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Ubiquitina

La ubiquitina es una  proteína reguladora pequeña (8,6 kDa ) que se encuentra en la mayoría de los tejidos de los organismos eucariotas , es decir, se encuentra en todas partes. Fue descubierta en 1975 [1] por Gideon Goldstein y caracterizada en mayor profundidad a finales de los años 1970 y 1980. [2] Cuatro genes en el genoma humano codifican la ubiquitina: UBB , UBC , UBA52 y RPS27A . [3]

La adición de ubiquitina a una proteína sustrato se llama ubiquitilación (o ubiquitinación o ubiquitinilación ). La ubiquitilación afecta a las proteínas de muchas maneras: puede marcarlas para su degradación a través del proteasoma , alterar su ubicación celular , afectar su actividad y promover o prevenir interacciones proteicas . [4] [5] [6] La ubiquitilación implica tres pasos principales: activación, conjugación y ligación, realizadas por enzimas activadoras de ubiquitina (E1), enzimas conjugadoras de ubiquitina (E2) y ligasas de ubiquitina (E3), respectivamente. El resultado de esta cascada secuencial es unir la ubiquitina a los residuos de lisina en el sustrato de la proteína a través de un enlace isopeptídico , residuos de cisteína a través de un enlace tioéster , residuos de serina y treonina a través de un enlace éster , o el grupo amino del extremo N de la proteína a través de un enlace peptídico . [7] [8] [9]

Las modificaciones de la proteína pueden ser una sola proteína ubiquitina (monoubiquitilación) o una cadena de ubiquitina (poliubiquitilación). Las moléculas de ubiquitina secundarias siempre están unidas a uno de los siete residuos de lisina o a la metionina N-terminal de la molécula de ubiquitina anterior. Estos residuos de "enlace" están representados por una "K" o una "M" (la notación de una letra de los aminoácidos de la lisina y la metionina, respectivamente) y un número, que hace referencia a su posición en la molécula de ubiquitina, como en K48, K29 o M1. La primera molécula de ubiquitina está unida covalentemente a través de su grupo carboxilato C-terminal a una lisina, cisteína, serina, treonina o N-terminal particular de la proteína diana. La poliubiquitilación ocurre cuando el extremo C de otra ubiquitina se une a uno de los siete residuos de lisina o la primera metionina en la molécula de ubiquitina agregada previamente, creando una cadena. Este proceso se repite varias veces, lo que lleva a la adición de varias ubiquitinas. Solo la poliubiquitilación en lisinas definidas, principalmente en K48 y K29, está relacionada con la degradación por el proteasoma (conocida como el "beso molecular de la muerte"), mientras que otras poliubiquitilaciones (por ejemplo, en K63, K11, K6 y M1) y monoubiquitilaciones pueden regular procesos como el tráfico endocítico , la inflamación , la traducción y la reparación del ADN . [10]

El descubrimiento de que las cadenas de ubiquitina dirigen las proteínas al proteasoma, que las degrada y recicla, fue galardonado con el Premio Nobel de Química en 2004. [8] [11] [12]

Identificación

Representación superficial de la ubiquitina

La ubiquitina (originalmente, polipéptido inmunopoyético ubicuo ) fue identificada por primera vez en 1975 [1] como una proteína de 8,6 kDa expresada en todas las células eucariotas . Las funciones básicas de la ubiquitina y los componentes de la vía de ubiquitinación fueron dilucidadas a principios de la década de 1980 en el Technion por Aaron Ciechanover , Avram Hershko e Irwin Rose , por lo que se otorgó el Premio Nobel de Química en 2004. [11]

El sistema de ubiquitinación se caracterizó inicialmente como un sistema proteolítico dependiente de ATP presente en extractos celulares. Se descubrió que un polipéptido termoestable presente en estos extractos, el factor de proteólisis dependiente de ATP 1 (APF-1), se unía covalentemente al sustrato proteico modelo lisozima en un proceso dependiente de ATP y Mg 2+ . [13] Múltiples moléculas de APF-1 se unieron a una sola molécula de sustrato mediante un enlace isopeptídico , y se descubrió que los conjugados se degradaban rápidamente con la liberación de APF-1 libre. Poco después de caracterizar la conjugación de proteína APF-1, se identificó APF-1 como ubiquitina. El grupo carboxilo del residuo de glicina C-terminal de la ubiquitina (Gly76) se identificó como la fracción conjugada a los residuos de lisina del sustrato .

La proteína

La ubiquitina es una proteína pequeña que existe en todas las células eucariotas . Realiza sus innumerables funciones a través de la conjugación con una amplia gama de proteínas diana. Pueden ocurrir diversas modificaciones diferentes. La proteína ubiquitina en sí consta de 76 aminoácidos y tiene una masa molecular de aproximadamente 8,6 kDa. Las características clave incluyen su cola C-terminal y los 7 residuos de lisina . Está altamente conservada a lo largo de la evolución eucariota; la ubiquitina humana y de levadura comparten un 96% de identidad de secuencia . [14]

Genes

La ubiquitina está codificada en los mamíferos por cuatro genes diferentes. Los genes UBA52 y RPS27A codifican una única copia de ubiquitina fusionada a las proteínas ribosómicas L40 y S27a , respectivamente. Los genes UBB y UBC codifican proteínas precursoras de poliubiquitina. [3]

Ubiquitilación

El sistema de ubiquitinación (que muestra una ligasa RING E3)

La ubiquitinación (también conocida como ubiquitinación o ubiquitinilación) es una modificación enzimática postraduccional en la que una proteína ubiquitina se une a una proteína sustrato . Este proceso generalmente une el último aminoácido de la ubiquitina ( glicina 76) a un residuo de lisina en el sustrato. Se forma un enlace isopeptídico entre el grupo carboxilo (COO − ) de la glicina de la ubiquitina y el grupo épsilon-amino (ε- NH+
3) de la lisina del sustrato. [15] La escisión con tripsina de un sustrato conjugado con ubiquitina deja un "remanente" de di-glicina que se utiliza para identificar el sitio de ubiquitinación. [16] [17] La ​​ubiquitina también se puede unir a otros sitios en una proteína que son nucleófilos ricos en electrones , lo que se denomina "ubiquitinación no canónica". [9] Esto se observó por primera vez con el grupo amina del extremo N de una proteína que se utiliza para la ubiquitinación, en lugar de un residuo de lisina, en la proteína MyoD [18] y se ha observado desde entonces en otras 22 proteínas en múltiples especies, [19] [20] [21] [22] [ 23] [24 ] [25 ] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] incluida la propia ubiquitina. [38] [39] También hay evidencia creciente de residuos no lisina como objetivos de ubiquitinación utilizando grupos no amino, como el grupo sulfhidrilo en cisteína, [34] [35] [40] [41] [42] [43] [ 44 ] [45] [46] [47] y el grupo hidroxilo en treonina y serina. [34] [35] [ 40] [46] [47] [48] [49] [50] [51] El resultado final de este proceso es la adición de una molécula de ubiquitina (monoubiquitinación) o una cadena de moléculas de ubiquitina (poliubiquitinación) a la proteína sustrato. [52]

La ubiquitinación requiere tres tipos de enzimas: enzimas activadoras de ubiquitina , enzimas conjugadoras de ubiquitina y ligasas de ubiquitina , conocidas como E1, E2 y E3, respectivamente. El proceso consta de tres pasos principales:

  1. Activación : La ubiquitina se activa en una reacción de dos pasos por una enzima activadora de ubiquitina E1 , que depende de ATP . El paso inicial implica la producción de un intermediario de ubiquitina-adenilato. La E1 se une tanto al ATP como a la ubiquitina y cataliza la aciladenilación del extremo C de la molécula de ubiquitina. El segundo paso transfiere la ubiquitina a un residuo de cisteína del sitio activo , con liberación de AMP . Este paso da como resultado un enlace tioéster entre el grupo carboxilo del extremo C de la ubiquitina y el grupo sulfhidrilo de cisteína E1 . [15] [53] El genoma humano contiene dos genes que producen enzimas capaces de activar la ubiquitina: UBA1 y UBA6 . [54]
  2. Conjugación : las enzimas conjugadoras de ubiquitina E2 catalizan la transferencia de ubiquitina desde E1 a la cisteína del sitio activo de E2 a través de una reacción de trans(tio)esterificación. Para realizar esta reacción, E2 se une tanto a la ubiquitina activada como a la enzima E1. Los humanos poseen 35 enzimas E2 diferentes, mientras que otros organismos eucariotas tienen entre 16 y 35. Se caracterizan por su estructura altamente conservada, conocida como el pliegue catalítico conjugador de ubiquitina (UBC). [55]
    Glicina y lisina unidas por un enlace isopeptídico. El enlace isopeptídico está resaltado en amarillo.
  3. Ligación : Las ligasas de ubiquitina E3 catalizan el paso final de la cascada de ubiquitinación. Lo más común es que creen un enlace isopeptídico entre una lisina de la proteína diana y la glicina C-terminal de la ubiquitina. En general, este paso requiere la actividad de una de las cientos de E3. Las enzimas E3 funcionan como módulos de reconocimiento de sustrato del sistema y son capaces de interactuar tanto con E2 como con el sustrato. Algunas enzimas E3 también activan las enzimas E2. Las enzimas E3 poseen uno de dos dominios : el dominio homólogo al carboxilo terminal de E6-AP ( HECT ) y el dominio de gen nuevo realmente interesante ( RING ) (o el dominio U-box estrechamente relacionado). Las E3 del dominio HECT se unen transitoriamente a la ubiquitina en este proceso (se forma un intermediario tioéster obligado con la cisteína del sitio activo de la E3), mientras que las E3 del dominio RING catalizan la transferencia directa de la enzima E2 al sustrato. [56] El complejo promotor de anafase (APC) y el complejo SCF (para el complejo proteico Skp1-Cullin-F-box) son dos ejemplos de E3 multisubunidades involucradas en el reconocimiento y ubiquitinación de proteínas objetivo específicas para su degradación por el proteasoma . [57]

En la cascada de ubiquitinación, la E1 puede unirse a muchas E2, que a su vez pueden unirse a cientos de E3 de manera jerárquica. La presencia de niveles dentro de la cascada permite una regulación estricta de la maquinaria de ubiquitinación. [7] Otras proteínas similares a la ubiquitina (UBL) también se modifican a través de la cascada E1–E2–E3, aunque existen variaciones en estos sistemas. [58]

Las enzimas E4, o factores de elongación de la cadena de ubiquitina, son capaces de agregar cadenas de poliubiquitina preformadas a las proteínas del sustrato. [59] Por ejemplo, la monoubiquitinación múltiple del supresor tumoral p53 por Mdm2 [60] puede ser seguida por la adición de una cadena de poliubiquitina usando p300 y CBP . [61] [62]

Tipos

La ubiquitinación afecta el proceso celular regulando la degradación de proteínas (a través del proteasoma y el lisosoma ), coordinando la localización celular de las proteínas, activando e inactivando proteínas y modulando las interacciones proteína-proteína . [4] [5] [6] Estos efectos están mediados por diferentes tipos de ubiquitinación del sustrato, por ejemplo, la adición de una sola molécula de ubiquitina (monoubiquitinación) o diferentes tipos de cadenas de ubiquitina (poliubiquitinación). [63]

Monoubiquitilación

La monoubiquitinación es la adición de una molécula de ubiquitina a un residuo de proteína sustrato. La multi-monoubiquitinación es la adición de una molécula de ubiquitina a múltiples residuos de sustrato. La monoubiquitinación de una proteína puede tener diferentes efectos que la poliubiquitinación de la misma proteína. Se cree que la adición de una sola molécula de ubiquitina es necesaria antes de la formación de cadenas de poliubiquitina. [63] La monoubiquitinación afecta a procesos celulares como el tráfico de membrana , la endocitosis y la gemación viral . [10] [64]

Cadenas de poliubiquitina

Diagrama de la diubiquitina unida a la lisina 48. El enlace entre las dos cadenas de ubiquitina se muestra en color naranja.
Diagrama de la diubiquitina unida a la lisina 63. El enlace entre las dos cadenas de ubiquitina se muestra en color naranja.

