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Plasmodium falciparum

Plasmodium falciparum es un parásito protozoario unicelular de los humanos y la especie más mortífera de Plasmodium que causa malaria en humanos. [2] El parásito se transmite a través de la picadura de una hembra de mosquito Anopheles y causa la forma más peligrosa de la enfermedad, la malaria falciparum. Es responsable de alrededor del 50% de todos los casos de malaria. [3] [4] Por lo tanto , P. falciparum se considera el parásito más mortal para los humanos. También se asocia con el desarrollo de cáncer de sangre ( linfoma de Burkitt ) y está clasificado como carcinógeno del Grupo 2A (probable) .

La especie se originó a partir del parásito de la malaria Laverania que se encontraba en los gorilas , hace unos 10.000 años. [5] [6] Alphonse Laveran fue el primero en identificar el parásito en 1880 y lo llamó Oscillaria malariae . Ronald Ross descubrió su transmisión por mosquitos en 1897. Giovanni Battista Grassi aclaró la transmisión completa de un mosquito anofelino hembra a humanos en 1898. En 1897, William H. Welch creó el nombre Plasmodium falciparum , que ICZN adoptó formalmente en 1954. P. falciparum Asume varias formas diferentes durante su ciclo de vida. La etapa infectiva para humanos son los esporozoitos de la glándula salival de un mosquito . Los esporozoitos crecen y se multiplican en el hígado para convertirse en merozoitos. Estos merozoítos invaden los eritrocitos (glóbulos rojos) para formar trofozoítos, esquizontes y gametocitos, durante los cuales se producen los síntomas de la malaria. En el mosquito, los gametocitos se reproducen sexualmente hasta formar un cigoto , que se convierte en ookinete. El oocineto forma ovocitos a partir de los cuales se forman los esporozoitos.

En 2022, unos 249 millones de casos de malaria en todo el mundo provocaron unas 608.000 muertes, de las cuales el 80 por ciento tenían cinco años o menos. [7] Casi todas las muertes por malaria son causadas por P. falciparum , y el 95% de esos casos ocurren en África . En el África subsahariana, casi el 100% de los casos se debieron a P. falciparum , mientras que en la mayoría de los demás países donde hay malaria predominan otras especies de plasmodios menos virulentos. [8]

Historia

Dibujo de Laveran de varias etapas de P. falciparum vistas en sangre fresca (1880).

La malaria falciparum era familiar para los antiguos griegos , quienes le dieron el nombre general de πυρετός ( pyretós ) "fiebre". [9] Hipócrates (c. 460–370 a. C.) dio varias descripciones sobre la fiebre terciana y la fiebre cuartana . [10] Prevaleció en las antiguas civilizaciones egipcia y romana. [11] Fueron los romanos quienes llamaron a la enfermedad "malaria": mala por mal y aria por aire, ya que creían que la enfermedad se propagaba por aire contaminado o miasma . [10] [12]

Descubrimiento

Un médico alemán, Johann Friedrich Meckel , debió ser el primero en ver P. falciparum pero sin saber qué era. En 1847, informó de la presencia de gránulos de pigmento negro en la sangre y el bazo de un paciente que murió de malaria. El médico del ejército francés Charles Louis Alphonse Laveran , mientras trabajaba en el Hospital Bône (ahora Annaba en Argelia), identificó correctamente el parásito como patógeno causante de la malaria en 1880. Presentó su descubrimiento ante la Academia Francesa de Medicina en París y lo publicó. en The Lancet en 1881. Le dio el nombre científico Oscillaria malariae . [12] Sin embargo, su descubrimiento fue recibido con escepticismo, principalmente porque en ese momento, destacados médicos como Theodor Albrecht Edwin Klebs y Corrado Tommasi-Crudeli afirmaron que habían descubierto una bacteria (a la que llamaron Bacillus malariae ) como patógeno de la malaria. . El descubrimiento de Laveran sólo fue ampliamente aceptado después de cinco años, cuando Camillo Golgi confirmó el parásito utilizando mejores microscopios y técnicas de tinción. Laveran recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1907 por su trabajo. En 1900, el zoólogo italiano Giovanni Battista Grassi clasificó las especies de Plasmodium según el momento de la fiebre en el paciente; La malaria terciana maligna fue causada por Laverania malariae (ahora P. falciparum ), la malaria terciana benigna por Haemamoeba vivax (ahora P. vivax ) y la malaria cuartana por Haemamoeba malariae (ahora P. malariae ). [13]

El médico británico Patrick Manson formuló la teoría de la malaria por mosquitos en 1894; Hasta ese momento, se creía que los parásitos de la malaria se propagaban en el aire en forma de miasma, una palabra griega que significa contaminación. [12] Su colega Ronald Ross del Servicio Médico Indio validó la teoría mientras trabajaba en la India. Ross descubrió en 1897 que los parásitos de la malaria vivían en ciertos mosquitos. Al año siguiente, demostró que un parásito de la malaria de las aves podía transmitirse mediante mosquitos de un ave a otra. Casi al mismo tiempo, Grassi demostró que P. falciparum se transmitía a los humanos sólo por la hembra del mosquito anofelino (en su caso, Anopheles claviger ). [14] Ross, Manson y Grassi fueron nominados para el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1902. En circunstancias controvertidas, sólo Ross fue seleccionado para el premio. [15]

Hubo un largo debate sobre la taxonomía. No fue hasta 1954 que la Comisión Internacional de Nomenclatura Zoológica aprobó oficialmente el binominal Plasmodium falciparum . [16] El género válido Plasmodium fue creado por dos médicos italianos Ettore Marchiafava y Angelo Celli en 1885. La palabra griega plasma significa "molde" o "forma"; oeidēs que significa "ver" o "saber". El nombre de la especie fue introducido por un médico estadounidense William Henry Welch en 1897. [17] Se deriva del latín falx , que significa "hoz" y parum que significa "similar o igual a otro". [dieciséis]

Origen y evolución

Actualmente se acepta generalmente que P. falciparum evolucionó a partir de especies de Laverania (un subgénero de Plasmodium que se encuentra en los simios) presentes en los gorilas de África occidental. [18] [19] La diversidad genética indica que el protozoo humano surgió hace unos 10.000 años. [5] [6] El pariente más cercano de P. falciparum es P. praefalciparum , un parásito de los gorilas , según lo respaldan las secuencias de ADN mitocondrial , apicoplástico y nuclear . [20] [21] [22] Estas dos especies están estrechamente relacionadas con el parásito chimpancé P. reichenowi , que anteriormente se pensaba que era el pariente más cercano de P. falciparum . También se pensó que P. falciparum se originaba a partir de un parásito de las aves. [23]

Los niveles de polimorfismo genético son extremadamente bajos dentro del genoma de P. falciparum en comparación con el de especies de Plasmodium estrechamente relacionadas que infectan simios (incluido P. praefalciparum ). [24] [20] Esto sugiere que el origen de P. falciparum en humanos es reciente, ya que una sola cepa de P. praefalciparum se volvió capaz de infectar a humanos. [20] La información genética de P. falciparum ha señalado una expansión reciente que coincide con la revolución agrícola. Es probable que el desarrollo de la agricultura extensiva aumentara la densidad de población de mosquitos al dar lugar a más sitios de reproducción, lo que puede haber desencadenado la evolución y expansión de P. falciparum . [25]

Estructura

Frotis de sangre de un cultivo de P. falciparum (cepa K1 - formas asexuales): varios glóbulos rojos tienen etapas anulares en su interior. Cerca del centro hay un esquizonte y a la izquierda un trofozoíto.
Se forma un anillo en los glóbulos rojos (tinción de Giemsa)

P. falciparum no tiene una estructura fija sino que sufre cambios continuos durante el transcurso de su ciclo de vida. Un esporozoito tiene forma de huso y mide entre 10 y 15 μm de largo. En el hígado crece hasta convertirse en un esquizonte ovoide de 30 a 70 μm de diámetro. Cada esquizonte produce merozoitos, cada uno de los cuales mide aproximadamente 1,5 μm de longitud y 1 μm de diámetro. En el eritrocito, los merozoítos forman una estructura en forma de anillo, convirtiéndose en un trofozoíto. Un trofozoíto se alimenta de la hemoglobina y forma un pigmento granular llamado hemozoína . A diferencia de los de otras especies de Plasmodium , los gametocitos de P. falciparum son alargados y tienen forma de media luna, por lo que a veces se los identifica. Un gametocito maduro mide entre 8 y 12 μm de largo y entre 3 y 6 μm de ancho. El ookinete también es alargado y mide entre 18 y 24 μm. Un ooquiste es redondeado y puede crecer hasta 80 μm de diámetro. [26] El examen microscópico de un frotis de sangre revela sólo trofozoítos y gametocitos tempranos (en forma de anillo) que se encuentran en la sangre periférica. Trofozoitos o esquizontes maduros en frotis de sangre periférica, ya que suelen estar secuestrados en los tejidos. En ocasiones, se observan puntos rojos débiles, en forma de coma, en la superficie de los eritrocitos. Estos puntos son la hendidura de Maurer y son orgánulos secretores que producen proteínas y enzimas esenciales para la absorción de nutrientes y los procesos de evasión inmune. [27]

El complejo apical, que en realidad es una combinación de orgánulos, es una estructura importante. Contiene orgánulos secretores llamados rhoptries y micronemas, que son vitales para la movilidad, la adhesión, la invasión de la célula huésped y la formación de vacuolas parasitóforas. [28] Como apicomplejo , alberga un plastidio, un apicoplasto , similar a los cloroplastos de las plantas , que probablemente adquirieron al engullir (o ser invadido por) un alga eucariota y retener el plastidio del alga como un orgánulo distintivo encerrado dentro de cuatro membranas . El apicoplasto participa en la síntesis de lípidos y varios otros compuestos y proporciona un objetivo farmacológico atractivo. Durante la etapa sanguínea asexual de la infección, una función esencial del apicoplasto es producir los precursores isoprenoides pirofosfato de isopentenilo (IPP) y pirofosfato de dimetilalilo (DMAPP) a través de la vía MEP (no mevalonato) . [29]

genoma

En 1995 se creó el Proyecto Genoma de la Malaria para secuenciar el genoma de P. falciparum . El genoma de su mitocondria se informó en 1995, el del plástido no fotosintético conocido como apicoplasto en 1996, [30] y la secuencia del primer cromosoma nuclear (cromosoma 2) en 1998. La secuencia del cromosoma 3 se informó en 1999 y el genoma completo se informó el 3 de octubre de 2002. [31] El genoma de aproximadamente 24 megabases es extremadamente rico en AT (alrededor del 80%) y está organizado en 14 cromosomas. Se describieron poco más de 5.300 genes. Muchos genes implicados en la variación antigénica se encuentran en las regiones subteloméricas de los cromosomas. Estos se dividen en las familias var , rif y stevor . Dentro del genoma, existen 59 genes var , 149 rif y 28 stevor , junto con múltiples pseudogenes y truncamientos. Se estima que 551, o aproximadamente el 10%, de las proteínas codificadas en el núcleo nuclear predichas están dirigidas al apicoplasto , mientras que el 4,7% del proteoma está dirigida a las mitocondrias. [31]

Ciclo vital

Mosquito Anopheles, portador del Plasmodium falciparum.
Mosquito Anopheles , portador del Plasmodium falciparum.

