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Coenzima Q – citocromo c reductasa

La coenzima Q: citocromo c – oxidorreductasa , a veces llamada complejo citocromo bc 1 , y en otras ocasiones complejo III , es el tercer complejo en la cadena de transporte de electrones ( EC 1.10.2.2), desempeñando un papel crítico en la generación bioquímica de ATP ( fosforilación oxidativa ). El complejo III es una proteína transmembrana multisubunidad codificada tanto por el genoma mitocondrial ( citocromo b ) como por el nuclear (todas las demás subunidades). El complejo III está presente en las mitocondrias de todos los animales y todos los eucariotas aeróbicos y en las membranas internas de la mayoría de las bacterias . Las mutaciones en el complejo III causan intolerancia al ejercicio, así como trastornos multisistémicos. El complejo bc1 contiene 11 subunidades, 3 subunidades respiratorias (citocromo B, citocromo C1, proteína de Rieske), 2 proteínas centrales y 6 proteínas de bajo peso molecular .

Ubiquinol: la citocromo-c reductasa cataliza la reacción química

QH 2 + 2 ferricitocromo c Q + 2 ferrocitocromo c + 2 H +

Así, los dos sustratos de esta enzima son quinol (QH 2 ) y ferri- (Fe 3+ ) citocromo c , mientras que sus 3 productos son quinona (Q), ferro- (Fe 2+ ) citocromo c y H + .

Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , concretamente a las que actúan sobre difenoles y sustancias afines como donante con un citocromo como aceptor. Esta enzima participa en la fosforilación oxidativa . Tiene cuatro cofactores : citocromo c 1 , citocromo b-562, citocromo b-566 y una ferredoxina de hierro 2 del tipo Rieske .

Nomenclatura

El nombre sistemático de esta clase de enzimas es ubiquinol:ferricitocromo-c oxidorreductasa . Otros nombres de uso común son:

Estructura

Estructura del complejo III (click para ampliar)

En comparación con las otras subunidades principales de bombeo de protones de la cadena de transporte de electrones , el número de subunidades encontradas puede ser pequeño, tan pequeño como tres cadenas polipeptídicas. Este número aumenta, y se encuentran once subunidades en animales superiores. [2] Tres subunidades tienen grupos prostéticos . La subunidad del citocromo b tiene dos hemo de tipo b ( b L y b H ), la subunidad del citocromo c tiene un hemo de tipo c ( c 1 ) y la subunidad de proteína de azufre de hierro de Rieske (ISP) tiene un grupo de hierro-azufre de dos hierros y dos azufres (2Fe•2S).

Estructuras del complejo III: PDB : 1KYO , PDB : 1L0L

Composición del complejo

En los vertebrados, el complejo bc 1 , o complejo III, contiene 11 subunidades: 3 subunidades respiratorias, 2 proteínas centrales y 6 proteínas de bajo peso molecular. [3] [4] Los complejos proteobacterianos pueden contener tan solo tres subunidades. [5]

Tabla de composición de subunidades del complejo III

Reacción

Ilustración esquemática de las reacciones del complejo III.

Cataliza la reducción del citocromo c por oxidación de la coenzima Q (CoQ) y el bombeo concomitante de 4 protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana:

QH 2 + 2 citocromo c (Fe III ) + 2 H+
en→ Q + 2 citocromo c (Fe II ) + 4 H+
fuera

En el proceso llamado ciclo Q , [6] [7] se consumen dos protones de la matriz (M), se liberan cuatro protones al espacio intermembrana (IM) y dos electrones pasan al citocromo c .

Mecanismo de reacción

El ciclo Q

El mecanismo de reacción del complejo III (citocromo bc1, coenzima Q: citocromo C oxidorreductasa) se conoce como ciclo de la ubiquinona ("Q"). En este ciclo se liberan cuatro protones en el lado positivo "P" (espacio intermembrana), pero sólo se absorben dos protones del lado negativo "N" (matriz). Como resultado, se forma un gradiente de protones a través de la membrana. En la reacción general, dos ubiquinoles se oxidan a ubiquinonas y una ubiquinona se reduce a ubiquinol . En el mecanismo completo, se transfieren dos electrones del ubiquinol a la ubiquinona, a través de dos intermediarios del citocromo c.

