La candidiasis es una infección micótica causada por cualquier especie del género Candida (una levadura ). [4] Cuando afecta la boca , en algunos países se la suele llamar candidiasis . [3] Los signos y síntomas incluyen manchas blancas en la lengua u otras zonas de la boca y la garganta. [3] Otros síntomas pueden incluir dolor y problemas para tragar. [9] Cuando afecta la vagina , se la puede denominar candidiasis o candidiasis . [2] [10] Los signos y síntomas incluyen picazón genital, ardor y, a veces, una secreción blanca "similar al requesón" de la vagina. [11] Las infecciones por hongos en el pene son menos comunes y suelen presentarse con una erupción cutánea que pica. [11] Muy raramente, las infecciones por hongos pueden volverse invasivas y propagarse a otras partes del cuerpo. [12] Esto puede provocar fiebre , entre otros síntomas. [12]
Más de 20 tipos de Candida pueden causar infección, siendo Candida albicans la más común. [13] Las infecciones de la boca son más comunes entre los niños menores de un mes, los ancianos y aquellos con sistemas inmunológicos débiles . [5] Las condiciones que resultan en un sistema inmunológico débil incluyen el VIH/SIDA , los medicamentos utilizados después del trasplante de órganos , la diabetes y el uso de corticosteroides . [5] Otros factores de riesgo incluyen durante la lactancia, después de la terapia con antibióticos y el uso de dentaduras postizas . [5] [14] Las infecciones vaginales ocurren más comúnmente durante el embarazo , en aquellos con sistemas inmunológicos débiles y después de la terapia con antibióticos. [15] Las personas en riesgo de candidiasis invasiva incluyen bebés de bajo peso al nacer , personas que se recuperan de una cirugía, personas ingresadas en unidades de cuidados intensivos y aquellos con un sistema inmunológico comprometido. [16]
Los esfuerzos para prevenir las infecciones de la boca incluyen el uso de enjuague bucal con clorhexidina en aquellas personas con una función inmune deficiente y el lavado de la boca después del uso de esteroides inhalados. [6] Poca evidencia apoya los probióticos para la prevención o el tratamiento, incluso entre aquellas personas con infecciones vaginales frecuentes. [17] [18] Para las infecciones de la boca, el tratamiento con clotrimazol tópico o nistatina suele ser eficaz. [6] Se puede utilizar fluconazol oral o intravenoso , itraconazol o anfotericina B si estos no funcionan. [6] Se pueden utilizar varios medicamentos antimicóticos tópicos para las infecciones vaginales, incluido el clotrimazol. [19] En aquellas personas con enfermedad generalizada, se utiliza una equinocandina como caspofungina o micafungina . [20] Se puede utilizar varias semanas de anfotericina B intravenosa como alternativa. [20] En ciertos grupos de muy alto riesgo, se pueden utilizar medicamentos antimicóticos de forma preventiva, [16] [20] y concomitantemente con medicamentos que se sabe que precipitan infecciones.
Las infecciones de la boca se producen en aproximadamente el 6% de los bebés menores de un mes. [7] Alrededor del 20% de los que reciben quimioterapia para el cáncer y el 20% de los que tienen SIDA también desarrollan la enfermedad. [7] Aproximadamente tres cuartas partes de las mujeres tienen al menos una infección por levaduras en algún momento de sus vidas. [8] La enfermedad generalizada es rara, excepto en aquellos que tienen factores de riesgo. [21]
Los signos y síntomas de la candidiasis varían según el área afectada. [22] La mayoría de las infecciones por cándida resultan en complicaciones mínimas como enrojecimiento, picazón y malestar, aunque las complicaciones pueden ser graves o incluso fatales si no se tratan en ciertas poblaciones. En personas sanas ( inmunocompetentes ), la candidiasis suele ser una infección localizada de la piel, las uñas de las manos o de los pies (onicomicosis) o las membranas mucosas, incluida la cavidad oral y la faringe ( candidiasis ), el esófago y los órganos sexuales ( vagina , pene , etc.); [23] [24] [25] con menos frecuencia en individuos sanos, el tracto gastrointestinal , [26] [27] [28] el tracto urinario , [26] y el tracto respiratorio [26] son sitios de infección por cándida.