Los humanos son los huéspedes intermediarios en los que se produce la reproducción asexual, y las hembras de los mosquitos anofelinos son los huéspedes definitivos que albergan la etapa de reproducción sexual. [32]

Inhumanos

Ciclo de vida de Plasmodium

La infección en humanos comienza con la picadura de una hembra de mosquito Anopheles infectada . De aproximadamente 460 especies de mosquito Anopheles , más de 70 especies transmiten la malaria falciparum. [33] Anopheles gambiae es uno de los vectores más conocidos y prevalentes, particularmente en África. [34]

La etapa infectiva llamada esporozoito se libera de las glándulas salivales a través de la probóscide del mosquito para ingresar a través de la piel durante la alimentación. [35] La saliva del mosquito contiene enzimas antihemostáticas y antiinflamatorias que alteran la coagulación de la sangre e inhiben la reacción del dolor. Normalmente, cada picadura infectada contiene entre 20 y 200 esporozoitos. [28] Una proporción de esporozoitos invaden las células del hígado ( hepatocitos ). [36] Los esporozoitos se mueven en el torrente sanguíneo mediante deslizamiento , que es impulsado por un motor formado por las proteínas actina y miosina debajo de su membrana plasmática . [37]

Etapa hepática o esquizogonía exoeritrocítica

Al ingresar a los hepatocitos, el parásito pierde su complejo apical y su cubierta superficial y se transforma en un trofozoíto . Dentro de la vacuola parasitófora del hepatocito, sufre de 13 a 14 rondas de mitosis que producen una célula sincitial ( cenocito ) llamada esquizonte. Este proceso se llama esquizogonia. Un esquizonte contiene decenas de miles de núcleos. De la superficie del esquizonte emergen decenas de miles de células hijas haploides (1n) llamadas merozoítos. La etapa hepática puede producir hasta 90.000 merozoitos, [38] que finalmente se liberan al torrente sanguíneo en vesículas llenas de parásitos llamadas merosomas. [39]

Estadio sanguíneo o esquizogonía eritrocítica.

Los merozoítos utilizan los orgánulos de invasión apicomplejos ( complejo apical , película y cubierta superficial) para reconocer e ingresar al eritrocito ( glóbulo rojo ) del huésped. Los merozoitos se unen primero al eritrocito en una orientación aleatoria. Luego se reorienta de manera que el complejo apical esté cerca de la membrana de los eritrocitos. El parásito forma una vacuola parasitófora, para permitir su desarrollo dentro del eritrocito . [40] Este ciclo de infección ocurre de una manera altamente sincrónica, con aproximadamente todos los parásitos en la sangre en la misma etapa de desarrollo. Se ha demostrado que este mecanismo de sincronización preciso depende del propio ritmo circadiano del huésped humano . [41]

Dentro del eritrocito, el metabolismo del parásito depende de la digestión de la hemoglobina . Los síntomas clínicos de la malaria, como fiebre, anemia y trastornos neurológicos, se producen durante la etapa sanguínea. [36]

El parásito también puede alterar la morfología de los eritrocitos, provocando protuberancias en la membrana de los eritrocitos. Los eritrocitos infectados suelen estar secuestrados en diversos tejidos u órganos humanos, como el corazón, el hígado y el cerebro. Esto se debe a que las proteínas de la superficie celular derivadas del parásito están presentes en la membrana de los eritrocitos, y son estas proteínas las que se unen a los receptores de las células humanas. El secuestro en el cerebro provoca malaria cerebral, una forma muy grave de la enfermedad, que aumenta las posibilidades de muerte de la víctima. [42]

trofozoíto

Después de invadir el eritrocito, el parásito pierde sus orgánulos de invasión específicos (complejo apical y cubierta superficial) y se desdiferencia en un trofozoíto redondo ubicado dentro de una vacuola parasitófora. El trofozoíto se alimenta de la hemoglobina del eritrocito, digiere sus proteínas y convierte (mediante biocristalización ) el hemo restante en cristales de β-hematina insolubles y químicamente inertes llamados hemozoína. [43] [44] El trofozoíto joven (o etapa de "anillo", debido a su morfología en extensiones de sangre teñidas) crece sustancialmente antes de experimentar la multiplicación. [45]

esquizonte

En la etapa de esquizonte, el parásito replica su ADN varias veces y se producen múltiples divisiones mitóticas de forma asincrónica. [46] [47] La ​​división y multiplicación celular en el eritrocito se llama esquizogonia eritrocítica. Cada esquizonte forma de 16 a 18 merozoítos. [45] Los merozoítos rompen los glóbulos rojos. Los merozoítos liberados invaden los eritrocitos frescos. Un merozoíto libre permanece en el torrente sanguíneo durante aproximadamente 60 segundos antes de ingresar a otro eritrocito. [40]

La duración de una esquizogonía eritrocítica completa es de aproximadamente 48 horas. Esto da lugar a las manifestaciones clínicas características de la malaria falciparum, como fiebre y escalofríos, correspondientes a la rotura sincrónica de los eritrocitos infectados. [48]

Gametocito

Algunos merozoitos se diferencian en formas sexuales, gametocitos masculinos y femeninos . Estos gametocitos tardan aproximadamente entre 7 y 15 días en alcanzar la madurez completa, mediante el proceso llamado gametocitogénesis. Luego, estos son absorbidos por una hembra de mosquito Anopheles durante su ingesta de sangre. [49]

Período de incubación

El tiempo de aparición de los síntomas de la infección (llamado período de incubación ) es el más corto para P. falciparum entre las especies de Plasmodium . El período de incubación promedio es de 11 días, [48] pero puede oscilar entre 9 y 30 días. En casos aislados se han registrado períodos de incubación prolongados de hasta 2, 3 o incluso 8 años. [50] El embarazo y la coinfección con el VIH son condiciones importantes para el retraso de los síntomas. [51] Los parásitos pueden detectarse a partir de muestras de sangre al décimo día después de la infección (período previo a la patente). [48]

En mosquitos

Dentro del intestino medio del mosquito, el proceso de maduración del gameto femenino conlleva ligeros cambios morfológicos, volviéndose más agrandados y esféricos. El gametocito masculino sufre una rápida división nuclear en 15 minutos, produciendo ocho microgametos flagelados mediante un proceso llamado exflagelación. [52] El microgameto flagelado fertiliza al macrogameto femenino para producir una célula diploide llamada cigoto . El cigoto luego se convierte en un oikineto . El oikinet es una célula móvil, capaz de invadir otros órganos del mosquito. Atraviesa la membrana peritrófica del intestino medio del mosquito y cruza el epitelio del intestino medio. Una vez atravesado el epitelio, el ookinete ingresa a la lámina basal y se asienta en un ooquiste inmóvil . Durante varios días, el ooquiste sufre de 10 a 11 rondas de división celular para crear una célula sincitial ( esporoblasto ) que contiene miles de núcleos. La meiosis tiene lugar dentro del esporoblasto para producir más de 3000 células hijas haploides llamadas esporozoitos en la superficie de la célula madre. [53] Los esporozoitos inmaduros atraviesan la pared del ooquiste hacia la hemolinfa . Migran a las glándulas salivales de los mosquitos, donde se desarrollan aún más y se vuelven infecciosos para los humanos. [36]

Mitosis

Plasmodium falciparum es haploide (un conjunto de cromosomas) durante sus etapas reproductivas en la sangre y el hígado humanos. Cuando un mosquito se alimenta de sangre de un huésped humano infectado con Plasmodium , esta comida puede incluir microgametos y macrogametos haploides . Dichos gametos pueden fusionarse dentro del mosquito para formar un cigoto de plasmodio diploide (2N) , la única etapa diploide en el ciclo de vida de estos parásitos. [54] El cigoto puede sufrir otra ronda de replicación cromosómica para formar un ookinete (4N) (ver Figura: Ciclo de vida del plasmodio). El ocineto que se diferencia del cigoto es una etapa muy móvil que invade el intestino medio del mosquito. Los oikinetes pueden sufrir una meiosis que implica dos divisiones meióticas que conducen a la liberación de esporozoítos haploides (ver Figura). [54] El esporozoito es una etapa invasiva alargada en forma de media luna. Estos esporozoitos pueden migrar a las glándulas salivales del mosquito y pueden ingresar a un huésped humano cuando el mosquito ingiere sangre. Luego, el esporozoito puede trasladarse al hígado del huésped humano e infectar los hepatocitos .