La poliubiquitinación es la formación de una cadena de ubiquitina en un único residuo de lisina en la proteína sustrato. Tras la adición de una única fracción de ubiquitina a un sustrato proteico, se pueden añadir más moléculas de ubiquitina a la primera, lo que produce una cadena de poliubiquitina. [63] Estas cadenas se forman uniendo el residuo de glicina de una molécula de ubiquitina a una lisina de ubiquitina unida a un sustrato. La ubiquitina tiene siete residuos de lisina y un extremo N que sirve como puntos de ubiquitinación; son K6, K11, K27, K29, K33, K48, K63 y M1, respectivamente. [8] Las cadenas unidas por 48 enlaces de lisina fueron las primeras que se identificaron y son el tipo de cadena de ubiquitina mejor caracterizado. Las cadenas K63 también han sido bien caracterizadas, mientras que la función de otras cadenas de lisina, cadenas mixtas, cadenas ramificadas, cadenas lineales unidas a M1 y cadenas heterólogas (mezclas de ubiquitina y otras proteínas similares a la ubiquitina) sigue siendo menos clara. [17] [39] [63] [64] [65]

Las cadenas de poliubiquitina unidas a lisina 48 se dirigen a las proteínas para su destrucción, mediante un proceso conocido como proteólisis . Las cadenas multiubiquitina de al menos cuatro moléculas de ubiquitina de longitud deben estar unidas a un residuo de lisina en la proteína condenada para que sea reconocida por el proteasoma 26S . [66] Esta es una estructura en forma de barril que comprende un núcleo proteolítico central hecho de cuatro estructuras de anillo, flanqueadas por dos cilindros que permiten selectivamente la entrada de proteínas ubiquitinadas. Una vez dentro, las proteínas se degradan rápidamente en pequeños péptidos (generalmente de 3 a 25 residuos de aminoácidos de longitud). Las moléculas de ubiquitina se escinden de la proteína inmediatamente antes de la destrucción y se reciclan para su uso posterior. [67] Aunque la mayoría de los sustratos proteicos están ubiquitilados, existen ejemplos de proteínas no ubiquitiladas dirigidas al proteasoma. [68] Las cadenas de poliubiquitina son reconocidas por una subunidad del proteasoma: S5a/Rpn10. Esto se logra mediante un motivo de interacción con la ubiquitina (UIM) que se encuentra en un parche hidrofóbico en la región C-terminal de la unidad S5a/Rpn10. [4]

Las cadenas unidas a la lisina 63 no están asociadas con la degradación proteosomal de la proteína sustrato. En cambio, permiten la coordinación de otros procesos como el tráfico endocítico , la inflamación , la traducción y la reparación del ADN . [10] En las células, las cadenas unidas a la lisina 63 están unidas por el complejo ESCRT-0 , que evita su unión al proteosoma. Este complejo contiene dos proteínas, Hrs y STAM1, que contienen un UIM, que le permite unirse a las cadenas unidas a la lisina 63. [69] [70]

Las cadenas de poliubiquitina unidas a metionina 1 (o lineales) son otro tipo de cadenas de ubiquitina no degradativas. En este caso, la ubiquitina está unida de manera de cabeza a cola, lo que significa que el extremo C de la última molécula de ubiquitina se une directamente al extremo N de la siguiente. Aunque inicialmente se creía que se dirigía a las proteínas para la degradación proteasomal, [71] la ubiquitina lineal demostró más tarde ser indispensable para la señalización de NF-kB. [72] Actualmente, solo se conoce una ubiquitina ligasa E3 que genera cadenas de poliubiquitina unidas a M1: el complejo de ensamblaje de la cadena de ubiquitina lineal (LUBAC). [39] [73]

Se sabe menos sobre las cadenas de ubiquitina atípicas (no unidas por lisina 48), pero las investigaciones están empezando a sugerir funciones para estas cadenas. [64] Hay evidencia de que las cadenas atípicas unidas por lisina 6, 11, 27, 29 y metionina 1 pueden inducir la degradación proteasomal. [68] [74]

Se pueden formar cadenas de ubiquitina ramificadas que contienen múltiples tipos de enlaces. [75] Se desconoce la función de estas cadenas. [8]

Estructura

Las cadenas con enlaces diferentes tienen efectos específicos en la proteína a la que están unidas, causados ​​por diferencias en las conformaciones de las cadenas proteicas. Las cadenas con enlaces K29, K33, [76] K63 y M1 tienen una conformación bastante lineal; se conocen como cadenas de conformación abierta. Las cadenas con enlaces K6, K11 y K48 forman conformaciones cerradas. Las moléculas de ubiquitina en cadenas de conformación abierta no interactúan entre sí, excepto por los enlaces isopeptídicos covalentes que las unen. Por el contrario, las cadenas de conformación cerrada tienen interfaces con residuos que interactúan. Al alterar las conformaciones de la cadena se exponen y ocultan diferentes partes de la proteína ubiquitina, y los diferentes enlaces son reconocidos por proteínas que son específicas para las topologías únicas que son intrínsecas al enlace. Las proteínas pueden unirse específicamente a la ubiquitina a través de dominios de unión a la ubiquitina (UBD). Las distancias entre las unidades de ubiquitina individuales en las cadenas difieren entre las cadenas unidas por lisina 63 y 48. Los UBD aprovechan esto al tener pequeños espaciadores entre los motivos que interactúan con la ubiquitina y que unen las cadenas unidas por lisina 48 (cadenas de ubiquitina compactas) y espaciadores más grandes para las cadenas unidas por lisina 63. La maquinaria involucrada en el reconocimiento de cadenas de poliubiquitina también puede diferenciar entre cadenas unidas por K63 y cadenas unidas por M1, demostrado por el hecho de que estas últimas pueden inducir la degradación proteasomal del sustrato. [8] [10] [74]

Función

El sistema de ubiquitinación funciona en una amplia variedad de procesos celulares, incluidos: [77]

Proteínas de membrana

La multimonoubiquitinación puede marcar proteínas transmembrana (por ejemplo, receptores ) para su eliminación de las membranas (internalización) y cumplir varias funciones de señalización dentro de la célula. Cuando las moléculas transmembrana de la superficie celular se marcan con ubiquitina, se altera la localización subcelular de la proteína, y a menudo se dirige a la proteína para su destrucción en los lisosomas. Esto sirve como un mecanismo de retroalimentación negativa, porque a menudo la estimulación de los receptores por ligandos aumenta su tasa de ubiquitinación e internalización. Al igual que la monoubiquitinación, las cadenas de poliubiquitina unidas a lisina 63 también tienen un papel en el tráfico de algunas proteínas de membrana. [10] [63] [66] [79]

Mantenimiento genómico

El antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) es una proteína que participa en la síntesis de ADN . En condiciones fisiológicas normales, el PCNA se sumoila (una modificación postraduccional similar a la ubiquitinación). Cuando el ADN se daña por la radiación ultravioleta o por productos químicos, la molécula de SUMO que está unida a un residuo de lisina se reemplaza por ubiquitina. El PCNA monoubiquitilado recluta polimerasas que pueden llevar a cabo la síntesis de ADN con ADN dañado; pero esto es muy propenso a errores, lo que posiblemente resulte en la síntesis de ADN mutado. La poliubiquitinación del PCNA ligada a la lisina 63 le permite realizar una vía de mutación menos propensa a errores conocida como la vía de cambio de plantilla. [6] [80] [81]

La ubiquitinación de la histona H2AX está involucrada en el reconocimiento de daños en el ADN por roturas de doble cadena del ADN. Las cadenas de poliubiquitina unidas a la lisina 63 se forman en la histona H2AX por el par de ligasas E2/E3 , Ubc13-Mms2/RNF168. [82] [83] Esta cadena K63 parece reclutar a RAP80, que contiene un UIM, y luego RAP80 ayuda a localizar BRCA1 . Esta vía eventualmente reclutará las proteínas necesarias para la reparación por recombinación homóloga . [84]

Regulación transcripcional

Las histonas pueden ser ubiquitinadas, generalmente en forma de monoubiquitinación, aunque también existen formas poliubiquitinadas. La ubiquitinación de las histonas altera la estructura de la cromatina y permite el acceso de las enzimas implicadas en la transcripción. La ubiquitina en las histonas también actúa como un sitio de unión para las proteínas que activan o inhiben la transcripción y también puede inducir modificaciones postraduccionales adicionales de la proteína. Todos estos efectos pueden modular la transcripción de genes. [85] [86]

Desubiquitinación

Las enzimas desubiquitinantes (deubiquitinasas; DUB) se oponen a la función de la ubiquitinación eliminando la ubiquitina de las proteínas sustrato. Son cisteína proteasas que escinden el enlace amida entre las dos proteínas. Son altamente específicas, al igual que las ligasas E3 que unen la ubiquitina, con solo unos pocos sustratos por enzima. Pueden escindir tanto enlaces isopeptídicos (entre la ubiquitina y la lisina) como peptídicos (entre la ubiquitina y el extremo N ). Además de eliminar la ubiquitina de las proteínas sustrato, las DUB tienen muchas otras funciones dentro de la célula. La ubiquitina se expresa como múltiples copias unidas en una cadena (poliubiquitina) o unidas a subunidades ribosómicas. Las DUB escinden estas proteínas para producir ubiquitina activa. También reciclan la ubiquitina que se ha unido a pequeñas moléculas nucleofílicas durante el proceso de ubiquitinación. La monoubiquitina se forma mediante DUB que escinden la ubiquitina de las cadenas de poliubiquitina libres que se han eliminado previamente de las proteínas. [87] [88]

Dominios de unión a la ubiquitina

Los dominios de unión a la ubiquitina (UBD) son dominios proteicos modulares que se unen de forma no covalente a la ubiquitina; estos motivos controlan diversos eventos celulares. Se conocen estructuras moleculares detalladas para varios UBD; la especificidad de unión determina su mecanismo de acción y regulación, y cómo regula las proteínas y los procesos celulares. [89] [90]

Asociaciones de enfermedades

Patogenesia

La vía de la ubiquitina se ha implicado en la patogénesis de una amplia gama de enfermedades y trastornos, entre ellos: [91]

Neurodegeneración

La ubiquitina está implicada en enfermedades neurodegenerativas asociadas con disfunción de proteostasis, incluyendo enfermedad de Alzheimer , enfermedad de la neurona motora , [92] enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson . [91] Variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas de ubiquilina-1 se encuentran en lesiones asociadas con enfermedad de Alzheimer y Parkinson. [93] Se ha demostrado que niveles más altos de ubiquilina en el cerebro disminuyen la malformación de la proteína precursora amiloide (APP) , que juega un papel clave en el desencadenamiento de la enfermedad de Alzheimer. [94] Por el contrario, niveles más bajos de ubiquilina-1 en el cerebro se han asociado con una mayor malformación de APP. [94] Una mutación de cambio de marco en ubiquitina B puede resultar en un péptido truncado que carece de la glicina C-terminal . Se ha demostrado que este péptido anormal, conocido como UBB+1 , se acumula selectivamente en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías .

Infección e inmunidad

La ubiquitina y las moléculas similares a la ubiquitina regulan ampliamente las vías de transducción de señales inmunitarias en prácticamente todas las etapas, incluida la represión en estado estable, la activación durante la infección y la atenuación tras la eliminación. Sin esta regulación, la activación inmunitaria contra los patógenos puede ser defectuosa, lo que da lugar a una enfermedad crónica o la muerte. Alternativamente, el sistema inmunitario puede volverse hiperactivado y los órganos y tejidos pueden verse sometidos a daño autoinmunitario .

Por otra parte, los virus deben bloquear o redirigir los procesos de la célula huésped, incluida la inmunidad , para replicarse de manera efectiva; sin embargo, muchos virus relevantes para la enfermedad tienen genomas con información limitada . Debido a su gran número de funciones en la célula, la manipulación del sistema de ubiquitina representa una forma eficiente para que dichos virus bloqueen, subviertan o redirijan procesos críticos de la célula huésped para apoyar su propia replicación. [95]

La proteína del gen I inducible por ácido retinoico ( RIG-I ) es un sensor primario del sistema inmunológico para el ARN viral y otros ARN invasivos en las células humanas. [96] La vía de señalización inmunológica del receptor similar a RIG-I ( RLR ) es una de las más estudiadas en términos del papel de la ubiquitina en la regulación inmunológica. [97]

Trastornos genéticos

Uso diagnóstico

La inmunohistoquímica que utiliza anticuerpos contra la ubiquitina puede identificar acumulaciones anormales de esta proteína dentro de las células, lo que indica un proceso patológico. Estas acumulaciones de proteínas se denominan cuerpos de inclusión (que es un término general para cualquier acumulación de material anormal visible al microscopio en una célula). Algunos ejemplos incluyen:

Vínculo con el cáncer

La modificación postraduccional de proteínas es un mecanismo generalmente utilizado en la señalización de células eucariotas . [99] La ubiquitinación, la conjugación de ubiquitina a proteínas , es un proceso crucial para la progresión del ciclo celular y la proliferación y desarrollo celular . Aunque la ubiquitinación generalmente sirve como señal para la degradación de proteínas a través del proteasoma 26S , también podría servir para otros procesos celulares fundamentales, [99] en la endocitosis , [100] la activación enzimática , [101] y la reparación del ADN. [102] Además, dado que la ubiquitinación funciona para regular estrechamente el nivel celular de ciclinas , se espera que su desregulación tenga graves impactos. La primera evidencia de la importancia de la vía ubiquitina/proteasoma en los procesos oncogénicos se observó debido a la alta actividad antitumoral de los inhibidores del proteasoma. [103] [104] [105] Varios estudios han demostrado que los defectos o alteraciones en los procesos de ubiquitinación se asocian comúnmente con el carcinoma humano o están presentes en él. [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] Las neoplasias malignas podrían desarrollarse a través de una mutación con pérdida de función directamente en el gen supresor de tumores , una mayor actividad de ubiquitinación y/o una atenuación indirecta de la ubiquitinación debido a una mutación en proteínas relacionadas. [114]

Mutación por pérdida directa de función de la ligasa de ubiquitina E3

Carcinoma de células renales

El gen VHL ( Von Hippel–Lindau ) codifica un componente de una ligasa de ubiquitina E3 . El complejo VHL se dirige a un miembro de la familia de factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIF) para su degradación mediante la interacción con el dominio de destrucción dependiente del oxígeno en condiciones normóxicas. El HIF activa objetivos posteriores, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que promueve la angiogénesis . Las mutaciones en VHL previenen la degradación del HIF y, por lo tanto, conducen a la formación de lesiones hipervasculares y tumores renales. [106] [114]

Cáncer de mama

El gen BRCA1 es otro gen supresor de tumores en humanos que codifica la proteína BRCA1 que está involucrada en la respuesta al daño del ADN. La proteína contiene un motivo RING con actividad de ligasa de ubiquitina E3. BRCA1 podría formar dímeros con otras moléculas, como BARD1 y BAP1 , para su actividad de ubiquitinación. Las mutaciones que afectan la función de la ligasa se encuentran a menudo y se asocian con varios tipos de cáncer. [110] [114]

Ciclina E

Como los procesos de progresión del ciclo celular son los procesos más fundamentales para el crecimiento y la diferenciación celular, y son los que se alteran con mayor frecuencia en los carcinomas humanos, se espera que las proteínas reguladoras del ciclo celular estén bajo una regulación estricta. El nivel de ciclinas, como sugiere el nombre, es alto solo en un momento determinado durante el ciclo celular. Esto se logra mediante el control continuo de los niveles de ciclinas o CDK a través de la ubiquitinación y la degradación. Cuando la ciclina E se asocia con CDK2 y se fosforila, una proteína F-box asociada a SCF, Fbw7, reconoce el complejo y, por lo tanto, lo dirige a la degradación. Se han encontrado mutaciones en Fbw7 en más del 30 % de los tumores humanos, lo que la caracteriza como una proteína supresora de tumores. [113]

Aumento de la actividad de ubiquitinación

Cáncer de cuello uterino

Se sabe que los tipos oncogénicos del virus del papiloma humano (VPH) secuestran la vía celular ubiquitina- proteasoma para la infección y replicación viral. Las proteínas E6 del VPH se unirán al extremo N de la ubiquitina ligasa E6-AP E3 celular, redirigiendo el complejo para unirse a p53 , un gen supresor de tumores bien conocido cuya inactivación se encuentra en muchos tipos de cáncer. [108] Por lo tanto, p53 sufre ubiquitinación y degradación mediada por proteasoma. Mientras tanto, E7, otro de los genes del VPH expresados ​​​​tempranamente, se unirá a Rb , también un gen supresor de tumores, mediando su degradación. [114] La pérdida de p53 y Rb en ​​las células permite que se produzca una proliferación celular ilimitada.

Regulación del p53

La amplificación génica ocurre a menudo en varios casos de tumores, incluyendo el de MDM2 , un gen que codifica una ligasa de ubiquitina RING E3 responsable de la regulación negativa de la actividad de p53. MDM2 dirige p53 para ubiquitinación y degradación proteasomal, manteniendo así su nivel apropiado para la condición celular normal. La sobreexpresión de MDM2 causa la pérdida de la actividad de p53 y, por lo tanto, permite que las células tengan un potencial replicativo ilimitado. [109] [114]

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Otro gen que es un objetivo de la amplificación génica es SKP2 . SKP2 es una proteína F-box con un papel en el reconocimiento de sustrato para la ubiquitinación y degradación. SKP2 se dirige a p27 Kip-1 , un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina ( CDK ). Las CDK2/4 se asocian con las ciclinas E/D, respectivamente, formando una familia de reguladores del ciclo celular que controlan la progresión del ciclo celular a través de la fase G1. El bajo nivel de proteína p27 Kip-1 se encuentra a menudo en varios cánceres y se debe a la sobreactivación de la proteólisis mediada por ubiquitina a través de la sobreexpresión de SKP2. [111] [114]

Eficiencia energética

Efp , o proteína RING-finger inducible por estrógenos, es una ligasa de ubiquitina E3 cuya sobreexpresión ha demostrado ser la principal causa del cáncer de mama independiente de estrógenos . [105] [115] El sustrato de Efp es la proteína 14-3-3 que regula negativamente el ciclo celular.

Evasión de la ubiquitinación

Cáncer colorrectal

El gen asociado con el cáncer colorrectal es el adenomatous polyposis coli (APC), que es un gen supresor de tumores clásico . El producto del gen APC se dirige a la beta-catenina para su degradación a través de la ubiquitinación en el extremo N , regulando así su nivel celular. La mayoría de los casos de cáncer colorrectal se encuentran con mutaciones en el gen APC. Sin embargo, en los casos en los que el gen APC no está mutado, se encuentran mutaciones en el extremo N de la beta-catenina, lo que lo hace libre de ubiquitinación y, por lo tanto, aumenta su actividad. [107] [114]

Glioblastoma

Como el cáncer más agresivo se origina en el cerebro, las mutaciones encontradas en pacientes con glioblastoma están relacionadas con la eliminación de una parte del dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Esta eliminación hace que la ligasa CBL E3 no pueda unirse al receptor para su reciclaje y degradación a través de una vía ubiquitina-lisosomal. Por lo tanto, el EGFR es constitutivamente activo en la membrana celular y activa sus efectores posteriores que están involucrados en la proliferación y migración celular. [112]

Ubiquitilación dependiente de fosforilación

La interacción entre la ubiquitinación y la fosforilación ha sido un interés de investigación en curso ya que la fosforilación a menudo sirve como un marcador donde la ubiquitinación conduce a la degradación. [99] Además, la ubiquitinación también puede actuar para activar/desactivar la actividad quinasa de una proteína. [116] El papel crítico de la fosforilación se subraya en gran medida en la activación y eliminación de la autoinhibición en la proteína Cbl . [117] Cbl es una ligasa de ubiquitina E3 con un dominio de dedo RING que interactúa con su dominio de unión a la tirosina quinasa (TKB) , evitando la interacción del dominio RING con una enzima conjugadora de ubiquitina E2 . Esta interacción intramolecular es una regulación de autoinhibición que previene su papel como regulador negativo de varios factores de crecimiento y la señalización de la tirosina quinasa y la activación de células T. [117] La ​​fosforilación de Y363 alivia la autoinhibición y mejora la unión a E2. [117] Se ha demostrado que las mutaciones que hacen que la proteína Cbl sea disfuncional debido a la pérdida de su función de ligasa/supresora de tumores y el mantenimiento de su función de señalización positiva/oncogénica causan el desarrollo de cáncer. [118] [119]

Como objetivo farmacológico

Detección de sustratos de la ligasa de ubiquitina

La desregulación de las interacciones entre el sustrato y la proteína E3 es una causa clave de muchos trastornos humanos, por lo que la identificación de los sustratos de la ligasa E3 es crucial. En 2008, se desarrolló el "Profiling Global Protein Stability (GPS)" para descubrir los sustratos de la ligasa de ubiquitina E3. [120] Este sistema de alto rendimiento hizo uso de proteínas reporteras fusionadas con miles de sustratos potenciales de forma independiente. Mediante la inhibición de la actividad de la ligasa (a través de la conversión de Cul1 en dominante negativo, lo que hace que no se produzca la ubiquitinación), el aumento de la actividad del reportero muestra que se están acumulando los sustratos identificados. Este enfoque agregó una gran cantidad de sustratos nuevos a la lista de sustratos de la ligasa E3.

