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Parkina (proteína)

La parkina es una ubiquitina ligasa E3 de 465 residuos de aminoácidos , una proteína que en humanos y ratones está codificada por el gen PARK2 . [5] [6] La parkina desempeña un papel fundamental en la ubiquitinación , el proceso mediante el cual las moléculas se marcan covalentemente con ubiquitina (Ub) y se dirigen hacia la degradación en proteosomas o lisosomas . La ubiquitinación implica la acción secuencial de tres enzimas. Primero, una enzima activadora de ubiquitina E1 se une a Ub inactivo en células eucariotas a través de un enlace tioéster y lo moviliza en un proceso dependiente de ATP. Luego, Ub se transfiere a una enzima conjugadora de ubiquitina E2 antes de conjugarse con la proteína diana a través de una ubiquitina ligasa E3. [7] Existe una multitud de ligasas E3, que difieren en estructura y especificidad de sustrato para permitir el direccionamiento selectivo de proteínas a la degradación intracelular.

En particular, la parkina reconoce proteínas en la membrana externa de las mitocondrias ante una agresión celular y media en la eliminación de las mitocondrias dañadas mediante autofagia y mecanismos proteasómicos. [8] Parkin también mejora la supervivencia celular al suprimir la apoptosis tanto dependiente como independiente de las mitocondrias . Las mutaciones están asociadas con la disfunción mitocondrial, lo que conduce a la muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson [9] y al metabolismo aberrante en la tumorigénesis . [10]

Estructura

Se desconoce la función precisa del parkin; sin embargo, la proteína es un componente de un complejo multiproteico de ubiquitina ligasa E3 que a su vez es parte del sistema ubiquitina-proteosoma que media en la selección de proteínas para su degradación . [ cita necesaria ] Se sabe que las mutaciones en este gen causan una forma familiar de la enfermedad de Parkinson conocida como enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva (AR-JP). Además, se describe que la parkina es necesaria para la mitofagia (autofagia de las mitocondrias).

Sin embargo, no está claro cómo la pérdida de función de la proteína parkina conduce a la muerte de las células dopaminérgicas en esta enfermedad. La hipótesis predominante es que la parkina ayuda a degradar una o más proteínas tóxicas para las neuronas dopaminérgicas. [ cita necesaria ] Los supuestos sustratos de parkin incluyen sinfilina-1 , CDC-rel1, ciclina E , p38 tRNA sintasa, Pael-R , sinaptotagmina XI, sp22 y la propia parkina (ver también ubiquitina ligasa ). Además, la parkina contiene un motivo C-terminal que se une a los dominios PDZ . Se ha demostrado que Parkin se asocia de manera dependiente de PDZ con el dominio PDZ que contiene las proteínas CASK y PICK1 .

A. Diagrama esquemático que delinea la disposición de los dominios funcionales de parkin. B. Representación en caricatura de parkina en su estado autoinhibido, con la cisteína catalítica en RING2 ocluida por RING0 mientras que Ubl y el conector REP evitan que E2 se una a RING1. RING0, RING1, IBR y RING2 coordinan cada uno dos iones Zn (ubicación aproximada indicada por círculos grises) para la estabilidad estructural, lo que lleva a una estequiometría de 8 Zn2+/parkin.

Al igual que otros miembros de la familia de ligasas E3 RING-between-RING (RBR), parkin posee dos dominios de dedo RING y una región intermedia-RING (IBR). RING1 forma el sitio de unión para la enzima conjugadora de E2 Ub, mientras que RING2 contiene el residuo de cisteína catalítico (Cys431) que separa Ub de E2 y lo une transitoriamente a E3 mediante un enlace tioéster. [8] La transferencia de Ub es favorecida por los residuos vecinos histidina His433, que acepta un protón de Cys431 para activarlo, y glutamato Glu444, que participa en la autoubiquitinación. [11] Juntos forman la tríada catalítica , cuyo ensamblaje es necesario para la activación del parkin. [12] Parkin también contiene un dominio tipo Ub N-terminal (Ubl) para el reconocimiento de sustrato específico , un dominio RING0 único y una región represora (REP) que suprime tónicamente la actividad ligasa.