El perfil de genes codificados por plasmodium que se emplean en la meiosis tiene cierta superposición con el perfil de genes empleados en la meiosis en otros organismos mejor estudiados, pero es más divergente y carece de algunos componentes del proceso meiótico que se encuentran en otros organismos. [54] Durante la meiosis del Plasmodium, la recombinación se produce entre cromosomas homólogos como en otros organismos.

Interacción con el sistema inmunológico humano.

Respuesta inmune

Un solo mosquito anofelino puede transmitir cientos de esporozoitos de P. falciparum en una sola picadura en condiciones experimentales, pero en la naturaleza el número es generalmente inferior a 80. [55] Los esporozoitos no ingresan directamente al torrente sanguíneo, sino que permanecen en el piel durante dos o tres horas. Aproximadamente entre el 15 y el 20 % de los esporozoitos ingresan al sistema linfático, donde activan las células dendríticas , que las envían para su destrucción por los linfocitos T ( células T CD8+ ). 48 horas después de la infección, se pueden detectar células T CD8+ específicas de Plasmodium en los ganglios linfáticos conectados a las células de la piel. [56] La mayoría de los esporozoitos que quedan en el tejido de la piel son posteriormente destruidos por el sistema inmunológico innato . La glicoproteína del esporozoíto activa específicamente los mastocitos . Luego, los mastocitos producen moléculas de señalización como TNFα y MIP-2, que activan los devoradores de células (fagocitos profesionales), como los neutrófilos y los macrófagos . [57]

Sólo una pequeña cantidad (0,5-5%) de esporozoítos ingresa al torrente sanguíneo hacia el hígado. En el hígado, las células T CD8+ activadas de la linfa se unen a los esporozoítos a través de la proteína circumsporozoíto (CSP). [56] La presentación de antígenos por parte de las células dendríticas del tejido de la piel a las células T también es un proceso crucial. A partir de esta etapa, los parásitos producen diferentes proteínas que ayudan a suprimir la comunicación de las células inmunes. [58] Incluso en el punto álgido de la infección, cuando los glóbulos rojos (RBC) se rompen, las señales inmunes no son lo suficientemente fuertes como para activar los macrófagos o las células asesinas naturales . [59]

Evasión del sistema inmunológico

Aunque P. falciparum es fácilmente reconocido por el sistema inmunológico humano mientras está en el torrente sanguíneo, evade la inmunidad al producir más de 2000 antígenos de membrana celular. [60] Los esporozoitos en la etapa infecciosa inicial producen proteína circumsporozoíto (CSP), que se une a los hepatocitos. [61] La proteína anónima relacionada con la trombospondina (TRAP) ayuda a la unión y entrada en los hepatocitos. [62] TRAP y otras proteínas secretoras (incluida la proteína del micronema de esporozoitos esencial para el recorrido celular 1, SPECT1 y SPECT2) del micronema permiten que el esporozoito se mueva a través de la sangre, evitando las células inmunitarias y penetrando en los hepatocitos. [63]

Durante la invasión de eritrocitos, los merozoitos liberan proteína de cubierta de merozoito 1 (MCP1), antígeno de membrana apical 1 (AMA1), antígenos de unión a eritrocitos (EBA), proteína de interacción con el dominio de cola de miosina A (MTIP) y proteínas de superficie de merozoito (MSP). [60] De estas MSP, MSP1 y MSP2 son las principales responsables de evitar las células inmunitarias. [64] La virulencia de P. falciparum está mediada por proteínas de la membrana de los eritrocitos, que son producidas por los esquizontes y trofozoitos dentro de los eritrocitos y se muestran en la membrana de los eritrocitos. PfEMP1 es el más importante, capaz de actuar como antígeno y molécula de adhesión. [sesenta y cinco]

patogenicidad

Los síntomas clínicos de la malaria falciparum se producen por la ruptura y destrucción de los eritrocitos por parte de los merozoítos. La fiebre alta, llamada paroxismo, es la indicación más básica. La fiebre tiene un ciclo característico de etapa de calor, etapa de frío y etapas de sudoración. [66] Dado que cada esquizogonía eritrocítica toma un ciclo de 48 horas, es decir, dos días, el síntoma febril aparece cada tres días. Esta es la razón por la que la infección recibe el nombre clásico de fiebre maligna terciana (terciana, un derivado de la palabra latina que significa "tercera"). [67] [68] Los síntomas más comunes son fiebre (>92% de los casos), escalofríos (79%), dolores de cabeza (70%) y sudoración (64%). Generalmente también se asocian mareos , malestar general , dolores musculares , dolores abdominales , náuseas , vómitos , diarrea leve y tos seca . También se diagnostican frecuencia cardíaca elevada , ictericia , palidez , hipotensión ortostática , agrandamiento del hígado y agrandamiento del bazo . [48]

Los cristales insolubles de β-hematina, la hemozoína, producidos a partir de la digestión de la hemoglobina de los glóbulos rojos, son el principal agente que afecta a los órganos del cuerpo. Al actuar como una toxina sanguínea, los glóbulos rojos que contienen hemozoína no pueden ser atacados por los fagocitos durante la respuesta inmune a la malaria. [69] Los fagocitos pueden ingerir hemozoínas libres liberadas después de la ruptura de los glóbulos rojos, por lo que se les induce a iniciar cadenas de reacciones inflamatorias que provocan un aumento de la fiebre. [70] [71] Es la hemozoína que se deposita en órganos del cuerpo como el bazo y el hígado, así como en los riñones y los pulmones, para provocar su agrandamiento y decoloración. [72] [73] Debido a esto, la hemozoína también se conoce como pigmento de la malaria. [74] [75]

A diferencia de otras malarias, que muestran una periodicidad regular de la fiebre, falciparum, aunque presenta un ciclo de 48 horas, generalmente se presenta como ataques irregulares de fiebre . Esta diferencia se debe a la capacidad de los merozoitos de P. falciparum para invadir una gran cantidad de glóbulos rojos de forma secuencial sin intervalos coordinados, lo que no se observa en otros parásitos de la malaria. [66] Por lo tanto, P. falciparum es responsable de casi todas las enfermedades humanas graves y muertes debidas a la malaria, en una condición llamada malaria perniciosa, complicada o grave. La malaria complicada ocurre con mayor frecuencia en niños menores de 5 años [48] y, a veces, en mujeres embarazadas (una afección llamada específicamente malaria asociada al embarazo ). [76] Las mujeres se vuelven susceptibles a la malaria grave durante su primer embarazo. La susceptibilidad a la malaria grave se reduce en embarazos posteriores debido al aumento de los niveles de anticuerpos contra antígenos de superficie variantes que aparecen en los eritrocitos infectados. [77] Pero una mayor inmunidad en la madre aumenta la susceptibilidad a la malaria en los recién nacidos. [76]

P. falciparum funciona mediante secuestro, un proceso mediante el cual se agrupan grupos de glóbulos rojos infectados, algo que no ocurre con ninguna otra especie de parásitos de la malaria. [78] Los esquizontes maduros cambian las propiedades superficiales de los eritrocitos infectados, haciendo que se adhieran a las paredes de los vasos sanguíneos (citoadherencia). Esto conduce a la obstrucción de la microcirculación y produce disfunción de múltiples órganos, como el cerebro en la malaria cerebral . [79]

La malaria cerebral es la afección más peligrosa de cualquier infección por malaria y la forma más grave de trastorno neurológico . Según la definición de la OMS, el síntoma clínico está indicado por el coma y el diagnóstico por un nivel elevado de merozoitos en las muestras de sangre periférica. [80] [81] Es la forma más mortal de malaria, y a ella se le atribuyen entre 0,2 y más de un millón de muertes anuales a lo largo de los siglos. La mayoría de las muertes corresponden a niños menores de 5 años. [82] [83] Ocurre cuando los merozoitos invaden el cerebro y causan daño cerebral de diversos grados. La muerte es causada por la privación de oxígeno (hipoxia) debido a la producción de citoquinas inflamatorias y la fuga vascular inducida por los merozoítos. [84] Entre los individuos supervivientes, existen condiciones médicas persistentes como deterioro neurológico, discapacidad intelectual y problemas de conducta . Entre ellos, la epilepsia es la afección más común y la malaria cerebral es la principal causa de epilepsia adquirida entre los niños africanos. [85]

La reaparición del síntoma falciparum, un fenómeno llamado recrudecimiento, se observa a menudo en los supervivientes. [86] El recrudecimiento puede ocurrir incluso después de una medicación antipalúdica exitosa. [87] [88] Pueden pasar algunos meses o incluso varios años. En algunas personas, esto lleva hasta tres años. [89] En casos aislados, la duración puede alcanzar o superar los 10 años. [90] [91] También es un incidente común entre las mujeres embarazadas. [92] [93]

Distribución y epidemiología

Incidencia relativa de especies de Plasmodium por país de origen para casos importados a países no endémicos, que muestra que P. falciparum (rojo) predomina en áreas que incluyen África y el Caribe. [94]
El índice normalizado Z(T) de idoneidad de temperatura para P. falciparum se muestra por semana a lo largo de un año promedio.

