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ADN polimerasa lambda

La ADN polimerasa lambda , también conocida como Pol λ , es una enzima que se encuentra en todos los eucariotas . En los humanos, está codificada por el gen POLL . [5] [6]

Función

Pol λ es un miembro de la familia X de polimerasas de ADN . Se cree que resintetiza los nucleótidos faltantes durante la unión de extremos no homólogos (NHEJ), una vía de reparación de roturas de doble cadena (DSB) de ADN . [7] [8] NHEJ es la vía principal en eucariotas superiores para la reparación de DSB de ADN. Las DSB cromosómicas son el tipo más grave de daño al ADN . Durante NHEJ, los dúplex generados por la alineación de extremos de ADN rotos generalmente contienen pequeños espacios que necesitan ser rellenados por una ADN polimerasa . La ADN polimerasa lambda puede realizar esta función. [9]

La estructura cristalina de la pol λ muestra que, a diferencia de las polimerasas de ADN que catalizan la replicación del ADN , la pol λ establece contactos extensos con el fosfato 5' de la cadena de ADN corriente abajo. Esto permite que la polimerasa estabilice los dos extremos de una rotura de doble cadena y explica por qué la pol λ es especialmente adecuada para un papel en la unión de extremos no homólogos. [10]

Además de NHEJ, pol λ también puede participar en la reparación por escisión de bases (BER), donde proporciona actividad de respaldo en ausencia de Pol β . [11] [12] BER es la vía principal para la reparación de pequeños daños en las bases resultantes de la alquilación , oxidación, despurinación/despirimidinación y desaminación del ADN.

Además de su dominio de polimerasa catalítica, pol λ tiene un dominio de 8 kDa y un dominio BRCT . El dominio de 8 kDa tiene actividad liasa que puede eliminar un grupo desoxirribosafosfato 5' del extremo de una rotura de cadena. [13] El dominio BRCT es un dominio de unión de fosfopéptidos que es común entre las proteínas de reparación de ADN y probablemente esté involucrado en la coordinación de interacciones proteína-proteína. [14] Pol λ está estructural y funcionalmente relacionada con pol μ , otro miembro de la familia X que también participa en la unión de extremos no homólogos . [15] Al igual que pol μ, pol λ participa en la recombinación V(D)J, el proceso por el cual se genera la diversidad de receptores de células B y células T en el sistema inmunológico de los vertebrados . Mientras que pol μ es importante para los reordenamientos de la cadena pesada, pol λ parece ser más importante para los reordenamientos de la cadena ligera. [16] [17] La ​​levadura Saccharomyces cerevisiae tiene un único homólogo de pol λ y pol μ llamado Pol4. [18]

La síntesis por translesión es un mecanismo de tolerancia al daño en el que las polimerasas de ADN especializadas sustituyen a las polimerasas replicativas en la copia a través de los daños del ADN durante la replicación. La ADN polimerasa lambda parece estar involucrada en la síntesis por translesión de sitios abásicos y daños de 8-oxodG . [9] [19]

