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Citocromo c

Grupo prostético hemo del citocromo c, constituido por un anillo de porfirina rígido coordinado con un átomo de hierro.

El complejo citocromo , o citocromo c , es una hemoproteína pequeña que se encuentra asociada de forma vaga con la membrana interna de la mitocondria , donde desempeña un papel fundamental en la respiración celular . Transfiere electrones entre los complejos III (coenzima Q – citocromo c reductasa) y IV (citocromo c oxidasa). El citocromo c es altamente soluble en agua , a diferencia de otros citocromos . Es capaz de sufrir oxidación y reducción a medida que su átomo de hierro se convierte entre las formas ferrosa y férrica , pero no se une al oxígeno . También desempeña un papel importante en la apoptosis celular . En los seres humanos, el citocromo c está codificado por el gen CYCS . [5] [6]

Distribución de especies

El citocromo c es una proteína muy conservada en todo el espectro de especies eucariotas , presente en plantas, animales, hongos y muchos organismos unicelulares. Esto, junto con su pequeño tamaño (peso molecular de unos 12.000 daltons ), [7] la hace útil en estudios de cladística . [8] El citocromo c ha sido estudiado por la perspectiva que ofrece sobre la biología evolutiva.

El citocromo c tiene una estructura primaria que consiste en una cadena de aproximadamente 100 aminoácidos . Muchos organismos de orden superior poseen una cadena de 104 aminoácidos. [9] La secuencia del citocromo c en los humanos es idéntica a la de los chimpancés (nuestros parientes más cercanos), pero difiere de la de los caballos. [10]

El citocromo c tiene una secuencia de aminoácidos que está muy conservada en eucariotas, variando solo en unos pocos residuos. En más de treinta especies analizadas en un estudio, 34 de los 104 aminoácidos estaban conservados (idénticos en su posición característica). [11] Por ejemplo, la citocromo oxidasa humana reaccionó con el citocromo c del trigo , in vitro ; lo cual se mantuvo cierto para todos los pares de especies analizadas. [11] Además, el potencial redox de +0,25 voltios es el mismo en todas las moléculas de citocromo c estudiadas. [11]

Estructura

Cristales de citocromo c de atún (de unos 5 mm de largo) cultivados por difusión líquido-líquido en condiciones de microgravedad en el espacio exterior. [12]

El citocromo c pertenece a la clase I de la familia de los citocromos de tipo c [13] y contiene un motivo característico de aminoácidos CXXCH (cisteína-cualquiera-cualquiera-cisteína-histidina) que se une al hemo. [14] Este motivo se encuentra hacia el extremo N de la cadena peptídica y contiene una histidina como el quinto ligando del hierro del hemo. El sexto ligando lo proporciona un residuo de metionina que se encuentra hacia el extremo C. La estructura de la proteína está plegada en cinco hélices α que están numeradas α1-α5 desde el extremo N hasta el extremo C. Las hélices α3, α4 y α5 se denominan hélices 50s, 60s y 70s, respectivamente, cuando se hace referencia al citocromo c mitocondrial. [15]

Hemo c

Estructura del hemo c

Mientras que la mayoría de las proteínas hemo se unen al grupo prostético a través de la ligadura de iones de hierro y las interacciones terciarias, el grupo hemo del citocromo c forma enlaces tioéter con dos cadenas laterales de cisteína de la proteína. [16] Una de las principales propiedades del hemo c, que permite que el citocromo c tenga una variedad de funciones, es su capacidad de tener diferentes potenciales de reducción en la naturaleza. Esta propiedad determina la cinética y la termodinámica de una reacción de transferencia de electrones. [17]

Momento dipolar

El momento dipolar tiene un papel importante en la orientación de las proteínas en las direcciones adecuadas y en la mejora de su capacidad para unirse a otras moléculas. [18] [19] El momento dipolar del citocromo c resulta de un grupo de cadenas laterales de aminoácidos con carga negativa en la "parte posterior" de la enzima. [19] A pesar de las variaciones en el número de grupos hemo unidos y las variaciones en la secuencia, el momento dipolar de los citocromos c de vertebrados se conserva notablemente. Por ejemplo, todos los citocromos c de vertebrados tienen un momento dipolar de aproximadamente 320 debye , mientras que los citocromos c de plantas e insectos tienen un momento dipolar de aproximadamente 340 debye. [19]

Función

Cadena de transporte de electrones

El citocromo c es un componente esencial de la cadena de transporte de electrones respiratorios en las mitocondrias. El grupo hemo del citocromo c acepta electrones del complejo III de bc 1 y los transporta al complejo IV , mientras transfiere energía en la dirección opuesta.

El citocromo c también puede catalizar varias reacciones redox como la hidroxilación y la oxidación aromática , y muestra actividad peroxidasa mediante la oxidación de varios donadores de electrones como el 2,2-azino- bis (ácido 3-etilbenztiazolina-6-sulfónico) ( ABTS ), el ácido 2-ceto-4-tiometilbutírico y la 4-aminoantipirina.

El citocromo c bacteriano funciona como una nitrito reductasa . [20]

Papel en la apoptosis

En 1996, Xiaodong Wang también descubrió que el citocromo c tiene un papel intermedio en la apoptosis , una forma controlada de muerte celular utilizada para matar células en el proceso de desarrollo o en respuesta a una infección o daño del ADN. [21]

El citocromo c se une a la cardiolipina en la membrana mitocondrial interna, lo que fija su presencia y evita que se libere de las mitocondrias e inicie la apoptosis. Si bien la atracción inicial entre la cardiolipina y el citocromo c es electrostática debido a la carga extremadamente positiva del citocromo c, la interacción final es hidrófoba, donde una cola hidrófoba de la cardiolipina se inserta en la porción hidrófoba del citocromo c.