P. falciparum es endémico en 84 países [95] y se encuentra en todos los continentes excepto Europa. Históricamente estuvo presente en la mayoría de los países europeos, pero la mejora de las condiciones de salud llevó a su desaparición a principios del siglo XX. [96] Italia , el único país europeo donde históricamente solía ser prevalente, y de donde obtuvimos el nombre de malaria, había sido declarado país erradicado de la malaria. En 1947, el gobierno italiano lanzó el Programa Nacional de Erradicación de la Malaria y, posteriormente, se implementó una campaña contra los mosquitos utilizando DDT. [97] La ​​OMS declaró a Italia libre de malaria en 1970. [98]

En 2021 hubo 247 millones de casos de malaria en todo el mundo, lo que provocó unas 619.000 muertes. [95] La infección es más prevalente en África, donde ocurren el 94% de las muertes por malaria. Los niños menores de cinco años son los más afectados y el 67% de las muertes por malaria se produjeron en este grupo de edad. El 80% de la infección se encuentra en el África subsahariana, el 7% en el sudeste asiático y el 2% en el Mediterráneo oriental. Nigeria tiene la mayor incidencia, con el 27% del total de casos mundiales. Fuera de África, India tiene la incidencia más alta, con el 4,5% de la carga mundial. Europa se considera una región libre de malaria. Históricamente, el parásito y su enfermedad eran más conocidos en Europa. Pero los programas médicos desde principios del siglo XX, como la fumigación con insecticidas, la terapia con medicamentos y la ingeniería ambiental, dieron como resultado una erradicación completa en la década de 1970. [99] Se estima que aproximadamente 2.400 millones de personas corren un riesgo constante de infección. [100]

Tratamiento

Historia

En 1640, Huan del Vego empleó por primera vez la tintura de corteza de quina para tratar la malaria; los indios nativos de Perú y Ecuador lo usaban incluso antes para tratar la fiebre. Thompson (1650) introdujo esta " barca de los jesuitas " en Inglaterra . Su primer uso registrado allí fue por John Metford de Northampton en 1656. Morton (1696) presentó la primera descripción detallada del cuadro clínico de la malaria y de su tratamiento con quina. Gize (1816) estudió la extracción de quinina cristalina de la corteza de quina y Pelletier y Caventou (1820) en Francia extrajeron alcaloides de quinina pura , a los que denominaron quinina y cinconina . [101] [102] La síntesis total de la quinina fue lograda por los químicos estadounidenses RB Woodward y WE Doering en 1944. Woodward recibió el Premio Nobel de Química en 1965. [103]

Los intentos de fabricar antipalúdicos sintéticos comenzaron en 1891. Atabrine , desarrollado en 1933, se utilizó ampliamente en todo el Pacífico durante la Segunda Guerra Mundial, pero fue impopular debido a sus efectos adversos. [104] A finales de la década de 1930, los alemanes desarrollaron cloroquina , que entró en uso en las campañas del norte de África. Al crear un proyecto militar secreto llamado Proyecto 523 , Mao Zedong animó a los científicos chinos a encontrar nuevos antimaláricos después de ver las bajas en la guerra de Vietnam. Tu Youyou descubrió la artemisinina en la década de 1970 a partir del ajenjo dulce ( Artemisia annua ). Este fármaco llegó a ser conocido por los científicos occidentales a finales de los años 1980 y principios de los 1990 y ahora es un tratamiento estándar. Tu ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2015. [105]

Malaria no complicada

Según las directrices de la OMS de 2010, [106] las terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) son los tratamientos antipalúdicos de primera línea recomendados para la malaria no complicada causada por P. falciparum . La OMS recomienda combinaciones como arteméter/lumefantrina , artesunato/amodiaquina , artesunato/mefloquina , artesunato/sulfadoxina/pirimetamina y dihidroartemisinina/piperaquina . [106]

La elección de ACT se basa en el nivel de resistencia a los componentes de la combinación. La artemisinina y sus derivados no son apropiados para monoterapia. Como tratamiento antipalúdico de segunda línea, cuando el tratamiento inicial no funciona, se recomienda un TCA alternativo que se sabe que es eficaz en la región, como artesunato más tetraciclina o doxiciclina o clindamicina , y quinina más tetraciclina, doxiciclina o clindamicina. Cualquiera de estas combinaciones se debe administrar durante 7 días. Para las mujeres embarazadas, el tratamiento de primera línea recomendado durante el primer trimestre es quinina más clindamicina durante 7 días. [106] Si este tratamiento falla, está indicado artesunato más clindamicina durante 7 días. Para los viajeros que regresan a países no endémicos, se recomienda atovacuona / proguanil , arteméter/lumefantrina y quinina más doxiciclina o clindamicina. [106]

paludismo grave

Para adultos, se recomienda el artesunato intravenoso (IV) o intramuscular (IM). [106] La quinina es una alternativa aceptable si no se dispone de artesunato parenteral. [106]

Para los niños, especialmente en las áreas endémicas de malaria de África, se recomienda el artesunato IV o IM, quinina (infusión IV o inyección IM dividida) y arteméter IM. [106]

Los antipalúdicos parenterales deben administrarse durante un mínimo de 24 horas, independientemente de la capacidad del paciente para tolerar antes la medicación oral. [106] A partir de entonces, se recomienda un tratamiento completo que incluya un ciclo completo de ACT o quinina más clindamicina o doxiciclina. [106]

Vacunación

RTS,S es la única candidata a vacuna contra la malaria que ha pasado por ensayos clínicos. [107] El análisis de los resultados del ensayo de fase III (realizado entre 2011 y 2016) reveló una eficacia bastante baja (20-39 % según la edad, con hasta un 50 % en bebés de 5 a 17 meses), lo que indica que la vacuna no conducirá a una protección y erradicación totales. [108]

El 6 de octubre de 2021, la Organización Mundial de la Salud recomendó la vacunación contra la malaria a los niños en riesgo. [109]

Cáncer

La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) ha clasificado la malaria debida a P. falciparum como carcinógeno del Grupo 2A, lo que significa que el parásito es probablemente un agente cancerígeno en humanos. [110] Está establecida su asociación con un cáncer de células sanguíneas ( linfocitos ) llamado linfoma de Burkitt . El linfoma de Burkitt fue descubierto por Denis Burkitt en 1958 en niños africanos, y más tarde especuló que el cáncer probablemente se debía a ciertas enfermedades infecciosas. En 1964, se identificó a partir de células cancerosas un virus, más tarde llamado virus de Epstein-Barr (VEB), en honor a sus descubridores. Posteriormente se demostró que el virus era el agente cancerígeno directo y ahora está clasificado como carcinógeno del grupo 1 . [111]

En 1989, se descubrió que el EBV requiere otras infecciones, como la malaria, para provocar la transformación de los linfocitos. Se informó que la incidencia del linfoma de Burkitt disminuyó con el tratamiento eficaz de la malaria durante varios años. [112] El papel real desempeñado por P. falciparum permaneció sin estar claro durante las siguientes dos décadas y media. Se sabía que el VEB inducía a los linfocitos a volverse cancerosos utilizando sus proteínas virales (antígenos como EBNA-1 , EBNA-2 , LMP1 y LMP2A ). [113] [114] A partir de 2014, quedó claro que P. falciparum contribuye al desarrollo del linfoma. Los eritrocitos infectados por P. falciparum se unen directamente a los linfocitos B a través del dominio CIDR1α de PfEMP1. Esta unión activa los receptores tipo peaje ( TLR7 y TLR10 ), lo que provoca una activación continua de los linfocitos para que experimenten proliferación y diferenciación en células plasmáticas , aumentando así la secreción de IgM y citoquinas . [115] Esto a su vez activa una enzima llamada citidina desaminasa inducida por activación (AID), que tiende a causar mutaciones en el ADN (por rotura de doble cadena ) de los linfocitos infectados por EBV. El ADN dañado sufre una replicación incontrolada , lo que hace que la célula sea cancerosa. [116]

Influencia en el genoma humano.

La elevada mortalidad y morbilidad causada por P. falciparum ha ejercido una gran presión selectiva sobre el genoma humano . Varios factores genéticos proporcionan cierta resistencia a la infección por Plasmodium , incluido el rasgo de células falciformes , los rasgos de talasemia , la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y la ausencia de antígenos de Duffy en los glóbulos rojos. [117] [118] EA Beet, un médico que trabajaba en Rhodesia del Sur (ahora Zimbabwe ) había observado en 1948 que la anemia falciforme estaba relacionada con una tasa más baja de infecciones por malaria. [119] Esta sugerencia fue reiterada por JBS Haldane en 1948, quien sugirió que la talasemia podría proporcionar una protección similar. [120] Desde entonces, esta hipótesis ha sido confirmada y ampliada a la hemoglobina E [121] y la hemoglobina C. [122]