En condiciones de reposo, la conformación fuertemente enrollada de la parkina la vuelve inactiva, ya que RING0 bloquea estéricamente el acceso al residuo catalítico de RING2 , mientras que Ubl y REP ocluyen el dominio de unión E2 en RING1. [8] Los estímulos activadores interrumpen estas interacciones entre dominios e inducen el colapso del parkin a lo largo de la interfaz RING1-RING0. [12] El sitio activo de RING2 se atrae hacia E2-Ub unido a RING1, lo que facilita la formación del intermedio Ub-tioéster. La activación de parkina requiere la fosforilación de la serina Ser65 en Ubl por la serina/treonina quinasa , PINK1 . La adición de un fosfato cargado desestabiliza las interacciones hidrofóbicas entre Ubl y las subregiones vecinas, reduciendo los efectos autoinhibidores de este dominio N-terminal. [13] Se descubrió que las mutaciones sin sentido Ser65Ala eliminan la unión de Ub-parkin al mismo tiempo que inhiben el reclutamiento de parkin en las mitocondrias dañadas. [14] PINK1 también fosforila Ub en Ser65, acelerando su descarga de E2 y mejorando su afinidad por la parkina. [13]

Aunque los cambios estructurales después de la fosforilación son inciertos, la cristalización de parkina reveló una bolsa catiónica en RING0 formada por los residuos de lisina y arginina Lys161, Arg163 y Lys211 que forma un supuesto sitio de unión de fosfato. [15] Teniendo en cuenta que RING0 es exclusivo de parkin y que su interfaz hidrofóbica con RING1 entierra Cys431 en parkin inactivo, [14] dirigir Ub y/o Ubl fosforilados hacia este nicho de unión podría ser fundamental para desmantelar los complejos autoinhibitorios durante la activación de parkin.

Función

mitofagia

Parkin juega un papel crucial en la mitofagia y la eliminación de especies reactivas de oxígeno . [16] La mitofagia es la eliminación de mitocondrias dañadas en los autofagosomas y depende de un ciclo de retroalimentación positiva que involucra la acción sinérgica de parkin y PINK1. Después de una lesión celular grave, la reducción del potencial de la membrana mitocondrial impide la importación de PINK1 a la matriz mitocondrial y hace que se agregue en la membrana mitocondrial externa (OMM). [17] La ​​parkina es reclutada en las mitocondrias después de la despolarización y fosforilada por PINK1, que simultáneamente fosforila la Ub preconjugada con proteínas de la membrana mitocondrial. La fosforilación de PINK1 y Ub facilita la activación de parkina y un mayor ensamblaje de cadenas mono y poli-Ub. [13] Teniendo en cuenta la proximidad de estas cadenas a PINK1, es probable una mayor fosforilación de Ub en Ser65, lo que potencia la movilización de parkina y la ubiquitinación del sustrato en un ciclo de autorrefuerzo . [8]

Los sustratos de parkina incluyen mitofusinas Mfn1 y Mfn2, que son GTPasas grandes que promueven la fusión de las mitocondrias en complejos tubulares dinámicos que maximizan la eficiencia de la fosforilación oxidativa . [18] Sin embargo, ante el daño mitocondrial, la degradación de las proteínas de fusión es necesaria para separarlas de la red mediante la fisión mitocondrial y prevenir la corrupción de las mitocondrias sanas. [19] Por lo tanto, la parkina es necesaria antes de la mitofagia, ya que ubiquina Mfn1/2, etiquetándolo para la degradación proteasomal. Los estudios proteómicos identificaron proteínas OMM adicionales como sustratos de parkina, incluida la proteína de fisión FIS, su adaptador TBC1D15 y la translocasa TOMM20 y TOMM70 que facilitan el movimiento de proteínas como PINK1 a través de OMM. [20] Miro (o RHOT1 / RHOT2 ) es una proteína OMM crítica para el transporte axonal y puede ser ubiquitinada y dirigida hacia la degradación proteasomal por la parkina. [21] La descomposición de Miro produjo una marcada disminución en la migración de mitocondrias comprometidas a lo largo de los axones de las neuronas del hipocampo de ratón , [22] reforzando la importancia de la parkina en la segregación de las mitocondrias defectuosas de sus contrapartes funcionales y limitando la propagación espacial de la disfunción mitocondrial, antes de la autofagia.

Durante la mitofagia, la parkina se dirige a VDAC1 , un canal aniónico dependiente de voltaje que sufre un cambio conformacional tras la despolarización de la membrana mitocondrial, exponiendo un dominio citosólico para la ubiquitinación. [17] El silenciamiento de la expresión de VDAC1 en células HeLa redujo significativamente el reclutamiento de parkina en las mitocondrias despolarizadas y su posterior eliminación, [23] destacando el papel fundamental de VDAC1 como marcador selectivo de daño mitocondrial e instigador de la mitofagia. Después de la conjugación con Ub, la parkina recluta receptores de autofagia como p62, TAX1BP1 y CALCOCO2 , lo que facilita el ensamblaje de autofagosomas que digieren las mitocondrias defectuosas. [20]

Supervivencia celular

Mediante la activación de la señalización de NF-κB , la parkina mejora la supervivencia y protege a las células de la apoptosis inducida por el estrés. Tras una agresión celular, la parkina activa la subunidad catalítica HOIP de otra ligasa E3, LUBAC. "HOIP desencadena el ensamblaje de polímeros Ub lineales en el modulador esencial de NF-κB (NEMO), potenciando la transcripción de la GTPasa OPA1 mitocondrial ". [24] El aumento de la traducción de OPA1 mantiene la estructura de las crestas y reduce la liberación de citocromo C de las mitocondrias, inhibiendo la apoptosis mediada por caspasa . Es importante destacar que parkin activa HOIP con mayor potencia que otros factores asociados a LUBAC HOIL-1 y Sharpin, [25] lo que significa que la movilización de parkin mejora significativamente la tolerancia a factores estresantes moderados .