En general :

La reacción se desarrolla según los siguientes pasos:

Ronda 1 :

  1. El citocromo b une un ubiquinol y una ubiquinona.
  2. El centro 2Fe/2S y el hemo B L extraen cada uno un electrón del ubiquinol unido, liberando dos protones en el espacio intermembrana.
  3. Un electrón se transfiere al citocromo c 1 desde el centro 2Fe/2S, mientras que otro se transfiere del hemo B L al hemo B H.
  4. El citocromo c 1 transfiere su electrón al citocromo c (que no debe confundirse con el citocromo c1), y el hemo B H transfiere su electrón a una ubiquinona cercana, lo que da como resultado la formación de una ubisemiquinona.
  5. El citocromo c se difunde. El primer ubiquinol (ahora oxidado a ubiquinona) se libera, mientras que la semiquinona permanece unida.

Ronda 2 :

  1. Un segundo ubiquinol está unido al citocromo b.
  2. El centro 2Fe/2S y el hemo B L extraen cada uno un electrón del ubiquinol unido, liberando dos protones en el espacio intermembrana.
  3. Un electrón se transfiere al citocromo c 1 desde el centro 2Fe/2S, mientras que otro se transfiere del hemo B L al hemo B H.
  4. Luego, el citocromo c 1 transfiere su electrón al citocromo c , mientras que la semiquinona cercana producida en la ronda 1 recoge un segundo electrón del hemo B H , junto con dos protones de la matriz.
  5. El segundo ubiquinol (ahora oxidado a ubiquinona), junto con el ubiquinol recién formado, se liberan. [8]

Inhibidores del complejo III

Hay tres grupos distintos de inhibidores del complejo III.

Algunos se han comercializado como fungicidas (los derivados de la estrobilurina , el más conocido de los cuales es la azoxistrobina ; inhibidores de QoI ) y como agentes antipalúdicos ( atovacuona ).

La propilhexedrina también inhibe la citocromo c reductasa. [9]

Radicales libres de oxígeno

Una pequeña fracción de electrones abandona la cadena de transporte de electrones antes de alcanzar el complejo IV . La fuga prematura de electrones al oxígeno da como resultado la formación de superóxido . La relevancia de esta reacción secundaria, por lo demás menor, es que el superóxido y otras especies reactivas del oxígeno son altamente tóxicas y se cree que desempeñan un papel en varias patologías, así como en el envejecimiento (la teoría de los radicales libres del envejecimiento ). [10] La fuga de electrones se produce principalmente en el sitio Q o y es estimulada por la antimicina A. La antimicina A bloquea los b -hemes en el estado reducido al evitar su reoxidación en el sitio Q i , lo que, a su vez, hace que aumenten las concentraciones en estado estacionario de la semiquinona Q o , y esta última especie reacciona con el oxígeno para formar superóxido . Se cree que el efecto del alto potencial de membrana tiene un efecto similar. [11] El superóxido producido en el sitio Qo puede liberarse tanto en la matriz mitocondrial [12] [13] como en el espacio intermembrana, donde luego puede alcanzar el citosol. [12] [14] Esto podría explicarse por el hecho de que el Complejo III podría producir superóxido como HOO permeable a la membrana en lugar de como O impermeable a la membrana .-. 2. [13]

Nombres de genes humanos

Mutaciones en genes del complejo III en enfermedades humanas

Las mutaciones en genes relacionados con el complejo III se manifiestan típicamente como intolerancia al ejercicio. [16] [17] Se ha informado que otras mutaciones causan displasia septoóptica [18] y trastornos multisistémicos. [19] Sin embargo, las mutaciones en BCS1L , un gen responsable de la maduración adecuada del complejo III, pueden dar lugar al síndrome de Björnstad y al síndrome GRACILE , que en los neonatos son afecciones letales que tienen manifestaciones multisistémicas y neurológicas que caracterizan a trastornos mitocondriales graves. La patogenicidad de varias mutaciones se ha verificado en sistemas modelo como la levadura. [20]

Se desconoce actualmente en qué medida estas diversas patologías se deben a déficits bioenergéticos o a una sobreproducción de superóxido .

