también tiene un papel protector en condiciones inflamatorias y participa en la cicatrización de heridas. [40]

En el cerebro, la IL-33 se expresa en oligodendrocitos y astrocitos y está implicada en la fisiopatología de la hemorragia intracerebral. [41]

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enlaces externos

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