Interacciones

Se ha demostrado que Pol λ interactúa con PCNA . [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000166169 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025218 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: polimerasa POLL (dirigida por ADN), lambda".
  6. ^ Aoufouchi S, Flatter E, Dahan A, Faili A, Bertocci B, Storck S, Delbos F, Cocea L, Gupta N, Weill JC, Reynaud CA (septiembre de 2000). "Dos nuevas polimerasas de ADN humanas y de ratón de la familia polX". Nucleic Acids Res . 28 (18): 3684–93. doi :10.1093/nar/28.18.3684. PMC 110747 . PMID  10982892. 
  7. ^ Daley JM, Laan RL, Suresh A, Wilson TE (agosto de 2005). "Dependencia conjunta del ADN de la acción de la polimerasa de la familia pol X en la unión de extremos no homólogos". J. Biol. Chem . 280 (32): 29030–7. doi : 10.1074/jbc.M505277200 . PMID  15964833.
  8. ^ Lee JW, Blanco L, Zhou T, Garcia-Diaz M, Bebenek K, Kunkel TA, Wang Z, Povirk LF (enero de 2004). "Implicación de la ADN polimerasa lambda en el relleno de huecos basado en alineamiento para la unión de extremos de ADN no homólogo en extractos nucleares humanos". J. Biol. Chem . 279 (1): 805–11. doi : 10.1074/jbc.M307913200 . hdl : 10261/338875 . PMID  14561766.
  9. ^ ab Bebenek K, Pedersen LC, Kunkel TA (2014). "Estudios de estructura y función de la ADN polimerasa λ". Bioquímica . 53 (17): 2781–92. doi :10.1021/bi4017236. PMC 4018081 . PMID  24716527. 
  10. ^ Garcia-Diaz M, Bebenek K, Krahn JM, Blanco L, Kunkel TA, Pedersen LC (febrero de 2004). "Una solución estructural para la reparación de huecos de ADN dependiente de la ADN polimerasa lambda con homología mínima". Mol. Cell . 13 (4): 561–72. doi : 10.1016/S1097-2765(04)00061-9 . PMID:  14992725.
  11. ^ Tano K, Nakamura J, Asagoshi K, Arakawa H, Sonoda E, Braithwaite EK, Prasad R, Buerstedde JM, Takeda S, Watanabe M, Wilson SH (junio de 2007). "Interacción entre las ADN polimerasas beta y lambda en la reparación del daño oxidativo del ADN en células DT40 de pollo". Reparación del ADN (Amst.) . 6 (6): 869–75. doi :10.1016/j.dnarep.2007.01.011. PMC 2080795. PMID 17363341  . 
  12. ^ Braithwaite EK, Prasad R, Shock DD, Hou EW, Beard WA, Wilson SH (mayo de 2005). "La ADN polimerasa lambda media una actividad de reparación por escisión de base de respaldo en extractos de fibroblastos embrionarios de ratón". J. Biol. Chem . 280 (18): 18469–75. doi : 10.1074/jbc.M411864200 . PMID  15749700.
  13. ^ García-Díaz M, Bebenek K, Kunkel TA, Blanco L (septiembre de 2001). "Identificación de una actividad intrínseca de 5'-desoxirribosa-5-fosfato liasa en la ADN polimerasa lambda humana: un posible papel en la reparación por escisión de bases". J. Biol. Chem . 276 (37): 34659–63. doi : 10.1074/jbc.M106336200 . hdl : 10261/338865 . PMID :  11457865.
  14. ^ Yu X, Chini CC, He M, Mer G, Chen J (octubre de 2003). "El dominio BRCT es un dominio de unión a fosfoproteínas". Science . 302 (5645): 639–42. Bibcode :2003Sci...302..639Y. doi :10.1126/science.1088753. PMID  14576433. S2CID  29407635.
  15. ^ Nick McElhinny SA, Ramsden DA (agosto de 2004). "Rivalidad entre hermanos: competencia entre miembros de la familia Pol X en la recombinación V(D)J y la reparación general de roturas de doble cadena". Immunol. Rev. 200 : 156–64. doi :10.1111/j.0105-2896.2004.00160.x. PMID  15242403. S2CID  36516952.
  16. ^ Bertocci B, De Smet A, Berek C, Weill JC, Reynaud CA (agosto de 2003). "El reordenamiento del gen de la cadena ligera kappa de la inmunoglobulina está alterado en ratones deficientes en la ADN polimerasa mu". Inmunidad . 19 (2): 203–11. doi : 10.1016/S1074-7613(03)00203-6 . PMID  12932354.
  17. ^ Bertocci B, De Smet A, Weill JC, Reynaud CA (julio de 2006). "Funciones no superpuestas de las ADN polimerasas mu, lambda y desoxinucleotidiltransferasa terminal durante la recombinación de inmunoglobulina V(D)J in vivo". Inmunidad . 25 (1): 31–41. doi : 10.1016/j.immuni.2006.04.013 . PMID  16860755.
  18. ^ Lieber MR (julio de 2006). "Las polimerasas para la recombinación V(D)J". Inmunidad . 25 (1): 7–9. doi : 10.1016/j.immuni.2006.07.007 . PMID  16860749.
  19. ^ Burak MJ, Guja KE, Hambardjieva E, Derkunt B, García-Díaz M (2016). "Un mecanismo de fidelidad en la ADN polimerasa lambda promueve la derivación sin errores de 8-oxo-dG". EMBO J. 35 (18): 2045–59. doi :10.15252/embj.201694332. PMC 5282837 . PMID  27481934. 
  20. ^ Maga G, Villani G, Ramadan K, Shevelev I, Tanguy Le Gac N, Blanco L, Blanca G, Spadari S, Hübscher U (diciembre de 2002). "La ADN polimerasa lambda humana interactúa funcional y físicamente con el antígeno nuclear de células proliferantes en la síntesis de ADN normal y translesional". J. Biol. Chem . 277 (50): 48434–40. doi : 10.1074/jbc.M206889200 . PMID  12368291.