Posibles aplicaciones terapéuticas

Bloqueo del reconocimiento de sustratos específicos por las ligasas E3, p. ej. bortezomib . [115]

Desafío

Encontrar una molécula específica que inhiba selectivamente la actividad de una determinada ligasa E3 y/o las interacciones proteína-proteína implicadas en la enfermedad sigue siendo una de las áreas de investigación importantes y en expansión. Además, como la ubiquitinación es un proceso de múltiples pasos con varios participantes y formas intermedias, es necesario tener muy en cuenta la consideración de las interacciones muy complejas entre los componentes al diseñar los inhibidores de moléculas pequeñas. [105]

Proteínas similares

La ubiquitina es el modificador postraduccional mejor comprendido, sin embargo, varias familias de proteínas similares a la ubiquitina (UBL) pueden modificar objetivos celulares en una ruta paralela pero distinta. Las UBL conocidas incluyen: modificador pequeño similar a la ubiquitina ( SUMO ), proteína reactiva cruzada a la ubiquitina (UCRP, también conocida como gen 15 estimulado por interferón ISG15 ), modificador relacionado con la ubiquitina-1 ( URM1 ), proteína 8 expresada en células precursoras neuronales reguladas negativamente por el desarrollo ( NEDD8 , también llamada Rub1 en S. cerevisiae ), antígeno leucocitario humano asociado a F ( FAT10 ), autofagia-8 ( ATG8 ) y -12 ( ATG12 ), proteína similar a la ubiquitina Few ( FUB1 ), MUB (UBL anclado a la membrana), [121] modificador del pliegue de ubiquitina-1 ( UFM1 ) y proteína similar a la ubiquitina-5 ( UBL5 , que se conoce como homóloga a la ubiquitina-1 [Hub1] en S. pombe ). [122] [123] Aunque estas proteínas comparten solo una modesta identidad de secuencia primaria con la ubiquitina, están estrechamente relacionadas tridimensionalmente. Por ejemplo, SUMO comparte solo un 18% de identidad de secuencia, pero contienen el mismo pliegue estructural. Este pliegue se llama "pliegue de ubiquitina". FAT10 y UCRP contienen dos. Este pliegue de agarre beta globular compacto se encuentra en la ubiquitina, las UBL y las proteínas que comprenden un dominio similar a la ubiquitina, por ejemplo, la proteína de duplicación del cuerpo del polo del huso de S. cerevisiae , Dsk2, y la proteína NER, Rad23, ambas contienen dominios de ubiquitina N-terminal.

Estas moléculas relacionadas tienen funciones novedosas e influyen en diversos procesos biológicos. También existe una regulación cruzada entre las diversas vías de conjugación, ya que algunas proteínas pueden ser modificadas por más de una UBL, y a veces incluso por el mismo residuo de lisina. Por ejemplo, la modificación de SUMO a menudo actúa de manera antagónica a la de la ubiquitinación y sirve para estabilizar los sustratos proteicos. Las proteínas conjugadas con UBL normalmente no son el objetivo de la degradación por parte del proteasoma, sino que funcionan en diversas actividades reguladoras. La unión de UBL puede alterar la conformación del sustrato, afectar la afinidad por los ligandos u otras moléculas interactuantes, alterar la localización del sustrato e influir en la estabilidad de la proteína.

Las UBL son estructuralmente similares a la ubiquitina y se procesan, activan, conjugan y liberan a partir de conjugados mediante pasos enzimáticos que son similares a los mecanismos correspondientes para la ubiquitina. Las UBL también se traducen con extensiones C-terminales que se procesan para exponer el LRGG C-terminal invariante. Estos modificadores tienen sus propias enzimas específicas E1 (activadoras), E2 (conjugadoras) y E3 (ligadoras) que conjugan las UBL con objetivos intracelulares. Estos conjugados pueden revertirse mediante isopeptidasas específicas de UBL que tienen mecanismos similares a los de las enzimas desubiquitinantes. [77]

En algunas especies, el reconocimiento y la destrucción de las mitocondrias de los espermatozoides a través de un mecanismo que involucra a la ubiquitina es responsable de la eliminación de las mitocondrias de los espermatozoides después de que ocurre la fertilización. [124]

Orígenes procariotas

Se cree que la ubiquitina desciende de proteínas bacterianas similares a ThiS ( O32583 ) [125] o MoaD ( P30748 ). [126] Estas proteínas procariotas, a pesar de tener poca identidad de secuencia (ThiS tiene un 14% de identidad con la ubiquitina), comparten el mismo pliegue proteico. Estas proteínas también comparten la química del azufre con la ubiquitina. MoaD, que está involucrado en la biosíntesis de molibdopterina , interactúa con MoeB, que actúa como una enzima activadora de ubiquitina E1 para MoaD, fortaleciendo el vínculo entre estas proteínas procariotas y el sistema de ubiquitina. Existe un sistema similar para ThiS, con su enzima similar a E1 ThiF. También se cree que la proteína Urm1 de Saccharomyces cerevisiae , un modificador relacionado con la ubiquitina, es un " fósil molecular " que conecta la relación evolutiva con las moléculas similares a la ubiquitina procariota y la ubiquitina. [127]

Las arqueas tienen un homólogo funcionalmente más cercano del sistema de modificación de la ubiquitina, donde se realiza la "sampilación" con SAMP (proteínas modificadoras de pequeñas arqueas). El sistema de sampilación solo utiliza E1 para guiar las proteínas al proteosoma . [128] Las proteoarqueotas , que están relacionadas con el ancestro de los eucariotas, poseen todas las enzimas E1, E2 y E3 más un sistema Rpn11 regulado. A diferencia de las SAMP, que son más similares a ThiS o MoaD, las ubiquitinas de las proteoarqueotas son más similares a los homólogos eucariotas. [129]

Proteína similar a la ubiquitina procariota (Pup) y ubiquitina bacteriana (UBact)

La proteína procariota similar a la ubiquitina (Pup) es un análogo funcional de la ubiquitina que se ha encontrado en el filo de bacterias grampositivas Actinomycetota . Cumple la misma función (identificar proteínas para degradarlas), aunque la enzimología de la ubiquitinación y la pupilación es diferente, y las dos familias no comparten homología. A diferencia de la reacción de tres pasos de la ubiquitinación, la pupilación requiere dos pasos, por lo tanto, solo dos enzimas están involucradas en la pupilación.

En 2017, se informaron homólogos de Pup en cinco filos de bacterias gramnegativas , en siete filos bacterianos candidatos y en una arquea [130]. ​​Las secuencias de los homólogos de Pup son muy diferentes de las secuencias de Pup en bacterias grampositivas y se denominaron ubiquitina bacteriana (UBact), aunque aún no se ha demostrado que la distinción esté respaldada filogenéticamente por un origen evolutivo separado y no tiene evidencia experimental. [130]

El hallazgo del sistema Pup/UBact-proteasoma tanto en bacterias grampositivas como gramnegativas sugiere que el sistema Pup/UBact-proteasoma evolucionó en bacterias antes de la división en clados grampositivos y gramnegativos hace más de 3000 millones de años o, [131] que estos sistemas fueron adquiridos por diferentes linajes bacterianos a través de transferencia horizontal de genes de un tercer organismo aún desconocido. En apoyo de la segunda posibilidad, se encontraron dos loci UBact en el genoma de un Archaeon metanotrófico anaeróbico no cultivado (ANME-1; locus CBH38808.1 y locus CBH39258.1).

Proteínas humanas que contienen el dominio ubiquitina

Entre ellas se encuentran las proteínas similares a la ubiquitina.

ANUBL1; BOLSA1 ; BAT3/BOLSA6 ; C1orf131 ; DDI1 ; DDI2; FAU ; HERPUD1 ; HERPUD2; LÚPULO; IKBKB ; ISG15 ; LOC391257; MEDIA; NEDD8 ; OASL ; PARQUE2 ; RAD23A ; RAD23B ; RPS27A ; SACS ; 8USF3A1 ; ​ SUMO1 ; SUMO2 ; SUMO3 ; SUMO4 ; TMUB1; TMUB2 ; UBA52 ; UBB ; UBC ; UBD ; UBFD1; UBL4A ; UBL4B; UBL7 ; UBLCP1; UBQLN1 ; UBQLN2 ; UBQLN3; UBQLN4 ; UBQLNL; UBTD1; UBTD2; UHRF1 ; UHRF2 ;

Proteínas relacionadas

Predicción de la ubiquitinación

Los programas de predicción disponibles actualmente son:

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Goldstein G, Scheid M, Hammerling U, Schlesinger DH, Niall HD, Boyse EA (enero de 1975). "Aislamiento de un polipéptido que tiene propiedades de diferenciación de linfocitos y que probablemente está representado universalmente en células vivas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 72 (1): 11–5. Bibcode :1975PNAS...72...11G. doi : 10.1073/pnas.72.1.11 . PMC  432229 . PMID  1078892.
  2. ^ Wilkinson KD (octubre de 2005). "El descubrimiento de la proteólisis dependiente de ubiquitina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (43): 15280–2. Bibcode :2005PNAS..10215280W. doi : 10.1073/pnas.0504842102 . PMC 1266097 . PMID  16230621. 
  3. ^ ab Kimura Y, Tanaka K (junio de 2010). "Mecanismos reguladores implicados en el control de la homeostasis de la ubiquitina". Journal of Biochemistry . 147 (6): 793–8. doi : 10.1093/jb/mvq044 . PMID  20418328.
  4. ^ abc Glickman MH, Ciechanover A (abril de 2002). "La vía proteolítica ubiquitina-proteasoma: destrucción en aras de la construcción". Physiological Reviews . 82 (2): 373–428. doi :10.1152/physrev.00027.2001. PMID  11917093.
  5. ^ ab Mukhopadhyay D, Riezman H (enero de 2007). "Funciones independientes del proteasoma de la ubiquitina en la endocitosis y la señalización". Science . 315 (5809): 201–5. Bibcode :2007Sci...315..201M. doi :10.1126/science.1127085. PMID  17218518. S2CID  35434448.
  6. ^ abc Schnell JD, Hicke L (septiembre de 2003). "Funciones no tradicionales de la ubiquitina y de las proteínas de unión a la ubiquitina". The Journal of Biological Chemistry . 278 (38): 35857–60. doi : 10.1074/jbc.R300018200 . PMID  12860974.
  7. ^ ab Pickart CM, Eddins MJ (noviembre de 2004). "Ubiquitina: estructuras, funciones, mecanismos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1695 (1–3): 55–72. doi : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.019 . PMID  15571809.
  8. ^ abcde Komander D, Rape M (2012). "El código de la ubiquitina". Revisión anual de bioquímica . 81 : 203–29. doi :10.1146/annurev-biochem-060310-170328. PMID  22524316. S2CID  30693177.
  9. ^ ab McDowell GS, Philpott A (agosto de 2013). "Ubiquitilación no canónica: mecanismos y consecuencias". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 45 (8): 1833–42. doi : 10.1016/j.biocel.2013.05.026 . PMID  23732108.
  10. ^ abcde Miranda M, Sorkin A (junio de 2007). "Regulación de receptores y transportadores por ubiquitinación: nuevos conocimientos sobre mecanismos sorprendentemente similares". Intervenciones moleculares . 7 (3): 157–67. doi :10.1124/mi.7.3.7. PMID  17609522.
  11. ^ ab "El Premio Nobel de Química 2004". Nobelprize.org . Consultado el 16 de octubre de 2010 .
  12. ^ "El Premio Nobel de Química 2004: Información popular". Nobelprize.org . Consultado el 14 de diciembre de 2013 .
  13. ^ Ciechanover A, Hod Y, Hershko A (agosto de 2012). "Un componente polipeptídico termoestable de un sistema proteolítico dependiente de ATP de reticulocitos. 1978". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 425 (3): 565–70. doi :10.1016/j.bbrc.2012.08.025. PMID  22925675.
  14. ^ Sharp, PM; Li, WH (noviembre de 1987). "Evolución molecular de los genes de la ubiquitina". Tendencias en ecología y evolución . 2 (11): 328–32. Bibcode :1987TEcoE...2..328S. doi :10.1016/0169-5347(87)90108-X. PMID  21227875.
  15. ^ ab Pickart CM (2001). "Mecanismos subyacentes a la ubiquitilación". Revisión anual de bioquímica . 70 : 503–33. doi :10.1146/annurev.biochem.70.1.503. PMID  11395416.
  16. ^ Marotti LA, Newitt R, Wang Y, Aebersold R, Dohlman HG (abril de 2002). "Identificación directa de un sitio de ubiquitinación de proteína G mediante espectrometría de masas". Bioquímica . 41 (16): 5067–74. doi :10.1021/bi015940q. PMID  11955054.
  17. ^ ab Peng J, Schwartz D, Elias JE, Thoreen CC, Cheng D, Marsischky G, Roelofs J, Finley D, Gygi SP (agosto de 2003). "Un enfoque proteómico para comprender la ubiquitinación de proteínas". Nature Biotechnology . 21 (8): 921–6. doi :10.1038/nbt849. PMID  12872131. S2CID  11992443.
  18. ^ Breitschopf K, Bengal E, Ziv T, Admon A, Ciechanover A (octubre de 1998). "Un nuevo sitio para la ubiquitilación: el residuo N-terminal, y no las lisinas internas de MyoD, es esencial para la conjugación y degradación de la proteína". The EMBO Journal . 17 (20): 5964–73. doi :10.1093/emboj/17.20.5964. PMC 1170923 . PMID  9774340. 
  19. ^ Bloom J, Amador V, Bartolini F, DeMartino G, Pagano M (octubre de 2003). "Degradación de p21 mediada por proteasoma mediante ubiquitinilación N-terminal". Cell . 115 (1): 71–82. doi : 10.1016/S0092-8674(03)00755-4 . PMID  14532004. S2CID  15114828.
  20. ^ Scaglione KM, Basrur V, Ashraf NS, Konen JR, Elenitoba-Johnson KS, Todi SV, Paulson HL (junio de 2013). "La enzima conjugadora de ubiquitina (E2) Ube2w ubiquitina el extremo N de los sustratos". La Revista de Química Biológica . 288 (26): 18784–8. doi : 10.1074/jbc.C113.477596 . PMC 3696654 . PMID  23696636. 
  21. ^ Sadeh R, Breitschopf K, Bercovich B, Zoabi M, Kravtsova-Ivantsiv Y, Kornitzer D, Schwartz A, Ciechanover A (octubre de 2008). "El dominio N-terminal de MyoD es necesario y suficiente para su degradación dependiente de la localización nuclear por el sistema de ubiquitina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (41): 15690–5. Bibcode :2008PNAS..10515690S. doi : 10.1073/pnas.0808373105 . PMC 2560994 . PMID  18836078. 
  22. ^ Coulombe P, Rodier G, Bonneil E, Thibault P, Meloche S (julio de 2004). "La ubiquitinación N-terminal de la quinasa 3 regulada por señales extracelulares y p21 dirige su degradación por el proteasoma". Biología molecular y celular . 24 (14): 6140–50. doi :10.1128/MCB.24.14.6140-6150.2004. PMC 434260 . PMID  15226418. 
  23. ^ Kuo ML, den Besten W, Bertwistle D, Roussel MF, Sherr CJ (agosto de 2004). "Poliubiquitilación N-terminal y degradación del supresor tumoral Arf". Genes & Development . 18 (15): 1862–74. doi :10.1101/gad.1213904. PMC 517406 . PMID  15289458. 
  24. ^ Ben-Saadon R, Fajerman I, Ziv T, Hellman U, Schwartz AL, Ciechanover A (octubre de 2004). "La proteína supresora de tumores p16(INK4a) y la oncoproteína-58 E7 del virus del papiloma humano son proteínas naturales sin lisina que son degradadas por el sistema de ubiquitina. Evidencia directa de ubiquitinación en el residuo N-terminal". The Journal of Biological Chemistry . 279 (40): 41414–21. doi : 10.1074/jbc.M407201200 . PMID  15254040.
  25. ^ Li H, Okamoto K, Peart MJ, Prives C (febrero de 2009). "La renovación independiente de la lisina de la ciclina G1 puede ser estabilizada por las subunidades B'alfa de la proteína fosfatasa 2A". Biología molecular y celular . 29 (3): 919–28. doi :10.1128/MCB.00907-08. PMC 2630686 . PMID  18981217. 
  26. ^ Reinstein E, Scheffner M, Oren M, Ciechanover A, Schwartz A (noviembre de 2000). "Degradación de la oncoproteína del virus del papiloma humano E7 por el sistema ubiquitina-proteosoma: focalización mediante ubiquitilación del residuo N-terminal". Oncogén . 19 (51): 5944–50. doi : 10.1038/sj.onc.1203989 . PMID  11127826.
  27. ^ Aviel S, Winberg G, Massucci M, Ciechanover A (agosto de 2000). "Degradación de la proteína de membrana latente 1 (LMP1) del virus de Epstein-Barr por la vía ubiquitina-proteasoma. Dirigida a través de la ubiquitinación del residuo N-terminal". The Journal of Biological Chemistry . 275 (31): 23491–9. doi : 10.1074/jbc.M002052200 . PMID  10807912.
  28. ^ Ikeda M, Ikeda A, Longnecker R (agosto de 2002). "Ubiquitilación independiente de lisina del virus de Epstein-Barr LMP2A". Virology . 300 (1): 153–9. doi : 10.1006/viro.2002.1562 . PMID  12202215.
  29. ^ Yang J, Hong Y, Wang W, Wu W, Chi Y, Zong H, Kong X, Wei Y, Yun X, Cheng C, Chen K, Gu J (mayo de 2009). "HSP70 protege a BCL2L12 y BCL2L12A de la degradación proteasomal mediada por ubiquitinación N-terminal". FEBS Letters . 583 (9): 1409–14. Bibcode :2009FEBSL.583.1409Y. doi : 10.1016/j.febslet.2009.04.011 . PMID  19376117. S2CID  32330510.
  30. ^ Wang Y, Shao Q, Yu X, Kong W, Hildreth JE, Liu B (mayo de 2011). "La etiqueta de hemaglutinina N-terminal hace que APOBEC3G deficiente en lisina sea resistente a la degradación inducida por Vif del VIH-1 mediante poliubiquitinación reducida". Journal of Virology . 85 (9): 4510–9. doi :10.1128/JVI.01925-10. PMC 3126286 . PMID  21345952. 
  31. ^ Trausch-Azar JS, Lingbeck J, Ciechanover A, Schwartz AL (julio de 2004). "La degradación de Id1 mediada por ubiquitina-proteasoma está modulada por MyoD". The Journal of Biological Chemistry . 279 (31): 32614–9. doi : 10.1074/jbc.M403794200 . PMID  15163661.
  32. ^ Trausch-Azar J, Leone TC, Kelly DP, Schwartz AL (diciembre de 2010). "Degradación dependiente del proteasoma ubiquitina del coactivador transcripcional PGC-1{alpha} a través de la vía N-terminal". The Journal of Biological Chemistry . 285 (51): 40192–200. doi : 10.1074/jbc.M110.131615 . PMC 3001001 . PMID  20713359. 
  33. ^ Fajerman I, Schwartz AL, Ciechanover A (febrero de 2004). "Degradación del regulador de desarrollo Id2: focalización mediante ubiquitinación N-terminal". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 314 (2): 505–12. doi :10.1016/j.bbrc.2003.12.116. PMID  14733935.
  34. ^ abc Vosper JM, McDowell GS, Hindley CJ, Fiore-Heriche CS, Kucerova R, Horan I, Philpott A (junio de 2009). "La ubiquitinación en sitios canónicos y no canónicos se dirige al factor de transcripción neurogenina para la proteólisis mediada por ubiquitina". The Journal of Biological Chemistry . 284 (23): 15458–68. doi : 10.1074/jbc.M809366200 . PMC 2708843 . PMID  19336407. 
  35. ^ abc McDowell GS, Kucerova R, Philpott A (octubre de 2010). "La ubiquitinación no canónica de la proteína proneural Ngn2 ocurre tanto en embriones de Xenopus como en células de mamíferos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 400 (4): 655–60. doi :10.1016/j.bbrc.2010.08.122. PMID  20807509.