Durante la fase temprana de la apoptosis, se estimula la producción mitocondrial de ROS y la cardiolipina se oxida mediante una función peroxidasa del complejo cardiolipina-citocromo c. La hemoproteína se desprende entonces de la membrana interna mitocondrial y puede extruirse hacia el citoplasma soluble a través de poros en la membrana externa. [22]

La elevación sostenida de los niveles de calcio precede a la liberación de citocromo c de las mitocondrias. La liberación de pequeñas cantidades de citocromo c conduce a una interacción con el receptor IP3 (IP3R) en el retículo endoplasmático (RE), lo que provoca la liberación de calcio del RE. El aumento general de calcio desencadena una liberación masiva de citocromo c , que luego actúa en el ciclo de retroalimentación positiva para mantener la liberación de calcio del RE a través de los IP3R. [23] Esto explica cómo la liberación de calcio del RE puede alcanzar niveles citotóxicos. Esta liberación de citocromo c a su vez activa la caspasa 9 , una proteasa de cisteína . La caspasa 9 puede luego activar la caspasa 3 y la caspasa 7 , que son responsables de destruir la célula desde adentro.

Inhibición de la apoptosis

Una de las formas en que se activa la apoptosis celular es mediante la liberación de citocromo c desde las mitocondrias al citosol. Un estudio ha demostrado que las células pueden protegerse de la apoptosis bloqueando la liberación de citocromo c utilizando Bcl-x L. [24] Otra forma en que las células pueden controlar la apoptosis es mediante la fosforilación de Tyr48 , que convertiría al citocromo c en un interruptor antiapoptótico. [25]

Como enzima antioxidante

Eliminación de O−2y H 2 O 2 por el citocromo c

Además de sus funciones bien conocidas en la cadena de transporte de electrones y la apoptosis celular, según un estudio reciente, el citocromo c también puede actuar como enzima antioxidante en las mitocondrias; lo hace eliminando el superóxido ( O−2) y peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) de las mitocondrias . [26] Por lo tanto, el citocromo c no solo es necesario en las mitocondrias para la respiración celular, sino que también es necesario en las mitocondrias para limitar la producción de O−2y H 2 O 2 . [26]

Localización extramitocondrial

Se cree ampliamente que el citocromo c se localiza únicamente en el espacio intermembrana mitocondrial en condiciones fisiológicas normales. [27] Se cree que la liberación de citocromo c de las mitocondrias al citosol, donde activa la familia de proteasas caspasa , es el desencadenante principal que conduce al inicio de la apoptosis. [28] Medir la cantidad de citocromo c que se filtra de las mitocondrias al citosol y de la célula al medio de cultivo es un método sensible para monitorear el grado de apoptosis. [29] [30] Sin embargo, estudios inmunoelectronmicroscópicos detallados con secciones de tejidos de rata que emplean anticuerpos específicos del citocromo c proporcionan evidencia convincente de que el citocromo c en condiciones celulares normales también está presente en ubicaciones extramitocondriales. [31] En las células acinares pancreáticas y la hipófisis anterior , se detectó una presencia fuerte y específica de citocromo c en los gránulos de zimógeno y en los gránulos de la hormona del crecimiento , respectivamente. En el páncreas, el citocromo c también se encontró en vacuolas condensantes y en el lumen acinar . Se demostró que la localización extramitocondrial del citocromo c era específica, ya que se abolió por completo tras la adsorción del anticuerpo primario con citocromo c purificado. [31] Además del citocromo c, también se ha observado la localización extramitocondrial de un gran número de otras proteínas, incluidas las codificadas por el ADN mitocondrial. [32] [33] [34] Esto plantea la posibilidad de la existencia de mecanismos específicos aún no identificados para la translocación de proteínas desde las mitocondrias a otros destinos celulares. [34] [35]

Aplicaciones

Detección de superóxido

Ácido peroxinitroso

El citocromo c se ha utilizado para detectar la producción de peróxido en sistemas biológicos. A medida que se produce superóxido, aumenta la cantidad de citocromo c 3+ oxidado y disminuye el citocromo c 2+ reducido. [36] Sin embargo, el superóxido a menudo se produce con óxido nítrico. En presencia de óxido nítrico, se inhibe la reducción del citocromo c 3+ . [37] Esto conduce a la oxidación del citocromo c 2+ a citocromo c 3+ por el ácido peroxinitroso , un intermediario que se produce a través de la reacción del óxido nítrico y el superóxido. [37] La ​​presencia de peroxinitrito o H 2 O 2 y dióxido de nitrógeno NO 2 en las mitocondrias puede ser letal ya que nitratan los residuos de tirosina del citocromo c, lo que conduce a la interrupción de la función del citocromo c como transportador de electrones en la cadena de transporte de electrones. [38]

Como enzima para la actividad catalítica

El citocromo C también ha sido ampliamente estudiado como una enzima con actividad similar a la peroxidasa. El citocromo C se conjugó con un polímero cargado para probar su actividad similar a la peroxidasa. [39] [40] Inspirado en ejemplos naturales de encapsulación de enzimas en estructuras de jaulas basadas en proteínas (ejemplo: carboxisomas, ferritina y encapsulina), el citocromo C se encapsuló en una proteína de unión al ADN autoensamblable pequeña de 9 nm de la jaula de proteína de células hambrientas de nutrientes (Dps) utilizando un enfoque de autoensamblaje quimérico. Los autores observaron un comportamiento de actividad catalítica único al encapsular la enzima dentro de una jaula de proteína, que era diferente de la enzima en solución. Esto se atribuyó al microambiente local proporcionado por la cavidad interior de la nanojaula Dps, que es diferente al volumen. [41]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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