Parkin posee afinidad de unión al ADN y produce una reducción dependiente de la dosis en la transcripción y actividad del factor proapoptótico p53 . La transfección del promotor p53 con versiones truncadas de parkin en neuronas SH-SY5Y reveló que parkin se une directamente al promotor p53 a través de su dominio RING1. [26] Por el contrario, la parkina puede ser un objetivo transcripcional de p53 en las células pulmonares H460, donde media la acción supresora de tumores de p53. [10] Teniendo en cuenta su papel en la homeostasis mitocondrial , la parkina ayuda a p53 a mantener la respiración mitocondrial al tiempo que limita la absorción de glucosa y la producción de lactato , previniendo así la aparición del efecto Warburg durante la tumorigénesis. [27] Parkin eleva aún más los niveles de glutatión citosólico y protege contra el estrés oxidativo , caracterizándolo como un supresor tumoral crítico con capacidades antiglucolíticas y antioxidantes . [10]

Significación clínica

enfermedad de Parkinson

PARK2 ( OMIM *602544) es el gen parkin que puede causar una forma de enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva ( OMIM 600116) debido a una mutación en la proteína parkin. Esta forma de mutación genética puede ser una de las causas genéticas conocidas más comunes de la enfermedad de Parkinson de aparición temprana . En un estudio de pacientes con inicio de la enfermedad de Parkinson antes de los 40 años (10% de todos los pacientes con EP), el 18% tenía mutaciones de parkin, con el 5% mutaciones homocigotas . [28] Los pacientes con antecedentes familiares de parkinsonismo autosómico recesivo tienen muchas más probabilidades de portar mutaciones de parkin si la edad de inicio es menor de 20 años (80 % frente a 28 % con inicio después de los 40 años). [29]

Los pacientes con mutaciones de parkin (PARK2) no tienen cuerpos de Lewy . Estos pacientes desarrollan un síndrome que se parece mucho a la forma esporádica de EP; sin embargo, tienden a desarrollar síntomas a una edad mucho más temprana. En humanos, las mutaciones de pérdida de función en el gen parkin PARK2 se han implicado en el 50% de las formas esporádicas hereditarias y en el 15% de las de inicio juvenil de la enfermedad de Parkinson (EP). [16] Si bien la EP se considera tradicionalmente una afección neurodegenerativa de aparición tardía caracterizada por cuerpos de Lewy enriquecidos con alfa-sinucleína , la EP autosómica recesiva debida a mutaciones de parkina suele ser de aparición temprana y carece de los depósitos de proteínas ubiquitinados patognomónicos de la EP esporádica. [21] La EP con mutación de Parkin también podría implicar la pérdida de neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus junto con la degeneración característica de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc). [30] Sin embargo, sus síntomas se parecen a los de la EP idiopática , y los pacientes presentan temblores en reposo , inestabilidad postural y bradicinesia . [9]

Si bien las mitocondrias son esenciales para la generación de ATP en cualquier célula eucariota , las neuronas catecolaminérgicas dependen particularmente de su función adecuada para eliminar las especies reactivas de oxígeno producidas por el metabolismo de la dopamina y para satisfacer los altos requisitos energéticos de la síntesis de catecolaminas. [17] Su susceptibilidad al daño oxidativo y al estrés metabólico hacen que las neuronas catecolaminérgicas sean vulnerables a la neurotoxicidad asociada con la regulación aberrante de la actividad mitocondrial, como se postula que ocurre tanto en la EP hereditaria como en la idiopática. Por ejemplo, en pacientes con EP se informó un aumento del estrés oxidativo en las neuronas, el músculo esquelético y las plaquetas , correspondiente a una actividad reducida del complejo I en la cadena de transporte de electrones , [31] mientras que se encontraron deleciones en el genoma mitocondrial en el SNpc. [32]