  36. ^ Tatham MH, Plechanovová A, Jaffray EG, Salmen H, Hay RT (julio de 2013). "Ube2W conjuga la ubiquitina con grupos α-amino de los extremos N de la proteína". The Biochemical Journal . 453 (1): 137–45. doi :10.1042/BJ20130244. PMC 3778709 . PMID  23560854. 
  37. ^ Vittal V, Shi L, Wenzel DM, Scaglione KM, Duncan ED, Basrur V, Elenitoba-Johnson KS, Baker D, Paulson HL, Brzovic PS, Klevit RE (enero de 2015). "El desorden intrínseco impulsa la ubiquitinación N-terminal por Ube2w". Nature Chemical Biology . 11 (1): 83–9. doi :10.1038/nchembio.1700. PMC 4270946 . PMID  25436519. 
  38. ^ Johnson ES, Ma PC, Ota IM, Varshavsky A (julio de 1995). "Una vía proteolítica que reconoce la ubiquitina como señal de degradación". The Journal of Biological Chemistry . 270 (29): 17442–56. doi : 10.1074/jbc.270.29.17442 . PMID  7615550.
  39. ^ abc Kirisako T, Kamei K, Murata S, Kato M, Fukumoto H, Kanie M, Sano S, Tokunaga F, Tanaka K, Iwai K (octubre de 2006). "Un complejo de ubiquitina ligasa ensambla cadenas lineales de poliubiquitina". La Revista EMBO . 25 (20): 4877–87. doi :10.1038/sj.emboj.7601360. PMC 1618115 . PMID  17006537. 
  40. ^ ab Wang X, Herr RA, Chua WJ, Lybarger L, Wiertz EJ, Hansen TH (mayo de 2007). "La ubiquitinación de residuos de serina, treonina o lisina en la cola citoplasmática puede inducir ERAD de MHC-I por la ligasa viral E3 mK3". The Journal of Cell Biology . 177 (4): 613–24. doi :10.1083/jcb.200611063. PMC 2064207 . PMID  17502423. 
  41. ^ Cadwell K, Coscoy L (julio de 2005). "Ubiquitinación en residuos que no son de lisina por una ligasa de ubiquitina viral E3". Science . 309 (5731): 127–30. Bibcode :2005Sci...309..127C. doi : 10.1126/science.1110340 . PMID  15994556.
  42. ^ Cadwell K, Coscoy L (abril de 2008). "Las especificidades de las ligasas de ubiquitina E3 codificadas por el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi están determinadas por las posiciones de los residuos de lisina o cisteína dentro de los dominios intracitoplasmáticos de sus objetivos". Journal of Virology . 82 (8): 4184–9. doi :10.1128/JVI.02264-07. PMC 2293015 . PMID  18272573. 
  43. ^ Williams C, van den Berg M, Sprenger RR, Distel B (agosto de 2007). "Una cisteína conservada es esencial para la ubiquitinación dependiente de Pex4p del receptor de importación peroxisomal Pex5p". The Journal of Biological Chemistry . 282 (31): 22534–43. doi : 10.1074/jbc.M702038200 . PMID  17550898.
  44. ^ Carvalho AF, Pinto MP, Grou CP, Alencastre IS, Fransen M, Sá-Miranda C, Azevedo JE (octubre de 2007). "Ubiquitinación de Pex5p de mamíferos, el receptor de importación peroxisomal". La Revista de Química Biológica . 282 (43): 31267–72. doi : 10.1074/jbc.M706325200 . PMID  17726030.
  45. ^ Léon S, Subramani S (marzo de 2007). "Un residuo de cisteína conservado de Pichia pastoris Pex20p es esencial para su reciclaje desde el peroxisoma hasta el citosol". The Journal of Biological Chemistry . 282 (10): 7424–30. doi : 10.1074/jbc.M611627200 . PMC 3682499 . PMID  17209040. 
  46. ^ ab Tait SW, de Vries E, Maas C, Keller AM, D'Santos CS, Borst J (diciembre de 2007). "La inducción de apoptosis por Bid requiere ubiquitinación no convencional y degradación de su fragmento N-terminal". The Journal of Cell Biology . 179 (7): 1453–66. doi :10.1083/jcb.200707063. PMC 2373500 . PMID  18166654. 
  47. ^ ab Roark R, Itzhaki L, Philpott A (diciembre de 2012). "La regulación compleja controla la proteólisis de Neurogenin3". Biology Open . 1 (12): 1264–72. doi :10.1242/bio.20121750. PMC 3522888 . PMID  23259061. 
  48. ^ Magadán JG, Pérez-Victoria FJ, Sougrat R, Ye Y, Strebel K, Bonifacino JS (abril de 2010). "Mecanismo multicapa de regulación negativa de CD4 por Vpu del VIH-1 que implica distintos pasos de retención de ER y de focalización de ERAD". PLOS Pathogens . 6 (4): e1000869. doi : 10.1371/journal.ppat.1000869 . PMC 2861688 . PMID  20442859. 
  49. ^ Tokarev AA, Munguia J, Guatelli JC (enero de 2011). "La ubiquitinación de serina-treonina media la regulación negativa de BST-2/tetherin y el alivio de la liberación restringida de viriones por Vpu del VIH-1". Journal of Virology . 85 (1): 51–63. doi :10.1128/JVI.01795-10. PMC 3014196 . PMID  20980512. 
  50. ^ Ishikura S, Weissman AM, Bonifacino JS (julio de 2010). "Los residuos de serina en la cola citosólica de la cadena alfa del receptor de antígeno de células T median la ubiquitinación y la degradación asociada al retículo endoplásmico de la proteína no ensamblada". The Journal of Biological Chemistry . 285 (31): 23916–24. doi : 10.1074/jbc.M110.127936 . PMC 2911338 . PMID  20519503. 
  51. ^ Shimizu Y, Okuda-Shimizu Y, Hendershot LM (diciembre de 2010). "La ubiquitilación de un sustrato ERAD ocurre en múltiples tipos de aminoácidos". Molecular Cell . 40 (6): 917–26. doi :10.1016/j.molcel.2010.11.033. PMC 3031134 . PMID  21172657. 
  52. ^ Dikic I, Robertson M (marzo de 2012). "Ligasas de ubiquitina y más allá". BMC Biology . 10 : 22. doi : 10.1186/1741-7007-10-22 . PMC 3305657 . PMID  22420755. 
  53. ^ Schulman BA, Harper JW (mayo de 2009). "Activación de proteínas similares a la ubiquitina por enzimas E1: el punto culminante de las vías de señalización descendentes". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 10 (5): 319–31. doi :10.1038/nrm2673. PMC 2712597 . PMID  19352404. 
  54. ^ Groettrup M, Pelzer C, Schmidtke G, Hofmann K (mayo de 2008). "Activación de la familia de la ubiquitina: UBA6 desafía el campo". Tendencias en ciencias bioquímicas . 33 (5): 230–7. doi :10.1016/j.tibs.2008.01.005. PMID  18353650.
  55. ^ van Wijk SJ, Timmers HT (abril de 2010). "La familia de enzimas conjugadoras de ubiquitina (E2): decidir entre la vida y la muerte de las proteínas". FASEB Journal . 24 (4): 981–93. doi : 10.1096/fj.09-136259 . PMID  19940261. S2CID  21280193.
  56. ^ Metzger MB, Hristova VA, Weissman AM (febrero de 2012). "Las familias de ligasas de ubiquitina E3 con dedos HECT y RING de un vistazo". Journal of Cell Science . 125 (Pt 3): 531–7. doi :10.1242/jcs.091777. PMC 3381717 . PMID  22389392. 
  57. ^ Skaar JR, Pagano M (diciembre de 2009). "Control del crecimiento celular por las ligasas de ubiquitina SCF y APC/C". Current Opinion in Cell Biology . 21 (6): 816–24. doi :10.1016/j.ceb.2009.08.004. PMC 2805079 . PMID  19775879. 
  58. ^ Kerscher O, Felberbaum R, Hochstrasser M (2006). "Modificación de proteínas por ubiquitina y proteínas similares a la ubiquitina". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 22 : 159–80. doi :10.1146/annurev.cellbio.22.010605.093503. PMID  16753028.
  59. ^ Koegl M, Hoppe T, Schlenker S, Ulrich HD, Mayer TU, Jentsch S (marzo de 1999). "Un nuevo factor de ubiquitinación, E4, está involucrado en el ensamblaje de la cadena de multiubiquitina". Cell . 96 (5): 635–44. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80574-7 . PMID  10089879.
  60. ^ Lai Z, Ferry KV, Diamond MA, Wee KE, Kim YB, Ma J, Yang T, Benfield PA, Copeland RA, Auger KR (agosto de 2001). "El mdm2 humano media la monoubiquitinación múltiple de p53 mediante un mecanismo que requiere isomerización enzimática". The Journal of Biological Chemistry . 276 (33): 31357–67. doi : 10.1074/jbc.M011517200 . PMID  11397792.
  61. ^ Grossman SR, Deato ME, Brignone C, Chan HM, Kung AL, Tagami H, Nakatani Y, Livingston DM (abril de 2003). "Poliubiquitinación de p53 mediante actividad ubiquitina ligasa de p300". Ciencia . 300 (5617): 342–4. Código Bib : 2003 Ciencia... 300.. 342G. doi : 10.1126/ciencia.1080386. PMID  12690203. S2CID  11526100.
  62. ^ Shi D, Pop MS, Kulikov R, Love IM, Kung AL, Kung A, Grossman SR (septiembre de 2009). "CBP y p300 son ligasas de poliubiquitina E4 citoplasmáticas para p53". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (38): 16275–80. Bibcode :2009PNAS..10616275S. doi : 10.1073/pnas.0904305106 . PMC 2752525 . PMID  19805293. 
  63. ^ abcde Komander D (octubre de 2009). "La complejidad emergente de la ubiquitinación de proteínas". Transacciones de la sociedad bioquímica . 37 (parte 5): 937–53. doi :10.1042/BST0370937. PMID  19754430.
  64. ^ abc Ikeda F, Dikic I (junio de 2008). "Cadenas de ubiquitina atípicas: nuevas señales moleculares. Serie de revisión 'Modificaciones de proteínas: más allá de los sospechosos habituales'". EMBO Reports . 9 (6): 536–42. doi :10.1038/embor.2008.93. PMC 2427391 . PMID  18516089. 
  65. ^ Xu P, Peng J (mayo de 2008). "Caracterización de la estructura de la cadena de poliubiquitina mediante espectrometría de masas de medio a bajo". Química analítica . 80 (9): 3438–44. doi :10.1021/ac800016w. PMC 2663523 . PMID  18351785. 
  66. ^ ab Hicke L (marzo de 2001). "Regulación de proteínas por monoubiquitina". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 2 (3): 195–201. doi :10.1038/35056583. PMID  11265249. S2CID  205013847.
  67. ^ Lecker SH, Goldberg AL, Mitch WE (julio de 2006). "Degradación de proteínas por la vía ubiquitina-proteasoma en estados normales y patológicos". Journal of the American Society of Nephrology . 17 (7): 1807–19. doi : 10.1681/ASN.2006010083 . PMID  16738015.
  68. ^ ab Kravtsova-Ivantsiv Y, Ciechanover A (febrero de 2012). "Señales no canónicas basadas en ubiquitina para la degradación proteasomal". Journal of Cell Science . 125 (Pt 3): 539–48. doi : 10.1242/jcs.093567 . PMID  22389393.
  69. ^ Nathan JA, Kim HT, Ting L, Gygi SP, Goldberg AL (febrero de 2013). "¿Por qué las proteínas celulares unidas a cadenas de poliubiquitina K63 no se asocian con proteosomas?". The EMBO Journal . 32 (4): 552–65. doi :10.1038/emboj.2012.354. PMC 3579138 . PMID  23314748. 