Ver también

Referencias

  1. ^ Coatney GR, Collins WE, Warren M, Contacos PG (1971). "22 Plasmodium falciparum (Welch, 1897)". Las malarias de los primates . División de Enfermedades Parasitarias, CDC. pag. 263.
  2. ^ Rico, SM; Leendertz, FH; Xu, G.; Lebretón, M.; Djoko, CF; Aminake, Minnesota; Takang, EE; Diffo, JLD; Pike, BL; Rosenthal, BM; Formenty, P.; Boesch, C.; Ayala, FJ; Wolfe, Dakota del Norte (2009). "El origen de la malaria maligna". Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias . 106 (35): 14902–14907. Código Bib : 2009PNAS..10614902R. doi : 10.1073/pnas.0907740106 . PMC 2720412 . PMID  19666593. 
  3. ^ Perkins, DJ; Fueron, T.; Davenport, GC; Kempaiah, P.; Hittner, JB; Ong'Echa, JM (2011). "Anemia palúdica grave: inmunidad innata y patogénesis". Revista Internacional de Ciencias Biológicas . 7 (9): 1427-1442. doi :10.7150/ijbs.7.1427. PMC 3221949 . PMID  22110393. 
  4. ^ Perlmann, P; Troye-Blomberg, M (2000). "Infección por malaria en etapa sanguínea y su control por el sistema inmunológico". Folia biológica . 46 (6): 210–8. PMID  11140853.
  5. ^ ab Loy, Dorothy E.; Liu, Weimin; Li, Yingying; Aprenda, Gerald H.; Plenderleith, Lindsey J.; Sundararaman, Sesh A.; Afilado, Paul M.; Hahn, Beatrice H. (2017). "Fuera de África: orígenes y evolución de los parásitos de la malaria humana Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax". Revista Internacional de Parasitología . 47 (2–3): 87–97. doi :10.1016/j.ijpara.2016.05.008. PMC 5205579 . PMID  27381764. 
  6. ^ ab Sharp, Paul M.; Plenderleith, Lindsey J.; Hahn, Beatrice H. (2020). "Orígenes de la malaria humana en los simios". Revista Anual de Microbiología . 74 : 39–63. doi : 10.1146/annurev-micro-020518-115628. PMC 7643433 . PMID  32905751. 
  7. ^ "Informe mundial sobre la malaria 2022". www.who.int . Consultado el 30 de enero de 2024 .
  8. ^ OMS (2021). Informe mundial sobre la malaria 2021. Suiza: Organización Mundial de la Salud. ISBN 978-92-4-004049-6.
  9. ^ Barón, Cristóbal; Hamlin, Christopher (2015). "Malaria y la decadencia de la antigua Grecia: revisando la hipótesis de Jones en una era de interdisciplinariedad". Minerva . 53 (4): 327–358. doi :10.1007/s11024-015-9280-7. S2CID  142602810.
  10. ^ ab Hempelmann, Ernst; Krafts, Kristine (2013). "Mal aire, amuletos y mosquitos: 2.000 años de perspectivas cambiantes sobre la malaria". Revista de malaria . 12 (1): 232. doi : 10.1186/1475-2875-12-232 . PMC 3723432 . PMID  23835014. 
  11. ^ Nerlich, A (2016). "Paleopatología y Paleomicrobiología de la Malaria". Paleomicrobiología de los humanos . vol. 4. págs. 155-160. doi :10.1128/microbiolspec.PoH-0006-2015. ISBN 9781555819163. PMID  27837743. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  12. ^ abc Lalchhandama, K. (2014). "La creación de la malariología moderna: del miasma a la teoría de la malaria por mosquitos" (PDF) . Visión científica . 14 (1): 3–17. Archivado desde el original (PDF) el 27 de abril de 2014.
  13. ^ Cox, Francis EG (2010). "Historia del descubrimiento de los parásitos de la malaria y sus vectores". Parásitos y vectores . 3 (1): 5. doi : 10.1186/1756-3305-3-5 . PMC 2825508 . PMID  20205846. Icono de acceso abierto
  14. ^ Baccetti, B (2008). "Historia de la sistemática de los primeros dípteros en Italia: de Lyncei a Battista Grassi". Parasitología . 50 (3–4): 167–172. PMID  20055226.
  15. ^ Capanna, E (2006). "Grassi versus Ross: ¿quién resolvió el enigma de la malaria?". Microbiología Internacional . 9 (1): 69–74. PMID  16636993.
  16. ^ ab Bruce-Chwatt, LJ (1987). "Nomenclatura de Falciparum". Parasitología hoy . 3 (8): 252. doi :10.1016/0169-4758(87)90153-0. PMID  15462972.
  17. ^ Christophers, R; Sinton, JA (1938). "Nombre correcto del parásito terciano maligno". Revista médica británica . 2 (4065): 1130–1134. doi :10.1136/bmj.2.4065.1130. PMC 2211005 . PMID  20781927. 
  18. ^ Liu, W; Li, Y; Aprenda, GH; Rudicell, RS; Robertson, JD; Keele, BF; Ndjango, JB; Sanz, CM; et al. (2010). "Origen del parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum en gorilas". Naturaleza . 467 (7314): 420–5. Código Bib :2010Natur.467..420L. doi : 10.1038/naturaleza09442. PMC 2997044 . PMID  20864995. 
  19. ^ Holmes, Edward C. (2010). "Malaria: la conexión con los gorilas". Naturaleza . 467 (7314): 404–405. Código Bib :2010Natur.467..404H. doi : 10.1038/467404a . PMID  20864986. S2CID  205058952.
  20. ^ abc Liu, W; Y Li, GH Learn, RS Rudicell, JD Robertson, BF Keele, JN Ndjango, CM Sanz, DB Morgan, S Locatelli, MK Gonder, PJ Kranzusch, PD Walsh, E Delaporte, E Mpoudi-Ngole, AV Georgiev, MN Muller, GM Shaw, M Peeters, PM Sharp, JC Rayner, BH Hahn (2010). "Origen del parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum en gorilas". Naturaleza . 467 (7314): 420–5. Código Bib :2010Natur.467..420L. doi : 10.1038/naturaleza09442. PMC 2997044 . PMID  20864995. {{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  21. ^ Duval, L; Fourment M, Nerrienet E, Rousset D, Sadeuh SA, Goodman SM, NV Andriaholinirina, Randrianarivelojosia M, Paul RE, Robert V, Ayala FJ, Ariey F (2010). "Los simios africanos como reservorios de Plasmodium falciparum y el origen y diversificación del subgénero Laverania". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (23): 10561–6. Código Bib : 2010PNAS..10710561D. doi : 10.1073/pnas.1005435107 . PMC 2890828 . PMID  20498054. {{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  22. ^ Rayner, J; WM Liu, M Peeters, PM Sharp, BH Hahn (2011). "Una gran cantidad de especies de Plasmodium en simios salvajes: ¿una fuente de infección humana?". Tendencias en Parasitología . 27 (5): 222–229. doi :10.1016/J.Pt.2011.01.006. PMC 3087880 . PMID  21354860. {{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  23. ^ Rathore, D; Wahl AM, Sullivan M, McCutchan TF (25 de abril de 2001). "Una comparación filogenética de árboles genéticos construidos a partir de ADN genómico, mitocondrial y de plástidos de especies de Plasmodium". Parasitología Molecular y Bioquímica . 114 (1): 89–94. doi :10.1016/S0166-6851(01)00241-9. PMID  11356517.{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  24. ^ Hartl, DH (enero de 2004). "El origen de la malaria: mensajes contradictorios de la diversidad genética". Reseñas de la naturaleza Microbiología . 2 (1): 15-22. doi :10.1038/nrmicro795. PMID  15035005. S2CID  11020105.
  25. ^ Hume, JC; Lyon, EJ; Día, KP (2003). "Migración humana, mosquitos y evolución de Plasmodium falciparum ". Tendencias Parasitol . 19 (3): 144–9. doi :10.1016/s1471-4922(03)00008-4. PMID  12643998.
  26. ^ Lucio, R.; Roberts, CW (2017). "Biología de los protozoos parásitos". En Lucius, R.; Loos-Frank, B.; Carril, RP; Poulin, R.; Roberts, CW; Grencis, RK (eds.). La biología de los parásitos . John Wiley e hijos. págs. 190-198. ISBN 978-3-527-32848-2.
  27. ^ Lanzer, Michael; Wickert, Hannes; Krohne, Georg; Vincensini, Laetitia; Braun Bretón, Catherine (2006). "Hendiduras de Maurer: un nuevo orgánulo multifuncional en el citoplasma de eritrocitos infectados por Plasmodium falciparum ". Revista Internacional de Parasitología . 36 (1): 23–36. doi :10.1016/j.ijpara.2005.10.001. PMID  16337634.
  28. ^ ab García, JE; Puentes, A.; Patarroyo, ME (2006). "Biología del desarrollo de las interacciones esporozoito-huésped en la malaria por Plasmodium falciparum: implicaciones para el diseño de vacunas". Reseñas de microbiología clínica . 19 (4): 686–707. doi :10.1128/CMR.00063-05. PMC 1592691 . PMID  17041140. 
  29. ^ Sí, Elena; DeRisi, Joseph L. (30 de agosto de 2011). "El rescate químico de parásitos de la malaria que carecen de apicoplasto define la función de los orgánulos en Plasmodium falciparum en etapa sanguínea". PLOS Biol . 9 (8): e1001138. doi : 10.1371/journal.pbio.1001138 . ISSN  1545-7885. PMC 3166167 . PMID  21912516. 
  30. ^ Wilson RJ; Denny PW; Preiser PR; et al. (Agosto de 1996). "Mapa genético completo del ADN similar a un plastidio del parásito de la malaria Plasmodium falciparum ". Revista de biología molecular . 261 (2): 155–72. doi :10.1006/jmbi.1996.0449. PMID  8757284.
  31. ^ ab Gardner MJ; Salón N; Hongo E; et al. (octubre de 2002). "Secuencia del genoma del parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum". Naturaleza . 419 (6906): 498–511. Código Bib :2002Natur.419..498G. doi : 10.1038/naturaleza01097. PMC 3836256 . PMID  12368864. 