En individuos inmunodeprimidos, las infecciones por Candida en el esófago ocurren con mayor frecuencia que en individuos sanos y tienen un mayor potencial de volverse sistémicas , causando una afección mucho más grave, una fungemia llamada candidemia. [23] [29] [30] Los síntomas de la candidiasis esofágica incluyen dificultad para tragar , dolor al tragar , dolor abdominal, náuseas y vómitos. [23] [31]
La infección en la boca se caracteriza por manchas blancas en la lengua, alrededor de la boca y en la garganta. También puede producirse irritación, lo que provoca molestias al tragar. [32]
La candidiasis es una afección frecuente en los bebés. No se considera anormal en los bebés a menos que dure más de unas pocas semanas. [33]
La infección de la vagina o la vulva puede causar picazón intensa, ardor, dolor, irritación y una secreción blanquecina o blanquecina-grisácea parecida al requesón . Los síntomas de la infección de los genitales masculinos (candidiasis balanítica) incluyen enrojecimiento de la piel alrededor de la cabeza del pene, hinchazón, irritación, picazón y dolor en la cabeza del pene, secreción espesa y grumosa debajo del prepucio, olor desagradable, dificultad para retraer el prepucio ( fimosis ) y dolor al orinar o durante las relaciones sexuales. [34]
Los signos y síntomas de la candidiasis en la piel incluyen picazón, irritación y rozaduras o piel lastimada. [35]
Los síntomas comunes de la candidiasis gastrointestinal en individuos sanos son picazón anal , eructos, hinchazón, indigestión, náuseas, diarrea, gases, calambres intestinales, vómitos y úlceras gástricas . [26] [27] [28] La candidiasis perianal puede causar picazón anal; la lesión puede ser roja , papular o ulcerosa en apariencia, y no se considera una infección de transmisión sexual . [36] La proliferación anormal de la cándida en el intestino puede provocar disbiosis . [37] Si bien aún no está claro, esta alteración puede ser la fuente de síntomas generalmente descritos como síndrome del intestino irritable , [38] [39] y otras enfermedades gastrointestinales. [27] [40]
La candidiasis sistémica puede afectar el sistema nervioso central causando una variedad de síntomas neurológicos, con una presentación similar a la meningitis.
Las levaduras Candida están generalmente presentes en humanos sanos, frecuentemente forman parte de la flora oral e intestinal normal del cuerpo humano, y particularmente en la piel; sin embargo, su crecimiento normalmente está limitado por el sistema inmunológico humano y por la competencia de otros microorganismos , como las bacterias que ocupan las mismas ubicaciones en el cuerpo humano. [41] Candida requiere humedad para crecer, especialmente en la piel. [42] Por ejemplo, se cree que usar ropa de baño mojada durante largos períodos de tiempo es un factor de riesgo. [43] Candida también puede causar dermatitis del pañal en bebés. [35] En casos extremos, las infecciones superficiales de la piel o las membranas mucosas pueden ingresar al torrente sanguíneo y causar infecciones sistémicas por Candida . [44]
Los factores que aumentan el riesgo de candidiasis incluyen VIH / SIDA , mononucleosis , tratamientos contra el cáncer , esteroides , estrés , terapia con antibióticos, diabetes y deficiencia de nutrientes. La terapia de reemplazo hormonal y los tratamientos de infertilidad también pueden ser factores predisponentes. [45] El uso de corticosteroides inhalados aumenta el riesgo de candidiasis de la boca. [46] Los corticosteroides inhalados con otros factores de riesgo como antibióticos, glucocorticoides orales, no enjuagarse la boca después del uso de corticosteroides inhalados o dosis altas de corticosteroides inhalados ponen a las personas en un riesgo aún mayor. [46] El tratamiento con antibióticos puede llevar a eliminar los competidores naturales de la levadura por los recursos en la flora oral e intestinal, aumentando así la gravedad de la afección. [47] Un sistema inmunológico debilitado o subdesarrollado o enfermedades metabólicas son factores predisponentes significativos de la candidiasis. [48] Casi el 15% de las personas con sistemas inmunológicos debilitados desarrollan una enfermedad sistémica causada por especies de Candida . [49] Se ha descubierto que las dietas ricas en carbohidratos simples afectan las tasas de candidiasis oral. [50]