  70. ^ Bache KG, Raiborg C, Mehlum A, Stenmark H (abril de 2003). "STAM y Hrs son subunidades de un complejo multivalente de unión a ubiquitina en endosomas tempranos". The Journal of Biological Chemistry . 278 (14): 12513–21. doi : 10.1074/jbc.M210843200 . PMID  12551915.
  71. ^ Nakamura, Munehiro; Tokunaga, Fuminori; Sakata, Shin-ichi; Iwai, Kazuhiro (diciembre de 2006). "Regulación mutua de la proteína quinasa C convencional y un complejo de ubiquitina ligasa". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 351 (2): 340–347. doi :10.1016/j.bbrc.2006.09.163. PMID  17069764.
  72. ^ Tokunaga, Fuminori; Sakata, Shin-ichi; Saeki, Yasushi; Satomi, Yoshinori; Kirisako, Takayoshi; Kamei, Kiyoko; Nakagawa, Tomoko; Kato, Michiko; Murata, Shigeo; Yamaoka, Shoji; Yamamoto, Masahiro; Akira, Shizuo; Takao, Toshifumi; Tanaka, Keiji; Iwai, Kazuhiro (febrero de 2009). "Implicación de la poliubiquitilación lineal de NEMO en la activación de NF-κB". Biología celular de la naturaleza . 11 (2): 123-132. doi :10.1038/ncb1821. ISSN  1465-7392. PMID  19136968. S2CID  23733705.
  73. ^ Gerlach, Björn; Cordier, Stefanie M.; Schmukle, Anna C.; Emmerich, Christoph H.; Rieser, Eva; Haas, Tobías L.; Webb, Andrés I.; Rickard, James A.; Anderton, acebo; Wong, Wendy WL; Nachbur, Ueli; Gangoda, Lahiru; Warnken, Uwe; Purcell, Anthony W.; Silke, John (marzo de 2011). "La ubiquitinación lineal previene la inflamación y regula la señalización inmune". Naturaleza . 471 (7340): 591–596. Código Bib :2011Natur.471..591G. doi : 10.1038/naturaleza09816. ISSN  0028-0836. Número de modelo: PMID  21455173. Número de modelo: S2CID  4384869.
  74. ^ ab Zhao S, Ulrich HD (abril de 2010). "Consecuencias distintivas de la modificación postraduccional por cadenas de poliubiquitina lineales versus cadenas de poliubiquitina ligadas a K63". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (17): 7704–9. Bibcode :2010PNAS..107.7704Z. doi : 10.1073/pnas.0908764107 . PMC 2867854 . PMID  20385835. 
  75. ^ Kim HT, Kim KP, Lledias F, Kisselev AF, Scaglione KM, Skowyra D, Gygi SP, Goldberg AL (junio de 2007). "Ciertos pares de enzimas conjugadoras de ubiquitina (E2) y ligasas de proteína-ubiquitina (E3) sintetizan cadenas de ubiquitina bifurcadas no degradables que contienen todos los enlaces isopeptídicos posibles". The Journal of Biological Chemistry . 282 (24): 17375–86. doi : 10.1074/jbc.M609659200 . PMID  17426036.
  76. ^ Michel MA, Elliott PR, Swatek KN, Simicek M, Pruneda JN, Wagstaff JL, Freund SM, Komander D (abril de 2015). "Ensamblaje y reconocimiento específico de poliubiquitina ligada a k29 y k33". Molecular Cell . 58 (1): 95–109. doi :10.1016/j.molcel.2015.01.042. PMC 4386031 . PMID  25752577. 
  77. ^ ab "Descripción general de la vía del proteasoma de la ubiquitina". Archivado desde el original el 30 de marzo de 2008. Consultado el 30 de abril de 2008 .
  78. ^ Bax, M (junio de 2019). "El sistema de proteosoma ubiquitina es un regulador clave de la supervivencia de células madre pluripotentes y la diferenciación de neuronas motoras". Cells . 8 (6): 581. doi : 10.3390/cells8060581 . PMC 6627164 . PMID  31200561. 
  79. ^ Soni D, Wang DM, Regmi SC, Mittal M, Vogel SM, Schlüter D, Tiruppathi C (mayo de 2018). "La función desubiquitinasa de A20 mantiene y repara la barrera endotelial después de una lesión vascular pulmonar". Descubrimiento de muerte celular . 4 (60): 60. doi :10.1038/s41420-018-0056-3. PMC 5955943 . PMID  29796309. 
  80. ^ Shaheen M, Shanmugam I, Hromas R (agosto de 2010). "El papel de las modificaciones postraduccionales de PCNA en la síntesis de translesión". Journal of Nucleic Acids . 2010 : 1–8. doi : 10.4061/2010/761217 . PMC 2935186 . PMID  20847899. 
  81. ^ Jackson SP, Durocher D (marzo de 2013). "Regulación de las respuestas al daño del ADN por ubiquitina y SUMO". Molecular Cell . 49 (5): 795–807. doi : 10.1016/j.molcel.2013.01.017 . PMID  23416108.
  82. ^ Campbell SJ, Edwards RA, Leung CC, Neculai D, Hodge CD, Dhe-Paganon S, Glover JN (julio de 2012). "Información molecular sobre la función de las proteínas que contienen el dedo RING (RNF), hRNF8 y hRNF168, en la ubiquitinación dependiente de Ubc13/Mms2". The Journal of Biological Chemistry . 287 (28): 23900–10. doi : 10.1074/jbc.M112.359653 . PMC 3390666 . PMID  22589545. 
  83. ^ Ikura T, Tashiro S, Kakino A, Shima H, Jacob N, Amunugama R, Yoder K, Izumi S, Kuraoka I, Tanaka K, Kimura H, Ikura M, Nishikubo S, Ito T, Muto A, Miyagawa K, Takeda S, Fishel R, Igarashi K, Kamiya K (octubre de 2007). "La acetilación y ubiquitinación de H2AX dependiente de daños en el ADN mejoran la dinámica de la cromatina". Biología Molecular y Celular . 27 (20): 7028–40. doi :10.1128/MCB.00579-07. PMC 2168918 . PMID  17709392. 
  84. ^ Kim H, Chen J, Yu X (mayo de 2007). "La proteína de unión a ubiquitina RAP80 media la respuesta al daño del ADN dependiente de BRCA1". Science . 316 (5828): 1202–5. Bibcode :2007Sci...316.1202K. doi :10.1126/science.1139621. PMID  17525342. S2CID  31636419.
  85. ^ Hofmann K (abril de 2009). "Dominios de unión a ubiquitina y su papel en la respuesta al daño del ADN". Reparación del ADN . 8 (4): 544–56. doi :10.1016/j.dnarep.2009.01.003. PMID  19213613.
  86. ^ Hammond-Martel I, Yu H, Affar el B (febrero de 2012). "Funciones de la señalización de la ubiquitina en la regulación de la transcripción". Señalización celular . 24 (2): 410–21. doi :10.1016/j.cellsig.2011.10.009. PMID  22033037.
  87. ^ Reyes-Turcu FE, Ventii KH, Wilkinson KD (2009). "Regulación y funciones celulares de las enzimas desubiquitinantes específicas de la ubiquitina". Revisión anual de bioquímica . 78 : 363–97. doi :10.1146/annurev.biochem.78.082307.091526. PMC 2734102 . PMID  19489724. 
  88. ^ Nijman SM, Luna-Vargas MP, Velds A, Brummelkamp TR, Dirac AM, Sixma TK, Bernards R (diciembre de 2005). "Un inventario genómico y funcional de enzimas desubiquitinantes". Cell . 123 (5): 773–86. doi :10.1016/j.cell.2005.11.007. hdl : 1874/20959 . PMID  16325574. S2CID  15575576.
  89. ^ ab Hicke L, Schubert HL, Hill CP (agosto de 2005). "Dominios de unión a la ubiquitina". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 6 (8): 610–21. doi :10.1038/nrm1701. PMID  16064137. S2CID  3056635.
  90. ^ Husnjak K, Dikic I (1 de enero de 2012). "Proteínas de unión a ubiquitina: decodificadores de funciones celulares mediadas por ubiquitina". Revisión anual de bioquímica . 81 : 291–322. doi :10.1146/annurev-biochem-051810-094654. PMID  22482907.
  91. ^ ab Popovic, D (noviembre de 2014). "Ubiquitinación en la patogénesis y el tratamiento de enfermedades". Nature Medicine . 20 (11): 1242–1253. doi :10.1038/nm.3739. PMID  25375928. S2CID  205394130.
  92. ^ Yerbury, Justin (mayo de 2020). "Disfunción de la homeostasis del proteoma: un principio unificador en la patogénesis de la ELA". Tendencias en neurociencias . 43 (5): 274–284. doi :10.1016/j.tins.2020.03.002. PMID  32353332. S2CID  216095994.
  93. ^ "UBQLN1 ubiquilina 1 [ Homo sapiens ]". Gene . Centro Nacional de Información Biotecnológica . Consultado el 9 de mayo de 2012 .
  94. ^ ab Stieren ES, El Ayadi A, Xiao Y, Siller E, Landsverk ML, Oberhauser AF, Barral JM, Boehning D (octubre de 2011). "La ubiquilina-1 es una chaperona molecular de la proteína precursora de amiloide". La Revista de Química Biológica . 286 (41): 35689–98. doi : 10.1074/jbc.M111.243147 . PMC 3195644 . PMID  21852239. 
    • "Se ha descubierto que los cerebros con Alzheimer tienen niveles más bajos de una proteína clave". ScienceDaily (nota de prensa). 1 de septiembre de 2011.
  95. ^ Heaton SM, Borg NA, Dixit VM (enero de 2016). "Ubiquitina en la activación y atenuación de la inmunidad antiviral innata". The Journal of Experimental Medicine . 213 (1): 1–13. doi :10.1084/jem.20151531. PMC 4710203 . PMID  26712804. 
  96. ^ Takeuchi O, Akira S (marzo de 2010). "Receptores de reconocimiento de patrones e inflamación". Cell . 140 (6): 805–20. doi : 10.1016/j.cell.2010.01.022 . PMID  20303872. S2CID  223338.
  97. ^ Okamoto M, Kouwaki T, Fukushima Y, Oshiumi H (2018). "Regulación de la activación de RIG-I mediante poliubiquitinación ligada a K63". Frontiers in Immunology . 8 : 1942. doi : 10.3389/fimmu.2017.01942 . PMC 5760545 . PMID  29354136. 
  98. ^ Huber C, Dias-Santagata D, Glaser A, O'Sullivan J, Brauner R, Wu K, Xu X, Pearce K, Wang R, Uzielli ML, Dagoneau N, Chemaitilly W, Superti-Furga A, Dos Santos H, Mégarbané A, Morin G, Gillessen-Kaesbach G, Hennekam R, Van der Burgt I, Black GC, Clayton PE, Read A, Le Merrer M, Scambler PJ, Munnich A, Pan ZQ, Winter R, Cormier-Daire V (octubre de 2005). "Identificación de mutaciones en CUL7 en el síndrome 3-M". Genética de la Naturaleza . 37 (10): 1119–24. doi :10.1038/ng1628. PMID  16142236. S2CID  44003147.
  99. ^ abc Nguyen LK, Kolch W, Kholodenko BN (julio de 2013). "Cuando la ubiquitinación se encuentra con la fosforilación: una perspectiva de biología de sistemas de la señalización EGFR/MAPK". Comunicación celular y señalización . 11 : 52. doi : 10.1186/1478-811X-11-52 . PMC 3734146. PMID  23902637 . 
  100. ^ Sorkin A, Goh LK (octubre de 2008). "Endocitosis y tráfico intracelular de ErbB". Experimental Cell Research . 314 (17): 3093–106. doi :10.1016/j.yexcr.2008.07.029. PMC 2605728 . PMID  18793634. 
  101. ^ Nguyen LK, Muñoz-García J, Maccario H, Ciechanover A, Kolch W, Kholodenko BN (diciembre de 2011). "Interruptores, respuestas excitables y oscilaciones en el sistema de ubiquitinación Ring1B/Bmi1". PLOS Computational Biology . 7 (12): e1002317. Bibcode :2011PLSCB...7E2317N. doi : 10.1371/journal.pcbi.1002317 . PMC 3240587 . PMID  22194680. 
  102. ^ Zhou W, Wang X, Rosenfeld MG (enero de 2009). "Ubiquitinación de la histona H2A en la regulación transcripcional y la reparación del daño del ADN". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 41 (1): 12–5. doi :10.1016/j.biocel.2008.09.016. PMID  18929679.