  32. ^ Lee, Wenn-Chyau; Russell, Bruce; Rénia, Laurent (2019). "Perseguir una causa: el paradigma de citoadherencia de los parásitos de la malaria Falciparum". Fronteras en Inmunología . 10 : 1444. doi : 10.3389/fimmu.2019.01444 . PMC 6610498 . PMID  31316507. 
  33. ^ Molina-Cruz, Álvaro; Zilversmit, Martine M.; Neafsey, Daniel E.; Hartl, Daniel L.; Barillas-Mury, Carolina (2016). "Los mosquitos vectores y la globalización de la malaria por Plasmodium falciparum". Revista Anual de Genética . 50 (1): 447–465. doi :10.1146/annurev-genet-120215-035211. PMID  27732796.
  34. ^ Sinka, Marianne E; Flequillo, Michael J; Manguin, Sylvie; Coetzee, Maureen; Mbogo, Charles M; Hemingway, Janet; Patil, Anand P; Temperley, Will H; Geting, Peter W; Kabaria, Caroline W; Okara, Robi M; Van Boeckel, Thomas; Godfray, H. Charles J; Harbach, Ralph E; Hay, Simón I (2010). "Los vectores Anopheles dominantes de la malaria humana en África, Europa y Oriente Medio: datos de aparición, mapas de distribución y prácticas bionómicas". Parásitos y vectores . 3 (1): 117. doi : 10.1186/1756-3305-3-117 . PMC 3016360 . PMID  21129198. 
  35. ^ Ménard, R; Tavares, J; Cockburn, yo; Marcos, M; Zavala, F; Amino, R (2013). "Mirando debajo de la piel: los primeros pasos en la inmunidad y la infección por malaria". Reseñas de la naturaleza Microbiología . 11 (10): 701–712. doi : 10.1038/nrmicro3111 . PMID  24037451. S2CID  21437365.
  36. ^ abc Gerald, N .; Mahajan, B.; Kumar, S. (2011). "Mitosis en el parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum". Célula eucariota . 10 (4): 474–482. doi :10.1128/EC.00314-10. PMC 3127633 . PMID  21317311. 
  37. ^ Kappe, SH; Buscaglia, California; Bergman, LW; Coppens, yo; Nussenzweig, V (2004). "Motilidad de deslizamiento del apicomplejo e invasión de la célula huésped: revisión del modelo motor". Tendencias en Parasitología . 20 (1): 13-16. CiteSeerX 10.1.1.458.5746 . doi :10.1016/j.pt.2003.10.011. PMID  14700584. 
  38. ^ Vaughan, Ashley M.; Kappe, Stefan HI (2017). "Infección hepática por parásitos de la malaria y biología exoeritrocítica". Perspectivas de Cold Spring Harbor en medicina . 7 (6): a025486. doi : 10.1101/cshperspect.a025486. PMC 5453383 . PMID  28242785. 
  39. ^ Sturm, A. (2006). "Manipulación de los hepatocitos del huésped por parte del parásito de la malaria para su entrega en los sinusoides hepáticos". Ciencia . 313 (5791): 1287–1290. Código Bib : 2006 Ciencia... 313.1287S. doi : 10.1126/ciencia.1129720 . PMID  16888102. S2CID  22790721.
  40. ^ ab Cowman, Alan F.; Crabb, Brendan S. (2006). "Invasión de glóbulos rojos por parásitos de la malaria". Celúla . 124 (4): 755–766. doi : 10.1016/j.cell.2006.02.006 . PMID  16497586. S2CID  14972823.
  41. ^ "Malaria eModule - SINCRONICIDAD".
  42. ^ Jensen, Anja Ramstedt; Adams, Yvonne; Hviid, Lars (2020). "Malaria cerebral por Plasmodium falciparum: el papel de PfEMP1 en su patogénesis e inmunidad, y vacunas basadas en PfEMP1 para prevenirla". Revisiones inmunológicas . 293 (1): 230–252. doi :10.1111/imr.12807. PMC 6972667 . PMID  31562653. 
  43. ^ Pagola S, Stephens PW, Bohle DS, Kosar AD, Madsen SK (2000). "La estructura del pigmento de la malaria beta-hematina". Naturaleza . 404 (6775): 307–310. Código Bib :2000Natur.404..307P. doi :10.1038/35005132. PMID  10749217. S2CID  4420567.
  44. ^ Hempelmann E (2007). "Biocristalización de hemozoína en Plasmodium falciparum y actividad antipalúdica de los inhibidores de la cristalización". Investigación de parasitos . 100 (4): 671–676. doi :10.1007/s00436-006-0313-x. PMID  17111179. S2CID  30446678. Archivado desde el original el 10 de junio de 2011.
  45. ^ ab "Malaria eModule - ETAPAS ERITROCÍTICAS ASEXUALES".
  46. ^ Leer, M.; Sherwin, T.; Holloway, SP; Gaviota, K.; Hyde, JE (1993). "Organización microtubular visualizada por microscopía de inmunofluorescencia durante la esquizogonía eritrocítica en Plasmodium falciparum e investigación de modificaciones postraduccionales de la tubulina del parásito". Parasitología . 106 (3): 223–232. doi :10.1017/s0031182000075041. PMID  8488059. S2CID  24655319.
  47. ^ Arnot, DE; Ronander, E.; Bengtsson, DC (2011). "La progresión del ciclo celular intraeritrocítico de Plasmodium falciparum y el papel de las placas centriolares en la división mitótica asincrónica durante la esquizogonia". En t. J. Parasitol . 41 (1): 71–80. doi :10.1016/j.ijpara.2010.07.012. PMID  20816844.
  48. ^ abcde Trampuz, Andrej; Jereb, Matjaz; Muzlovic, Igor; Prabhu, Rajesh M (2003). "Revisión clínica: malaria grave". Cuidado crítico . 7 (4): 315–23. doi : 10.1186/cc2183 . PMC 270697 . PMID  12930555. 
  49. ^ Talman, Arthur M; Domarle, Olivier; McKenzie, F; Ariey, Federico; Robert, Vicente (2004). "Gametocitogénesis: la pubertad de Plasmodium falciparum". Revista de malaria . 3 (1): 24. doi : 10.1186/1475-2875-3-24 . PMC 497046 . PMID  15253774. 
  50. ^ Bartoloni, A; Zammarchi, L (2012). "Aspectos clínicos de la malaria grave y no complicada". Revista Mediterránea de Hematología y Enfermedades Infecciosas . 4 (1): e2012026. doi :10.4084/MJHID.2012.026. PMC 3375727 . PMID  22708041. 
  51. ^ D'Ortenzio, E; Godineau, N; Fontanet, A; Houze, S; Bouchaud, O; Matheron, S; Le Bras, J (2008). "Infección prolongada por Plasmodium falciparum en inmigrantes, París". Enfermedades infecciosas emergentes . 14 (2): 323–326. doi : 10.3201/eid1402.061475. PMC 2600192 . PMID  18258132. 
  52. ^ Sinden, RE; Canning, UE; Bray, RS; Smalley, ME (1978). "Desarrollo de gametocitos y gametos en Plasmodium falciparum ". Actas de la Royal Society B: Ciencias Biológicas . 201 (1145): 375–399. Código Bib : 1978RSPSB.201..375S. doi :10.1098/rspb.1978.0051. PMID  27809. S2CID  27083717.
  53. ^ Rungsiwongse, Jarasporn; Rosenberg, Ronald (1991). "El número de esporozoitos producidos por oocistos individuales de malaria". La Revista Estadounidense de Medicina e Higiene Tropical . 45 (5): 574–577. doi :10.4269/ajtmh.1991.45.574. PMID  1951866.
  54. ^ abc Guttery DS, Zeeshan M, Holder AA, Tromer EC, Tewari R. Meiosis en Plasmodium: ¿cómo funciona? Tendencias Parasitol. 2023 octubre;39(10):812-821. doi: 10.1016/j.pt.2023.07.002. Publicación electrónica del 2 de agosto de 2023. PMID: 37541799
  55. ^ Beier, JC; Onyango, FK; Koros, JK; Ramadán, M; Ogwang, R; Wirtz, RA; Koech, DK; Roberts, CR (1991). "Cuantificación de esporozoitos de malaria transmitidos in vitro durante la salivación por Anopheles afrotropicales salvajes". Entomología Médica y Veterinaria . 5 (1): 71–9. doi :10.1111/j.1365-2915.1991.tb00523.x. PMID  1768903. S2CID  27449694.
  56. ^ ab Chakravarty, Sumana; Cockburn, Ian A; Kuk, Salih; Overstreet, Michael G; Sacci, John B; Zavala, Fidel (2007). "Los linfocitos T CD8 + que protegen contra las etapas hepáticas de la malaria están preparados en los ganglios linfáticos que drenan la piel". Medicina de la Naturaleza . 13 (9): 1035-1041. doi : 10.1038/nm1628 . PMID  17704784. S2CID  17601147.
  57. ^ Hopp, Christine S.; Sinnis, Photini (2015). "La respuesta innata y adaptativa a la saliva del mosquito y los esporozoitos de Plasmodium en la piel". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1342 (1): 37–43. Código Bib : 2015NYASA1342...37H. doi :10.1111/nyas.12661. PMC 4405444 . PMID  25694058. 
  58. ^ Gomes, Pollyanna S.; Bhardwaj, Jyoti; Rivera-Correa, Juan; Freire-De-Lima, Celio G.; Morrot, Alexandre (2016). "Estrategias de escape inmunológico de los parásitos de la malaria". Fronteras en Microbiología . 7 : e1617. doi : 10.3389/fmicb.2016.01617 . PMC 5066453 . PMID  27799922. 
  59. ^ Artavanis-Tsakonas, K; Tongren, JE; Riley, EM (agosto de 2003). "La guerra entre el parásito de la malaria y el sistema inmunológico: inmunidad, inmunorregulación e inmunopatología". Inmunología Clínica y Experimental . 133 (2): 145-152. doi :10.1046/j.1365-2249.2003.02174.x. PMC 1808775 . PMID  12869017. Icono de acceso abierto
  60. ^ ab Florens, Laurence; Washburn, Michael P.; Raine, J. Dale; Antonio, Robert M.; Grainger, Munira; Haynes, J. David; Moch, J. Kathleen; Reúnete, Nemone; et al. (3 de octubre de 2002). "Una visión proteómica del ciclo de vida de Plasmodium falciparum". Naturaleza . 419 (6906): 520–526. Código Bib :2002Natur.419..520F. doi : 10.1038/naturaleza01107 . PMID  12368866. S2CID  4412848.