C. albicans fue aislada de las vaginas de 19% de mujeres aparentemente sanas, es decir, aquellas que experimentaron pocos o ningún síntoma de infección. El uso externo de detergentes o duchas vaginales o alteraciones internas (hormonales o fisiológicas) pueden perturbar la flora vaginal normal , que consiste en bacterias de ácido láctico , como los lactobacilos , y dar lugar a un crecimiento excesivo de células de Candida , causando síntomas de infección, como inflamación local . [51] El embarazo y el uso de anticonceptivos orales se han descrito como factores de riesgo. [52] La diabetes mellitus y el uso de antibióticos también están relacionados con mayores tasas de infecciones por levaduras. [52]
En el caso de la candidiasis del pene , las causas incluyen las relaciones sexuales con una persona infectada, la inmunidad baja, los antibióticos y la diabetes. Las infecciones genitales masculinas por hongos son menos comunes, pero no es infrecuente que se presenten infecciones por hongos en el pene causadas por el contacto directo a través de las relaciones sexuales con una pareja infectada. [53]
Las madres que amamantan también pueden desarrollar candidiasis en el pezón y sus alrededores como resultado de la humedad creada por la producción excesiva de leche. [14]
La candidiasis vaginal puede causar candidiasis congénita en los recién nacidos . [54]
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En el caso de la candidiasis oral, basta con inspeccionar la boca de la persona para detectar manchas blancas e irritación, lo que puede permitir llegar al diagnóstico. También se puede tomar una muestra de la zona infectada para determinar qué organismo está causando la infección. [55]
Los síntomas de la candidiasis vaginal también están presentes en la vaginosis bacteriana más común ; [56] la vaginitis aeróbica es distinta y debe excluirse en el diagnóstico diferencial. [57] En un estudio de 2002, solo el 33% de las mujeres que se automedicaban para una infección por levaduras tenían dicha infección, mientras que la mayoría tenía vaginosis bacteriana o una infección de tipo mixto. [58]
El diagnóstico de una infección por levaduras se confirma mediante un examen microscópico o un cultivo. Para la identificación mediante microscopía óptica, se coloca un raspado o un hisopo del área afectada en un portaobjetos de microscopio . Luego se agrega una sola gota de solución de hidróxido de potasio (KOH) al 10 % a la muestra. El KOH disuelve las células de la piel, pero deja intactas las células de Candida , lo que permite la visualización de pseudohifas y células de levadura en ciernes típicas de muchas especies de Candida . [59]
Para el método de cultivo, se frota un hisopo estéril sobre la superficie de la piel infectada. Luego, el hisopo se extiende sobre un medio de cultivo. El cultivo se incuba a 37 °C (98,6 °F) durante varios días, para permitir el desarrollo de colonias de levaduras o bacterias. Las características (como la morfología y el color) de las colonias pueden permitir el diagnóstico inicial del organismo que causa los síntomas de la enfermedad. [60] La candidiasis respiratoria, gastrointestinal y esofágica requiere una endoscopia para diagnosticarla. [28] [61] Para la candidiasis gastrointestinal, es necesario obtener una muestra de 3 a 5 mililitros de líquido del duodeno para el cultivo de hongos . [28] El diagnóstico de la candidiasis gastrointestinal se basa en el cultivo que contiene más de 1000 unidades formadoras de colonias por mililitro. [28]
La candidiasis se puede dividir en estos tipos:
Una dieta que apoya el sistema inmunológico y no es alta en carbohidratos simples contribuye a un equilibrio saludable de la flora oral e intestinal. [41] [50] Si bien las infecciones por hongos están asociadas con la diabetes, el nivel de control de azúcar en sangre puede no afectar el riesgo. [66] El uso de ropa interior de algodón puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollar infecciones vaginales y cutáneas por hongos, junto con no usar ropa mojada durante largos períodos de tiempo. [15] [43] Para las mujeres que experimentan infecciones por hongos recurrentes, existe evidencia limitada de que los probióticos orales o intravaginales ayudan a prevenir futuras infecciones. [17] [67] Esto incluye tanto en forma de píldoras como de yogur. [17]
