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Antígeno nuclear de células proliferantes

Estructura crio-EM del complejo procesivo PolD-PCNA unido al ADN

El antígeno nuclear de células proliferantes ( PCNA ) es una abrazadera de ADN que actúa como un factor de procesividad para la ADN polimerasa δ en células eucariotas y es esencial para la replicación. El PCNA es un homotrímero y logra su procesividad al rodear el ADN, donde actúa como un andamio para reclutar proteínas involucradas en la replicación del ADN, la reparación del ADN, la remodelación de la cromatina y la epigenética . [5]

Muchas proteínas interactúan con PCNA a través de dos motivos conocidos que interactúan con PCNA: la caja del péptido que interactúa con PCNA (PIP) [6] y el motivo que interactúa con PCNA del homólogo 2 de AlkB (APIM). [7] Las proteínas que se unen a PCNA a través de la caja PIP están involucradas principalmente en la replicación del ADN, mientras que las proteínas que se unen a PCNA a través de APIM son principalmente importantes en el contexto del estrés genotóxico. [8]

Función

La proteína codificada por este gen se encuentra en el núcleo y es un cofactor de la ADN polimerasa delta. La proteína codificada actúa como un homotrímero y ayuda a aumentar la procesividad de la síntesis de la cadena líder durante la replicación del ADN. En respuesta al daño del ADN, esta proteína es ubiquitinada y está involucrada en la vía de reparación del ADN dependiente de RAD6. Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen. Se han descrito pseudogenes de este gen en el cromosoma 4 y en el cromosoma X. [9]

El PCNA también se encuentra en las arqueas, como un factor de procesividad de polD , la única ADN polimerasa multifuncional en este dominio de la vida. [10]

Expresión en el núcleo durante la síntesis de ADN

El PCNA se identificó originalmente como un antígeno que se expresa en los núcleos de las células durante la fase de síntesis de ADN del ciclo celular . [11] Se secuenció parte de la proteína y esa secuencia se utilizó para permitir el aislamiento de un clon de ADNc . [12] El PCNA ayuda a sujetar la ADN polimerasa delta ( Pol δ ) al ADN. El PCNA se fija [13] al ADN a través de la acción del factor de replicación C (RFC), [14] que es un miembro heteropentamérico de la clase AAA+ de ATPasas. La expresión de PCNA está bajo el control de complejos que contienen el factor de transcripción E2F . [15] [16]

Papel en la reparación del ADN

Dado que la ADN polimerasa épsilon está involucrada en la resíntesis de cadenas de ADN dañadas extirpadas durante la reparación del ADN , el PCNA es importante tanto para la síntesis como para la reparación del ADN. [17] [18]

El PCNA también está involucrado en la vía de tolerancia al daño del ADN conocida como reparación post-replicación (PRR). [19] En la PRR, hay dos sub-vías: (1) una vía de síntesis translesional , que es llevada a cabo por polimerasas de ADN especializadas que son capaces de incorporar bases de ADN dañadas en sus sitios activos (a diferencia de la polimerasa replicativa normal, que se bloquea), y por lo tanto evitar el daño, y (2) una vía propuesta de "cambio de plantilla" que se cree que implica la evitación del daño mediante el reclutamiento de la maquinaria de recombinación homóloga. El PCNA es fundamental para la activación de estas vías y la elección de qué vía es utilizada por la célula. El PCNA se modifica postraduccionalmente por la ubiquitina . [20] La mono-ubiquitina de la lisina número 164 en el PCNA activa la vía de síntesis translesional. Se cree que la extensión de esta monoubiquitina mediante una cadena de poliubiquitina no canónica unida a lisina-63 en PCNA [20] activa la vía de cambio de molde. Además, la sumoilación (por un modificador pequeño similar a la ubiquitina , SUMO) de la lisina-164 de PCNA (y en menor medida, la lisina-127) inhibe la vía de cambio de molde. [20] Este efecto antagónico se produce porque el PCNA sumoilado recluta una helicasa de ADN llamada Srs2, [21] que tiene un papel en la interrupción de los filamentos de nucleoproteína Rad51 fundamentales para el inicio de la recombinación homóloga.

Proteínas de unión a PCNA

El PCNA interactúa con muchas proteínas. [22]

Interacciones

Se ha demostrado que el PCNA interactúa con:

Las proteínas que interactúan con PCNA a través de APIM incluyen el homólogo 2 de AlkB humano, TFIIS-L, TFII-I, Rad51B, [7] XPA, [88] ZRANB3, [89] y FBH1. [90]

Usos

Los anticuerpos contra el antígeno nuclear de células proliferantes (PCNA) o el anticuerpo monoclonal denominado Ki-67 se pueden utilizar para la clasificación de diferentes neoplasias , por ejemplo, astrocitoma . Pueden tener valor diagnóstico y pronóstico . La obtención de imágenes de la distribución nuclear de PCNA (a través del marcaje de anticuerpos) se puede utilizar para distinguir entre la fase S temprana, media y tardía del ciclo celular. [91] Sin embargo, una limitación importante de los anticuerpos es que las células deben estar fijadas, lo que da lugar a posibles artefactos.

Por otra parte, el estudio de la dinámica de replicación y reparación en células vivas se puede realizar mediante la introducción de fusiones traduccionales de PCNA. Para eliminar la necesidad de transfección y evitar el problema de las células difíciles de transfectar y/o de vida corta, se pueden utilizar marcadores de replicación y/o reparación permeables a las células. Estos péptidos ofrecen la clara ventaja de que se pueden utilizar in situ en tejido vivo e incluso distinguir las células en proceso de replicación de las células en proceso de reparación. [92]

El caPCNA, una isoforma modificada postraduccionalmente del PCNA común en las células cancerosas, es un objetivo terapéutico potencial en la terapia contra el cáncer. [93] [94] En 2023, el Centro Médico Nacional City of Hope publicó una investigación preclínica sobre una quimioterapia dirigida que utiliza AOH1996 que parece suprimir el crecimiento del tumor sin causar efectos secundarios perceptibles. [95]

Véase también

Referencias

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