  61. ^ Cerami, Carla; Frevert, Ute; Sinnis, Fotini; Takacs, Bela; Clavijo, Pedro; Santos, Manuel J.; Nussenzweig, Víctor (1992). "El dominio basolateral de la membrana plasmática de los hepatocitos contiene receptores para la proteína circumsporozoíto de los esporozoítos de Plasmodium falciparum ". Celúla . 70 (6): 1021-1033. doi :10.1016/0092-8674(92)90251-7. PMID  1326407. S2CID  8825913.
  62. ^ Baldacci, Patricia; Ménard, Robert (2004). "El esquivo esporozoito de la malaria en el huésped mamífero". Microbiología Molecular . 54 (2): 298–306. doi : 10.1111/j.1365-2958.2004.04275.x . PMID  15469504. S2CID  30488807.
  63. ^ Vaughan, Ashley M.; Aly, Ahmed SI; Kappe, Stefan HI (2008). "Infección en etapa preeritrocítica del parásito de la malaria: deslizamiento y ocultación". Célula huésped y microbio . 4 (3): 209–218. doi :10.1016/j.chom.2008.08.010. PMC 2610487 . PMID  18779047. 
  64. ^ Satchwell, TJ (2016). "Receptores de invasión de eritrocitos para Plasmodium falciparum: nuevos y antiguos". Medicina Transfusional . 26 (2): 77–88. doi :10.1111/tme.12280. hdl : 1983/2945cc98-49e8-4c37-a392-88e35fab588c . PMID  26862042. S2CID  7811400.
  65. ^ Lalchhandama, Kholhring (2017). "Proteína 1 de la membrana de eritrocitos de Plasmodium falciparum". WikiRevista de Medicina . 4 (1): 1–8. doi : 10.15347/wjm/2017.004 .
  66. ^ ab Crutcher, James M.; Hoffman, Stephen L. (1996), Baron, Samuel (ed.), "Malaria", Medical Microbiology (4ª ed.), Galveston (TX): Rama Médica de la Universidad de Texas en Galveston, ISBN 978-0-9631172-1-2, PMID  21413352 , consultado el 1 de febrero de 2022
  67. ^ Buchanan, Andrés (1901). "Fiebre terciana maligna". La Gaceta Médica de la India . 36 (7): 256–258. ISSN  0019-5863. PMC 5164271 . PMID  29004267. 
  68. ^ Hemmer, CJ; Loebermann, M.; Reisinger, CE (2016). "Fiebre tras viaje a regiones tropicales: malaria y otras emergencias". Notfall & Rettungsmedizin . 19 (4): 263–268. doi :10.1007/s10049-016-0176-3. ISSN  1434-6222. PMC 7101662 . PMID  32288635. 
  69. ^ Corbett, Yolanda; Parapini, Silvia; Perego, Federica; Mesina, Valeria; Delbue, Serena; Misiano, Paola; Falchi, Mario; Silvestrini, Francesco; Taramelli, Donatella; Basílica, Nicoletta; D'Alessandro, Sarah (2021). "Fagocitosis y activación de macrófagos derivados de la médula ósea por gametocitos de Plasmodium falciparum". Revista de malaria . 20 (1): 81. doi : 10.1186/s12936-021-03589-2 . ISSN  1475-2875. PMC 7874634 . PMID  33568138. 
  70. ^ Coronado, Lorena M.; Nadovich, Christopher T.; Spadafora, Carmenza (2014). "Hemozoína contra la malaria: del objetivo a la herramienta". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Temas generales . 1840 (6): 2032-2041. doi :10.1016/j.bbagen.2014.02.009. ISSN  0006-3002. PMC 4049529 . PMID  24556123. 
  71. ^ Tyberghein, Ariane; Descansar, Katrien; Schwarzer, Evelin; Arese, Paolo; Van den Steen, Philippe E. (2014). "Efectos inmunopatológicos del pigmento de la malaria o hemozoína y otros cristales". BioFactores . 40 (1): 59–78. doi : 10.1002/biof.1119 . ISSN  1872-8081. PMID  23907956. S2CID  45386035.
  72. ^ Descansar, Katrien; Lays, Natacha; No, Sam; Martens, Erik; Opdenakker, Ghislain; Van den Steen, Philippe E. (2012). "Los métodos mejorados para la cuantificación de hemozoínas en tejidos producen información específica de órganos y parásitos en ratones infectados con malaria". Revista de malaria . 11 : 166. doi : 10.1186/1475-2875-11-166 . ISSN  1475-2875. PMC 3473299 . PMID  22583751. 
  73. ^ Pek, Rini H.; Yuan, Xiaojing; Rietzschel, Nicole; Zhang, Jianbing; Jackson, Laurie; Nishibori, Eiji; Ribeiro, Ana; Simmons, William; Jagadeesh, Jaya; Sugimoto, Hiroshi; Alam, Md. Zahidul (2019). "La hemozoína producida por mamíferos confiere tolerancia al hemo". eVida . 8 : e49503. doi : 10.7554/eLife.49503 . ISSN  2050-084X. PMC 6773446 . PMID  31571584. 
  74. ^ Olivier, Martín; Van Den Ham, Kristin; Shio, Marina Tiemi; Kassa, Fikregabrail Aberra; Fougeray, Sophie (2014). "Hemozoína del pigmento de la malaria y la respuesta inflamatoria innata". Fronteras en Inmunología . 5 : 25. doi : 10.3389/fimmu.2014.00025 . ISSN  1664-3224. PMC 3913902 . PMID  24550911. 
  75. ^ Shio, Marina T.; Kassa, Fikregabrail A.; Bellemare, Marie-Josée; Olivier, Martín (2010). "Respuesta inflamatoria innata al pigmento palúdico hemozoína". Microbios e infecciones . 12 (12–13): 889–899. doi :10.1016/j.micinf.2010.07.001. ISSN  1769-714X. PMID  20637890.
  76. ^ ab Moya-Álvarez, Violeta; Abellana, Rosa; Cuna, Michel (2014). "Paludismo asociado al embarazo y paludismo en lactantes: un viejo problema con consecuencias presentes". Revista de malaria . 13 (1): 271. doi : 10.1186/1475-2875-13-271 . PMC 4113781 . PMID  25015559. 
  77. ^ Kourtis, Atenea P.; Leer, Jennifer S.; Jamieson, Denise J. (2014). "Embarazo e infección". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 370 (23): 2211–2218. doi :10.1056/NEJMra1213566. PMC 4459512 . PMID  24897084. 
  78. ^ Tembo, Dumizulu L.; Nyoni, Benjamín; Murikoli, Rekah V.; Mukaka, Mavuto; Milner, Danny A.; Berriman, Mateo; Rogerson, Stephen J.; Taylor, Terrie E.; Molyneux, Malcolm E.; Mandala, Wilson L.; Craig, Alister G. (2014). "La expresión diferencial de PfEMP1 se asocia con la patología de la malaria cerebral". Más patógenos . 10 (12): e1004537. doi : 10.1371/journal.ppat.1004537 . PMC 4256257 . PMID  25473835. 
  79. ^ Dondorp AM, Pongponratn E, White NJ (febrero de 2004). "Reducción del flujo microcirculatorio en la malaria falciparum grave: fisiopatología y patología microscópica electrónica". Acta Trop . 89 (3): 309–17. doi :10.1016/j.actatropica.2003.10.004. PMID  14744557.
  80. ^ Anónimo (2000). "Malaria falciparum grave. Organización Mundial de la Salud, Grupo de Enfermedades Transmisibles". Transacciones de la Real Sociedad de Medicina e Higiene Tropical . 94 (Suplemento 1): T1–90. ISSN  0035-9203. PMID  11103309.
  81. ^ Omar, Mohamed; Marchionni, Luigi; Häcker, Georg; Badr, Mohamed Tarek (2021). "Las firmas de genes de la sangre del huésped pueden detectar la progresión hacia la malaria cerebral y grave". Fronteras en microbiología celular y de infecciones . 11 : 743616. doi : 10.3389/fcimb.2021.743616 . ISSN  2235-2988. PMC 8569259 . PMID  34746025. 
  82. ^ Murphy, Carolina del Sur; Breman, JG (2001). "Brechas en la carga de malaria infantil en África: malaria cerebral, secuelas neurológicas, anemia, dificultad respiratoria, hipoglucemia y complicaciones del embarazo". La Revista Estadounidense de Medicina e Higiene Tropical . 64 (1-2 Supl.): 57–67. doi : 10.4269/ajtmh.2001.64.57 . PMID  11425178. S2CID  847217.
  83. ^ Breman, JG (2001). "Los oídos del hipopótamo: manifestaciones, determinantes y estimaciones de la carga de la malaria". La Revista Estadounidense de Medicina e Higiene Tropical . 64 (1-2 suplementarios): 1–11. doi : 10.4269/ajtmh.2001.64.1 . ISSN  0002-9637. PMID  11425172.
  84. ^ Luzolo, Ángela Landela; Ngoyi, Dieudonné Mumba (2019). "Palaria cerebral". Boletín de investigación del cerebro . 145 : 53–58. doi :10.1016/j.brainresbull.2019.01.010. ISSN  1873-2747. PMID  30658131. S2CID  58560596.
  85. ^ Idro, Richard; Pantano, Kevin; Juan, Chandy C; Newton, Charles RJ (2010). "Malaria cerebral; mecanismos de lesión cerebral y estrategias para mejorar el resultado neurocognitivo". Investigación pediátrica . 68 (4): 267–274. doi :10.1203/PDR.0b013e3181eee738. ISSN  0031-3998. PMC 3056312 . PMID  20606600. 
  86. ^ Shanks, G. Dennis (2015). "Reseña histórica: ¿el estrés provoca el recrudecimiento de Plasmodium falciparum?". Transacciones de la Real Sociedad de Medicina e Higiene Tropical . 109 (6): 360–365. doi :10.1093/trstmh/trv032. ISSN  1878-3503. PMID  25918217.
  87. ^ Teuscher, Franka; Gatton, Michelle L.; Chen, Nanhua; Peters, Jennifer; Kyle, Dennis E.; Cheng, Qin (2010). "Latencia inducida por artemisinina en Plasmodium falciparum: duración, tasas de recuperación e implicaciones en el fracaso del tratamiento". La revista de enfermedades infecciosas . 202 (9): 1362-1368. doi :10.1086/656476. ISSN  1537-6613. PMC 2949454 . PMID  20863228. 