La higiene bucal puede ayudar a prevenir la candidiasis oral cuando las personas tienen un sistema inmunológico debilitado. [ 5 ] En el caso de las personas que se someten a un tratamiento contra el cáncer, el enjuague bucal con clorhexidina puede prevenir o reducir la candidiasis oral. [5] Las personas que usan corticosteroides inhalados pueden reducir el riesgo de desarrollar candidiasis oral enjuagándose la boca con agua o enjuague bucal después de usar el inhalador. [5] Las personas con dentaduras postizas también deben desinfectarlas con regularidad para prevenir la candidiasis oral. [55]
La candidiasis se trata con medicamentos antimicóticos , entre ellos clotrimazol , nistatina , fluconazol , voriconazol , anfotericina B y equinocandinas . [20] El fluconazol intravenoso o una equinocandina intravenosa como la caspofungina se utilizan comúnmente para tratar a individuos inmunodeprimidos o gravemente enfermos. [20]
La revisión de 2016 de las directrices de práctica clínica para el tratamiento de la candidiasis enumera una gran cantidad de regímenes de tratamiento específicos para las infecciones por Candida que involucran diferentes especies de Candida , formas de resistencia a los medicamentos antimicóticos , estados inmunológicos y localización y gravedad de la infección. [20] La candidiasis gastrointestinal en individuos inmunocompetentes se trata con 100 a 200 mg de fluconazol por día durante 2 a 3 semanas. [28]
La candidiasis de boca y garganta se trata con medicación antimicótica. La candidiasis oral suele responder a tratamientos tópicos; de lo contrario, puede ser necesario administrar medicación antimicótica sistémica para las infecciones orales. Las infecciones cutáneas por Candida en los pliegues cutáneos (intertrigo candidiásico) suelen responder bien a los tratamientos antimicóticos tópicos (p. ej., nistatina o miconazol ). Para las madres que amamantan, el miconazol tópico es el tratamiento más eficaz para tratar la candidiasis en las mamas. [68] La violeta de genciana se puede utilizar para la candidiasis en los bebés amamantados . [14] El tratamiento sistémico con antimicóticos por vía oral se reserva para los casos graves o si el tratamiento con terapia tópica no tiene éxito. La esofagitis por Candida se puede tratar por vía oral o intravenosa; para la candidiasis esofágica grave o resistente a los azoles, puede ser necesario el tratamiento con anfotericina B. [6]
Las infecciones vaginales por hongos suelen tratarse con agentes antimicóticos tópicos. [20] Las infecciones del pene por hongos también se tratan con agentes antimicóticos, pero si bien se puede utilizar un tratamiento interno (como un pesario) para las infecciones vaginales por hongos, solo se pueden recomendar tratamientos externos, como una crema, para el tratamiento del pene. [69] Una dosis única de fluconazol por vía oral tiene una eficacia del 90 % en el tratamiento de una infección vaginal por hongos. [70] Para los casos graves no recurrentes, se recomiendan varias dosis de fluconazol. [20] El tratamiento local puede incluir supositorios vaginales o duchas vaginales medicinales . Otros tipos de infecciones por hongos requieren dosis diferentes. C. albicans puede desarrollar resistencia al fluconazol, lo que es más un problema en las personas con VIH/SIDA que a menudo son tratadas con múltiples ciclos de fluconazol para las infecciones orales recurrentes. [71]
En el caso de la candidiasis vaginal durante el embarazo , los antimicóticos tópicos de tipo imidazol o triazólico se consideran la terapia de elección debido a los datos de seguridad disponibles. [72] La absorción sistémica de estas formulaciones tópicas es mínima, lo que plantea poco riesgo de transferencia transplacentaria . [72] En el caso de la candidiasis vaginal durante el embarazo, se recomienda el tratamiento con antimicóticos tópicos de tipo azólico durante siete días en lugar de una duración más corta. [72]
Se han propuesto muchos tratamientos complementarios para las infecciones vaginales por hongos, aunque algunos de ellos tienen efectos secundarios. [73] No se ha encontrado ningún beneficio de los probióticos para las infecciones activas. [18]
La candidemia se produce cuando alguna especie de Candida infecta la sangre. Su tratamiento consiste generalmente en medicamentos antimicóticos orales o intravenosos . [74] Algunos ejemplos son el fluconazol intravenoso o una equinocandina como la caspofungina . [20] La anfotericina B es otra opción. [20]