  103. ^ Dou QP, Li B (agosto de 1999). "Inhibidores del proteasoma como posibles nuevos agentes anticancerígenos". Actualizaciones sobre resistencia a fármacos . 2 (4): 215–223. doi : 10.1054/drup.1999.0095 . PMID  11504494.
  104. ^ Vries EG, Verweij J (2000). "Investigación clínica del cáncer 2000: nuevos agentes y terapias". Actualizaciones sobre resistencia a fármacos . 3 (4): 197–201. doi :10.1054/drup.2000.0153. PMID  11498385.
  105. ^ abc Pray TR, Parlati F, Huang J, Wong BR, Payan DG, Bennett MK, Issakani SD, Molineaux S, Demo SD (diciembre de 2002). "Ligasas de ubiquitina E3 reguladoras del ciclo celular como objetivos anticancerígenos". Actualizaciones sobre resistencia a fármacos . 5 (6): 249–58. doi :10.1016/s1368-7646(02)00121-8. PMID  12531181.
  106. ^ ab Clifford SC, Cockman ME, Smallwood AC, Mole DR, Woodward ER, Maxwell PH, Ratcliffe PJ, Maher ER (2001). "Los efectos contrastantes en la regulación de HIF-1alfa por mutaciones pVHL causantes de enfermedad se correlacionan con patrones de tumorogénesis en la enfermedad de von Hippel–Lindau". Human Molecular Genetics . 10 (10): 1029–38. doi : 10.1093/hmg/10.10.1029 . PMID  11331613.
  107. ^ ab Sparks AB, Morin PJ, Vogelstein B, Kinzler KW (marzo de 1998). "Análisis mutacional de la vía APC/beta-catenina/Tcf en el cáncer colorrectal". Cancer Research . 58 (6): 1130–4. PMID  9515795.
  108. ^ ab Scheffner M, Huibregtse JM, Vierstra RD, Howley PM (noviembre de 1993). "El complejo E6 y E6-AP de HPV-16 funciona como una proteína ligasa de ubiquitina en la ubiquitinación de p53". Cell . 75 (3): 495–505. doi :10.1016/0092-8674(93)90384-3. PMID  8221889. S2CID  27437768.
  109. ^ ab Momand J, Jung D, Wilczynski S, Niland J (agosto de 1998). "Base de datos de amplificación del gen MDM2". Nucleic Acids Research . 26 (15): 3453–9. doi :10.1093/nar/26.15.3453. PMC 147746 . PMID  9671804. 
  110. ^ ab Hashizume R, Fukuda M, Maeda I, Nishikawa H, Oyake D, Yabuki Y, Ogata H, Ohta T (mayo de 2001). "El heterodímero RING BRCA1-BARD1 es una ligasa de ubiquitina inactivada por una mutación derivada del cáncer de mama". The Journal of Biological Chemistry . 276 (18): 14537–40. doi : 10.1074/jbc.C000881200 . PMID  11278247.
  111. ^ ab Zhu CQ, Blackhall FH, Pintilie M, Iyengar P, Liu N, Ho J, Chomiak T, Lau D, Winton T, Shepherd FA, Tsao MS (2004). "Las aberraciones en el número de copias del gen Skp2 son comunes en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas, y su sobreexpresión en tumores con mutación ras es un marcador de pronóstico deficiente". Clinical Cancer Research . 10 (6): 1984–91. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-03-0470 . PMID  15041716.
  112. ^ ab Schmidt MH, Furnari FB, Cavenee WK, Bögler O (mayo de 2003). "La intensidad de la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico determina las interacciones intracelulares de proteínas, la ubiquitinación y la internalización". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (11): 6505–10. Bibcode :2003PNAS..100.6505S. doi : 10.1073/pnas.1031790100 . PMC 164476 . PMID  12734385. 
  113. ^ ab Knuutila S, Aalto Y, Autio K, Björkqvist AM, El-Rifai W, Hemmer S, Huhta T, Kettunen E, Kiuru-Kuhlefelt S, Larramendy ML, Lushnikova T, Monni O, Pere H, Tapper J, Tarkkanen M , Varis A, Wasenius VM, Wolf M, Zhu Y (septiembre de 1999). "Pérdidas de número de copias de ADN en neoplasias humanas". La Revista Estadounidense de Patología . 155 (3): 683–94. doi :10.1016/S0002-9440(10)65166-8. PMC 1866903 . PMID  10487825. 
  114. ^ abcdefg Mani A, Gelmann EP (julio de 2005). "La vía ubiquitina-proteasoma y su papel en el cáncer". Journal of Clinical Oncology . 23 (21): 4776–89. doi :10.1200/JCO.2005.05.081. PMID  16034054.
  115. ^ ab Nalepa G, Wade Harper J (mayo de 2003). "Objetivos terapéuticos contra el cáncer aguas arriba del proteasoma". Cancer Treatment Reviews . 29 (Supl 1): 49–57. doi :10.1016/s0305-7372(03)00083-5. PMID  12738243.
  116. ^ Witowsky JA, Johnson GL (enero de 2003). "La ubiquitilación de MEKK1 inhibe su fosforilación de MKK1 y MKK4 y la activación de las vías ERK1/2 y JNK". The Journal of Biological Chemistry . 278 (3): 1403–6. doi : 10.1074/jbc.C200616200 . PMID  12456688.
  117. ^ abc Kobashigawa Y, Tomitaka A, Kumeta H, Noda NN, Yamaguchi M, Inagaki F (diciembre de 2011). "Mecanismos de activación inducidos por autoinhibición y fosforilación de la proteína Cbl-b E3 relacionada con el cáncer humano y las enfermedades autoinmunes". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (51): 20579–84. Bibcode :2011PNAS..10820579K. doi : 10.1073/pnas.1110712108 . PMC 3251137 . PMID  22158902. 
  118. ^ Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ, Bunda S, Finklestein JZ, Sakamoto KM, Gorr TA, Mehta P, Schmid I, Kropshofer G, Corbacioglu S, Lang PJ, Klein C, Schlegel PG, Heinzmann A, Schneider M, Starý J, van den Heuvel-Eibrink MM, Hasle H, Locatelli F, Sakai D, Archambeault S, Chen L, Russell RC, Sybingco SS, Ohh M, Braun BS, Flotho C, Loh ML (Septiembre de 2010). "Las mutaciones de la línea germinal CBL provocan anomalías del desarrollo y predisponen a la leucemia mielomonocítica juvenil". Genética de la Naturaleza . 42 (9): 794–800. doi :10.1038/ng.641. Número de modelo : PMID 20694012  . 
  119. ^ Kales SC, Ryan PE, Nau MM, Lipkowitz S (junio de 2010). "Cbl y neoplasias mieloides humanas: el oncogén Cbl alcanza la madurez". Cancer Research . 70 (12): 4789–94. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-0610. PMC 2888780 . PMID  20501843. 
  120. ^ Yen HC, Elledge SJ (2008). "Identificación de sustratos de la ligasa de ubiquitina SCF mediante el perfil de estabilidad global de proteínas". Science . 322 (5903): 923–9. Bibcode :2008Sci...322..923Y. doi :10.1126/science.1160462. PMID  18988848. S2CID  23586705.
  121. ^ Downes BP, Saracco SA, Lee SS, Crowell DN, Vierstra RD (septiembre de 2006). "MUBs, una familia de proteínas plegadas por ubiquitina que están ancladas a la membrana plasmática por prenilación". The Journal of Biological Chemistry . 281 (37): 27145–57. doi : 10.1074/jbc.M602283200 . PMID  16831869.
  122. ^ Welchman RL, Gordon C, Mayer RJ (agosto de 2005). "Ubiquitina y proteínas similares a la ubiquitina como señales multifuncionales". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 6 (8): 599–609. doi :10.1038/nrm1700. PMID  16064136. S2CID  7373421.
  123. ^ Grabbe C, Dikic I (abril de 2009). "Funciones de las proteínas que contienen el dominio similar a la ubiquitina (ULD) y el dominio de unión a la ubiquitina (UBD)". Chemical Reviews . 109 (4): 1481–94. doi :10.1021/cr800413p. PMID  19253967.
  124. ^ Sutovsky P, Moreno RD, Ramalho-Santos J, Dominko T, Simerly C, Schatten G (agosto de 2000). "Mitocondrias de espermatozoides ubiquitinadas, proteólisis selectiva y regulación de la herencia mitocondrial en embriones de mamíferos". Biología de la reproducción . 63 (2): 582–90. doi : 10.1095/biolreprod63.2.582 . PMID  10906068.
  125. ^ Wang C, Xi J, Begley TP, Nicholson LK (enero de 2001). "Estructura de la solución de ThiS e implicaciones para las raíces evolutivas de la ubiquitina". Nature Structural Biology . 8 (1): 47–51. doi :10.1038/83041. PMID  11135670. S2CID  29632248.
  126. ^ Lake MW, Wuebbens MM, Rajagopalan KV, Schindelin H (noviembre de 2001). "Mecanismo de activación de la ubiquitina revelado por la estructura de un complejo bacteriano MoeB-MoaD". Nature . 414 (6861): 325–9. Bibcode :2001Natur.414..325L. doi :10.1038/35104586. PMID  11713534. S2CID  3224437.
  127. ^ Hochstrasser M (marzo de 2009). "Origen y función de las proteínas similares a la ubiquitina". Nature . 458 (7237): 422–9. Bibcode :2009Natur.458..422H. doi :10.1038/nature07958. PMC 2819001 . PMID  19325621. 
  128. ^ Maupin-Furlow JA (2013). "Proteasomas arqueales y muestreo". Proteólisis regulada en microorganismos . Bioquímica subcelular. Vol. 66. págs. 297–327. doi :10.1007/978-94-007-5940-4_11. ISBN . 978-94-007-5939-8. PMC  3936409 . PMID  23479445.
  129. ^ Fuchs AC, Maldoner L, Wojtynek M, Hartmann MD, Martin J (julio de 2018). "Procesamiento de ubiquitina mediado por Rpn11 en un sistema de ubiquitinación arqueal ancestral". Nature Communications . 9 (1): 2696. Bibcode :2018NatCo...9.2696F. doi :10.1038/s41467-018-05198-1. PMC 6043591 . PMID  30002364. 
  130. ^ ab Lehmann G, Udasin RG, Livneh I, Ciechanover A (febrero de 2017). "Identificación de UBact, una proteína similar a la ubiquitina, junto con otros componentes homólogos de un sistema de conjugación y el proteasoma en diferentes bacterias gramnegativas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 483 (3): 946–950. doi :10.1016/j.bbrc.2017.01.037. PMID  28087277.
  131. ^ Marin J, Battistuzzi FU, Brown AC, Hedges SB (febrero de 2017). "El árbol del tiempo de los procariotas: nuevos conocimientos sobre su evolución y especiación". Biología Molecular y Evolución . 34 (2): 437–446. doi : 10.1093/molbev/msw245 . PMID  27965376.
  132. ^ Tung CW, Ho SY (julio de 2008). "Identificación computacional de sitios de ubiquitilación a partir de secuencias de proteínas". BMC Bioinformatics . 9 : 310. doi : 10.1186/1471-2105-9-310 . PMC 2488362 . PMID  18625080. 
  133. ^ Radivojac P, Vacic V, Haynes C, Cocklin RR, Mohan A, Heyen JW, Goebl MG, Iakoucheva LM (febrero de 2010). "Identificación, análisis y predicción de sitios de ubiquitinación de proteínas". Proteins . 78 (2): 365–80. doi :10.1002/prot.22555. PMC 3006176 . PMID  19722269. 
  134. ^ Chen Z, Chen YZ, Wang XF, Wang C, Yan RX, Zhang Z (2011). Fraternali F (ed.). "Predicción de sitios de ubiquitinación mediante el uso de la composición de pares de aminoácidos espaciados en k". PLOS ONE . ​​6 (7): e22930. Bibcode :2011PLoSO...622930C. doi : 10.1371/journal.pone.0022930 . PMC 3146527 . PMID  21829559. 

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