De acuerdo con su papel fundamental en el control de calidad mitocondrial, se han caracterizado en parkin más de 120 mutaciones patógenas que inducen la EP. [8] Tales mutaciones pueden ser hereditarias o estocásticas y están asociadas con inestabilidad estructural, eficiencia catalítica reducida y unión aberrante del sustrato y ubiquitinación. [9] Las mutaciones generalmente se pueden clasificar en tres grupos, dependiendo de su ubicación. En primer lugar, aquellos agrupados alrededor de residuos de coordinación de Zn en RING e IBR podrían comprometer la integridad estructural y afectar la catálisis . [12] Una segunda clase de mutaciones, incluida Thr240Arg, afecta los residuos en y alrededor del sitio de unión E2 y altera la autoinhibición de RING1 por REP. [33] Finalmente, las mutaciones Cys431Phe y Gly430Asp alteran la actividad de la ligasa en el sitio catalítico y reducen significativamente la función parkin. [8]

El descubrimiento de numerosos sustratos de parkina no mitocondriales refuerza la importancia de la parkina en la homeostasis neuronal, más allá de su papel en la regulación mitocondrial. Se demostraron potentes capacidades neuroprotectoras de parkin para atenuar la neurotoxicidad dopaminérgica, la inflamación mitocondrial y la excitotoxicidad en cultivos celulares que sobreexpresan parkin, [9] aunque la existencia de tales mecanismos a niveles fisiológicos de parkin in vivo aún no está confirmada. Otro sustrato de parkina, la sinfilina-1 (codificada por SNCAIP ), es una proteína que interactúa con alfa-sinucleína y que está enriquecida en el núcleo de los cuerpos de Lewy y ubiquitinada por la parkina de una manera abolida por mutaciones familiares asociadas a la EP. [34] La parkina podría promover la agregación de alfa-sinucleína y sinfilina-1 en cuerpos de Lewy, que se conjugan con cadenas de poli-Ub unidas a Lys63 y se dirigen hacia la degradación autofágica. [35] Por lo tanto, las mutaciones de Parkin inhiben este mecanismo, lo que lleva a una acumulación tóxica de proteínas solubles que sobrecarga el proteosoma. La agregación de proteínas desencadena toxicidad neuronal, al tiempo que explica la falta de cuerpos de Lewy ubiquitinados en la EP con mutación parkin. De manera similar, la parkina nativa reduce la muerte de las neuronas SH-SY5Y al ubiquitinar otros componentes del cuerpo de Lewy, como la subunidad p38 del complejo aminoacil-ARNt sintetasa [36] y la proteína 1 de unión a elementos aguas arriba [37] mediante la adición de polivinílico ligado a Lys48. -Cadenas Ub y dirigiéndolas hacia la degradación proteasómica. Parkin también influye en el transporte axonal y la fusión de vesículas mediante la ubiquitinación de tubulina y sinaptotagmina XI ( SYT11 ), respectivamente, lo que le otorga un papel modulador en la función de la sinapsis . [9]

Finalmente, la parkina protege a las neuronas dopaminérgicas de la citotoxicidad inducida por el 6-OHDA mimético de PD , mediada por la supresión de la expresión neuronal de p53 y su activación posterior de la cascada apoptótica. [26] Varias mutaciones de parkin asociadas con la EP están localizadas en RING1 y podrían afectar su capacidad para unirse y regular negativamente el promotor de p53 , lo que lleva a una mayor expresión de p53. [38] Los pacientes con EP con mutación de Parkin también exhiben una elevación de cuatro veces en la inmunorreactividad de p53 , [26] insinuando que la falla de la antiapoptosis mediada por parkin podría estar involucrada en la etiología de la EP.

tumorigénesis

De acuerdo con las potentes capacidades antitumorales del parkin, se han informado mutaciones negativas y deleciones en varios tumores. Por ejemplo, el número de copias de PARK2 se redujo en el 85% de las muestras de glioblastoma , mientras que los cánceres de pulmón se asociaron con la eliminación heterocigótica de PARK2 en el locus 6q25-q27. [39] La deficiencia de parkin disminuyó aún más la supervivencia libre de enfermedad en ratones irradiados con infrarrojos sin aumentar la tasa de incidencia de tumores , lo que sugiere que las deficiencias de parkin aumentan la susceptibilidad a eventos que promueven tumores, en lugar de iniciar la formación de tumores. [10] De manera similar, las roturas cromosómicas en PARK2 suprimieron la expresión de la proteína de estructura afadina en el cáncer de mama , lo que afecta la integridad epitelial , mejora el potencial metastásico y empeora el pronóstico general . [40] La expresión haploinsuficiente de PARK2 , ya sea debido a un número reducido de copias o a una hipermetilación del ADN , se detectó además en el cáncer colorrectal espontáneo , donde aceleró todas las etapas del desarrollo del adenoma intestinal en modelos de ratón. [41] La parkina es, por lo tanto, un potente modulador de la progresión tumoral, sin instigar directamente la tumorigénesis.

Interacciones

Se ha demostrado que Parkin (ligasa) interactúa con:

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