En pacientes hospitalizados que desarrollan candidemia, la edad es un factor pronóstico importante. La mortalidad después de la candidemia es del 50% en pacientes ≥75 años y del 24% en pacientes <75 años. [75] Entre las personas tratadas en unidades de cuidados intensivos , la tasa de mortalidad es de alrededor del 30-50% cuando se desarrolla candidiasis sistémica. [76]
La candidiasis oral es la infección fúngica más común de la boca, [77] y también representa la infección oral oportunista más común en humanos. [78] Las infecciones de la boca ocurren en aproximadamente el 6% de los bebés menores de un mes. [7] Alrededor del 20% de los que reciben quimioterapia para el cáncer y el 20% de los que tienen SIDA también desarrollan la enfermedad. [7]
Se estima que el 20% de las mujeres pueden estar colonizadas asintomáticamente por hongos vaginales. [79] En los Estados Unidos, hay aproximadamente 1,4 millones de visitas al consultorio médico cada año por candidiasis. [80] Alrededor de tres cuartas partes de las mujeres tienen al menos una infección por hongos en algún momento de sus vidas. [8]
La candidiasis esofágica es la infección esofágica más frecuente en personas con SIDA y representa alrededor del 50% de todas las infecciones esofágicas, a menudo coexistiendo con otras enfermedades esofágicas. Alrededor de dos tercios de las personas con SIDA y candidiasis esofágica también tienen candidiasis oral. [31]
La sepsis por Candida es poco frecuente. [81] Candida es la cuarta causa más común de infecciones del torrente sanguíneo entre pacientes hospitalizados en los Estados Unidos. [82] La incidencia de Candida en el torrente sanguíneo en unidades de cuidados intensivos varía ampliamente entre países. [83]
Las descripciones de lo que suena como candidiasis oral se remontan a la época de Hipócrates, alrededor del 460-370 a. C. [22] .
La primera descripción de un hongo como agente causante de una candidiasis orofaríngea y esofágica fue realizada por Bernhard von Langenbeck en 1839. [84]
La candidiasis vulvovaginal fue descrita por primera vez en 1849 por Wilkinson. [85] En 1875, Haussmann demostró que el organismo causante tanto de la candidiasis vulvovaginal como de la oral es el mismo. [85]
Con la llegada de los antibióticos tras la Segunda Guerra Mundial, las tasas de candidiasis aumentaron, pero luego disminuyeron en la década de 1950 tras el desarrollo de la nistatina . [86]
El término coloquial "thrush" es de origen desconocido, pero puede provenir de una palabra inglesa antigua no registrada *þrusc o de una raíz escandinava. El término no está relacionado con el pájaro del mismo nombre. [87] El término candidosis se utiliza ampliamente en inglés británico, y candidiasis en inglés americano. [85] Candida también se pronuncia de forma diferente; en inglés americano, el acento está en la "i", mientras que en inglés británico el acento está en la primera sílaba. [85]
El género Candida y la especie C. albicans fueron descritos por la botánica Christine Marie Berkhout en su tesis doctoral en la Universidad de Utrecht en 1923. Con el paso de los años, la clasificación de los géneros y especies ha evolucionado. Los nombres obsoletos para este género incluyen Mycotorula y Torulopsis . La especie también se conocía en el pasado como Monilia albicans y Oidium albicans . La clasificación actual es nomen conservandum , lo que significa que el nombre está autorizado para su uso por el Congreso Botánico Internacional (IBC). [88]
El género Candida incluye alrededor de 150 especies diferentes. Sin embargo, solo se sabe que unas pocas causan infecciones humanas. C. albicans es la especie patógena más importante. Otras especies patógenas para los humanos son C. auris , C. tropicalis , C. parapsilosis , C. dubliniensis y C. lusitaniae .
El nombre Candida fue propuesto por Berkhout. Proviene de la palabra latina toga candida , que hace referencia a la toga blanca que usaban los candidatos al Senado de la antigua república romana. [85] El epíteto específico albicans también proviene del latín albicare , que significa "blanquear". [85] Estos nombres hacen referencia a la apariencia generalmente blanca de las especies de Candida cuando se cultivan.