Véase también

Imágenes adicionales

Referencias

  1. ^ PDB : 1ntz ​; Gao X, Wen X, Esser L, Quinn B, Yu L, Yu CA, Xia D (agosto de 2003). "Base estructural para la reducción de quinonas en el complejo bc1: un análisis comparativo de las estructuras cristalinas del citocromo bc1 mitocondrial con sustrato unido e inhibidores en el sitio Qi". Bioquímica . 42 (30): 9067–80. doi :10.1021/bi0341814. PMID  12885240.
  2. ^ Iwata S, Lee JW, Okada K, Lee JK, Iwata M, Rasmussen B, Link TA, Ramaswamy S, Jap BK (julio de 1998). "Estructura completa del complejo de 11 subunidades del citocromo bc1 mitocondrial bovino". Science . 281 (5373): 64–71. Bibcode :1998Sci...281...64I. doi :10.1126/science.281.5373.64. PMID  9651245.
  3. ^ Zhang Z, Huang L, Shulmeister VM, Chi YI, Kim KK, Hung LW, et al. (1998). "Transferencia de electrones por movimiento de dominio en el citocromo bc1". Nature . 392 (6677): 677–84. Bibcode :1998Natur.392..677Z. doi :10.1038/33612. PMID  9565029. S2CID  4380033.
  4. ^ Hao GF, Wang F, Li H, Zhu XL, Yang WC, Huang LS, et al. (2012). "Descubrimiento computacional de inhibidores del sitio Q(o) picomolar del complejo citocromo bc1". J Am Chem Soc . 134 (27): 11168–76. doi :10.1021/ja3001908. PMID  22690928.
  5. ^ Yang XH, Trumpower BL (1986). "Purificación de un complejo de ubiquinol-citocromo c oxidorreductasa de tres subunidades de Paracoccus denitrificans". J Biol Chem . 261 (26): 12282–9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)67236-9 . PMID  3017970.
  6. ^ Kramer DM , Roberts AG, Muller F, Cape J, Bowman MK (2004). "Reacciones de derivación del ciclo Q en el sitio Qo de los complejos citocromo bc1 (y relacionados)". Quinonas y enzimas quinonas, parte B. Métodos en enzimología. Vol. 382. págs. 21–45. doi :10.1016/S0076-6879(04)82002-0. ISBN 978-0-12-182786-1. Número de identificación personal  15047094.
  7. ^ Crofts AR (2004). "El complejo citocromo bc1: función en el contexto de la estructura". Annu. Rev. Physiol . 66 : 689–733. doi :10.1146/annurev.physiol.66.032102.150251. PMID  14977419.
  8. ^ Ferguson SJ, Nicholls D, Ferguson S (2002). Bioenergética (3ª ed.). San Diego: Académico. págs. 114-117. ISBN 978-0-12-518121-1.
  9. ^ Holmes, JH; Sapeika, N; Zwarenstein, H (1975). "Efecto inhibidor de los fármacos antiobesidad sobre la NADH deshidrogenasa de homogenizados de corazón de ratón". Comunicaciones de investigación en patología química y farmacología . 11 (4): 645–6. PMID  241101.
  10. ^ Muller, FL; Lustgarten, MS; Jang, Y.; Richardson, A. y Van Remmen, H. (2007). "Tendencias en las teorías del envejecimiento oxidativo". Radic. Biol. Med . 43 (4): 477–503. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034. PMID  17640558.
  11. ^ Skulachev VP (mayo de 1996). "El papel de las oxidaciones desacopladas y no acopladas en el mantenimiento de niveles bajos y seguros de oxígeno y sus reductores de un electrón". Q. Rev. Biophys . 29 (2): 169–202. doi :10.1017/s0033583500005795. PMID  8870073. S2CID  40859585.
  12. ^ ab Muller F (2000). "La naturaleza y el mecanismo de producción de superóxido por la cadena de transporte de electrones: su relevancia para el envejecimiento". AGE . 23 (4): 227–253. doi :10.1007/s11357-000-0022-9. PMC 3455268 . PMID  23604868. 
  13. ^ ab Muller FL, Liu Y, Van Remmen H (noviembre de 2004). "El complejo III libera superóxido a ambos lados de la membrana mitocondrial interna". J. Biol. Chem . 279 (47): 49064–73. doi : 10.1074/jbc.M407715200 . PMID  15317809.
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  15. ^ Bottani, E; Cerutti, R; Puerto, YO; Ravaglia, S; Dogan, SA; Giordano, C; Fearnley, IM; D'Amati, G; Viscomi, C; Fernández-Vizarra, E; Zeviani, M (6 de julio de 2017). "TTC19 desempeña un papel de cría en la rotación de UQCRFS1 en la biogénesis del complejo respiratorio mitocondrial III". Célula molecular . 67 (1): 96–105.e4. doi : 10.1016/j.molcel.2017.06.001 . PMID  28673544.
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Lectura adicional

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