Una publicación de 2005 señaló que "un gran culto pseudocientífico " [89] se ha desarrollado en torno al tema de Candida , con afirmaciones que afirman que hasta una de cada tres personas se ve afectada por una enfermedad relacionada con la levadura, en particular una afección llamada "hipersensibilidad a la candidiasis". [90] Algunos practicantes de medicina alternativa han promovido estas supuestas afecciones y han vendido suplementos dietéticos como supuestas curas; varios de ellos han sido procesados. [90] [91] En 1990, el proveedor de salud alternativa Nature's Way firmó un acuerdo de consentimiento de la FTC para no tergiversar en la publicidad ninguna prueba de autodiagnóstico relacionada con las afecciones de la levadura ni hacer ninguna declaración sin fundamento sobre la capacidad de ningún alimento o suplemento para controlar las afecciones de la levadura, con una multa de $30,000 pagaderos a los Institutos Nacionales de Salud para la investigación en candidiasis genuina. [91]
La colonización de alto nivel de Candida está relacionada con varias enfermedades del tracto gastrointestinal, incluida la enfermedad de Crohn . [92] [93]
En los últimos 30 a 40 años se ha producido un aumento de la resistencia a los antimicóticos en todo el mundo. [94] [95]
Las especies de Candida y otros microorganismos están involucrados en esta complicada infección fúngica, pero Candida albicans sigue siendo la más prevalente. En las últimas dos décadas se ha observado un crecimiento anormal en el tracto gastrointestinal, urinario y respiratorio, no sólo en pacientes inmunodeprimidos sino también en relación con infecciones nosocomiales e incluso en individuos sanos. Existe una amplia variedad de factores causales que contribuyen a la infección por levaduras, lo que significa que la candidiasis es un buen ejemplo de un síndrome multifactorial.
Además, se informa de infecciones fúngicas GI incluso entre aquellos pacientes con un estado inmunológico normal. Las infecciones fúngicas relacionadas con el sistema digestivo pueden ser inducidas tanto por hongos oportunistas comensales como por hongos patógenos exógenos. Las IFI en diferentes sitios GI tienen sus características clínicas especiales, que a menudo se acompañan de varias enfermedades graves. Aunque las IFI asociadas con enfermedades digestivas son menos comunes, pueden inducir desenlaces fatales debido a la menor especificidad de los síntomas relacionados, signos, manifestaciones endoscópicas y de imagen y las malas opciones de tratamiento. ... Candida sp. es también la especie identificada con mayor frecuencia entre los pacientes con IFI gástrica. ... La IFI gástrica a menudo se caracteriza por dolor abdominal y vómitos y con características endoscópicas que incluyen úlceras gástricas gigantes y múltiples, estenosis, perforación y fístula. Por ejemplo, las úlceras gástricas combinadas con infección fúngica entogástrica, caracterizadas por úlceras profundas, grandes e intratables,[118] se informaron ya en la década de 1930. ... El crecimiento excesivo y la colonización de hongos en el intestino pueden provocar diarrea.
El sobrecrecimiento fúngico en el intestino delgado (SIFO) se caracteriza por la presencia de una cantidad excesiva de organismos fúngicos en el intestino delgado asociados con síntomas gastrointestinales (GI). Se sabe que la candidiasis causa síntomas GI particularmente en pacientes inmunodeprimidos o en aquellos que reciben esteroides o antibióticos. Sin embargo, solo recientemente, hay literatura emergente que indica que un sobrecrecimiento de hongos en el intestino delgado de sujetos no inmunodeprimidos puede causar síntomas GI inexplicables. Dos estudios recientes mostraron que el 26 % (24/94) y el 25,3 % (38/150) de una serie de pacientes con síntomas gastrointestinales inexplicables tenían SIFO. Los síntomas más comunes observados en estos pacientes fueron eructos, distensión abdominal, indigestión, náuseas, diarrea y gases. El mecanismo subyacente que predispone a SIFO no está claro, pero se ha implicado la dismotilidad del intestino delgado y el uso de inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, se necesitan más estudios; tanto para confirmar estas observaciones como para examinar la relevancia clínica del sobrecrecimiento fúngico, tanto en sujetos sanos como en pacientes con síntomas gastrointestinales inexplicables de otro modo. ... Para SIFO de rutina en un huésped inmunocompetente, un ciclo oral de 2 a 3 semanas de fluconazol 100-200 mg será suficiente.
Por lo tanto, la evidencia disponible para el uso de probióticos para la prevención de la candidiasis vulvovaginal recurrente es limitada.
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