  88. ^ Grupo de estudio de PK/PD de lumefantrina de la Red Mundial de Resistencia a los Antipalúdicos (WWARN) (2015). "Tratamiento con arteméter-lumefantrina de la malaria por Plasmodium falciparum no complicada: una revisión sistemática y un metanálisis de las concentraciones de lumefantrina del día 7 y la respuesta terapéutica utilizando datos de pacientes individuales". Medicina BMC . 13 : 227. doi : 10.1186/s12916-015-0456-7 . ISSN  1741-7015. PMC 4574542 . PMID  26381375. 
  89. ^ Al Hammadi, Ahmed; Mitchell, Michael; Abraham, George M.; Wang, Jennifer P. (2017). "Recrudecimiento de Plasmodium falciparum en una primigrávida después de casi 3 años de latencia". La Revista Estadounidense de Medicina e Higiene Tropical . 96 (3): 642–644. doi :10.4269/ajtmh.16-0803. ISSN  1476-1645. PMC 5361538 . PMID  28044045. 
  90. ^ Salas-Coronas, Joaquín; Soriano-Pérez, Manuel Jesús; Lozano-Serrano, Ana B.; Pérez-Moyano, Rosario; Porriño-Herrera, Carmen; Cabezas-Fernández, María Teresa (2017). "Malaria falciparum sintomática después de vivir en una zona no endémica durante 10 años: ¿recrudescencia o transmisión indígena?". La Revista Estadounidense de Medicina e Higiene Tropical . 96 (6): 1427-1429. doi :10.4269/ajtmh.17-0031. ISSN  1476-1645. PMC 5462582 . PMID  28719260. 
  91. ^ Ismail, Arif; Auclair, Francois; McCarthy, Anne E. (2020). "Recrudecimiento de la malaria crónica por Plasmodium falciparum 13 años después de la exposición". Medicina de viajes y enfermedades infecciosas . 33 : 101518. doi : 10.1016/j.tmaid.2019.101518. ISSN  1873-0442. PMID  31712180. S2CID  207949553.
  92. ^ Alcalde, Alfredo; Serra-Casas, Elisa; Bardají, Azucena; Sanz, Sergi; Puyol, Laura; Cisteró, Pau; Sigauque, Betuel; Mandomando, Inácio; Aponte, Juan J.; Alonso, Pedro L.; Menéndez, Clara (2009). "Infecciones submicroscópicas y recrudecimiento a largo plazo de Plasmodium falciparum en mujeres embarazadas de Mozambique". Revista de malaria . 8 : 9. doi : 10.1186/1475-2875-8-9 . ISSN  1475-2875. PMC 2633011 . PMID  19134201. 
  93. ^ Laochan, Natthapon; Zaloumis, Sophie G.; Imwong, Mallika; Lek-Uthai, Estados Unidos; Brockman, Alan; Sriprawat, Kanlaya; Wiladphaingern, Jacher; Blanco, Nicolás J.; Nosten, François; McGready, Rose (2015). "Intervalos hasta la recurrencia de Plasmodium falciparum después del tratamiento antipalúdico durante el embarazo: una cohorte prospectiva longitudinal". Revista de malaria . 14 : 221. doi : 10.1186/s12936-015-0745-9 . ISSN  1475-2875. PMC 4449611 . PMID  26017553. 
  94. ^ Tatem AJ, Jia P, Ordanovich D, Falkner M, Huang Z, Howes R; et al. (2017). "La geografía de la malaria importada a países no endémicos: un metanálisis de las estadísticas reportadas a nivel nacional". Lancet Infect Dis . 17 (1): 98-107. doi :10.1016/S1473-3099(16)30326-7. PMC 5392593 . PMID  27777030. {{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  95. ^ ab OMS (2022). Informe mundial sobre la malaria 2022. Suiza: Organización Mundial de la Salud. ISBN 978-92-4-006489-8.
  96. ^ Majori, Giancarlo (2012). "Breve historia de la malaria y su erradicación en Italia con breves notas sobre la lucha contra la infección en la cuenca mediterránea". Revista Mediterránea de Hematología y Enfermedades Infecciosas . 4 (1): e2012016. doi :10.4084/MJHID.2012.016. ISSN  2035-3006. PMC 3340992 . PMID  22550561. 
  97. ^ Kitrón, U.; Spielman, A. (1989). "Supresión de la transmisión de la malaria mediante la reducción de la fuente: medidas antianofelinas aplicadas en Israel, Estados Unidos e Italia". Reseñas de Enfermedades Infecciosas . 11 (3): 391–406. doi : 10.1093/clinids/11.3.391. ISSN  0162-0886. PMID  2665000.
  98. ^ Martini, Mariano; Angheben, Andrea; Riccardi, Niccolò; Orsini, Davide (2021). "Cincuenta años después de la erradicación de la malaria en Italia. El largo camino hacia este gran objetivo y los riesgos actuales para la salud de la malaria importada". Patógenos y salud global . 115 (4): 215–223. doi :10.1080/20477724.2021.1894394. ISSN  2047-7732. PMC 8168761 . PMID  33734023. 
  99. ^ Piperaki, et al; Daikos, GL (2016). "Malaria en Europa: ¿amenaza emergente o molestia menor?". Microbiología clínica e infección . 22 (6): 487–493. doi : 10.1016/j.cmi.2016.04.023 . PMID  27172807.
  100. ^ Bousema, T.; Drakeley, C. (2011). "Epidemiología e infectividad de los gametocitos de Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax en relación con el control y eliminación de la malaria". Reseñas de microbiología clínica . 24 (2): 377–410. doi :10.1128/CMR.00051-10. PMC 3122489 . PMID  21482730. 
  101. ^ Greenwood, David (1992). "La conexión de la quinina". Revista de quimioterapia antimicrobiana . 30 (4): 417–427. doi : 10.1093/jac/30.4.417. PMID  1490916.
  102. ^ Kaufman, Teodoro S.; Rúveda, Edmundo A. (28 de enero de 2005). "La búsqueda de la quinina: los que ganaron las batallas y los que ganaron la guerra". Edición internacional Angewandte Chemie . 44 (6): 854–885. doi :10.1002/anie.200400663. PMID  15669029.
  103. ^ Todd, L.; Cornforth, J.; T., AR; C., JW (1981). "Robert Burns Woodward. 10 de abril de 1917 a 8 de julio de 1979". Memorias biográficas de miembros de la Royal Society . 27 : 628–695. doi :10.1098/rsbm.1981.0025. S2CID  71742454.
  104. ^ Bispham, WN (1941). "Reacciones tóxicas tras el uso de Atabrine en la malaria 1". La Revista Estadounidense de Medicina e Higiene Tropical . T1-21 (3): 455–459. doi :10.4269/ajtmh.1941.s1-21.455.
  105. ^ Su, Xin-Zhuan; Molinero, Louis H. (2015). "El descubrimiento de la artemisinina y el Premio Nobel de Fisiología o Medicina". Ciencias Ciencias de la vida de China . 58 (11): 1175-1179. doi :10.1007/s11427-015-4948-7. PMC 4966551 . PMID  26481135. 
  106. ^ abcdefghi Directrices para el tratamiento de la malaria, segunda edición Autores: OMS. Número de páginas: 194. Fecha de publicación: 2010. Idiomas: inglés. ISBN 978-92-4-154792-5 
  107. ^ Matuschewski, Kai (2017). "Vacunas contra la malaria: aún queda un largo camino por recorrer". El Diario FEBS . 284 (16): S0264–410X(16)30982–3. doi : 10.1111/febrero.14107 . PMID  28500775.
  108. ^ Mahmoudi, Shima; Keshavarz, Hossein (2017). "Eficacia del ensayo de fase 3 de la vacuna contra la malaria RTS, S/AS01: la necesidad de un plan de desarrollo alternativo". Vacunas humanas e inmunoterapias . 13 (9): 2098–2101. doi :10.1080/21645515.2017.1295906. PMC 5612527 . PMID  28272979. 
  109. ^ "La OMS recomienda una vacuna innovadora contra la malaria para niños en riesgo". www.who.int . Consultado el 15 de noviembre de 2021 .
  110. ^ De Flora, S; La Maestra, S (2015). "Epidemiología de los cánceres de origen infeccioso y estrategias de prevención". Revista de Medicina Preventiva e Higiene . 56 (1): E15-20. doi :10.15167/2421-4248/jpmh2015.56.1.470. PMC 4718340 . PMID  26789827. Icono de acceso abierto
  111. ^ Bouvard, Veronique; Baan, Robert; Straif, Kurt; Grosse, Yann; Secretan, Béatrice; Ghissassi, Fatiha El; Benbrahim-Tallaa, Lamia; Guha, Neela; et al. (2009). "Una revisión de los carcinógenos humanos: Parte B: agentes biológicos" (PDF) . Oncología de The Lancet . 10 (4): 321–322. doi :10.1016/S1470-2045(09)70096-8. PMID  19350698.
  112. ^ Geser, A.; Brubaker, G.; Draper, CC (1989). "Efecto de un programa de supresión de la malaria sobre la incidencia del linfoma de Burkitt africano". Revista Estadounidense de Epidemiología . 129 (4): 740–752. doi : 10.1093/oxfordjournals.aje.a115189. PMID  2923122.
  113. ^ Rajcani, Julio; Szenthe, Kalman; Banati, Ferenc; Szathmary, Susan (2014). "Estudio de las proteínas inmunogénicas del virus de Epstein Barr (VEB) y sus epítopos: implicaciones para la preparación de vacunas". Patentes recientes sobre el descubrimiento de fármacos antiinfecciosos . 9 (1): 62–76. doi :10.2174/1574891X09666140828114812. PMID  25164057.
  114. ^ Wang, Yuyan; Banerjee, Shuvomoy; Ding, Ling; Cai, Cankún; Wei, colmillo; Cai, Qiliang (2017). "El papel regulador de la fosforilación de proteínas en los cánceres asociados al virus gammaherpesvirus humano". Virológica Sínica . 32 (5): 357–368. doi : 10.1007/s12250-017-4081-9 . PMC 6704201 . PMID  29116588. 
  115. ^ van Tong, Hoang; Brindley, Paul J.; Meyer, Christian G.; Velavan, Thirumalaisamy P. (2017). "Infección por parásitos, carcinogénesis y malignidad humana". eBioMedicina . 15 : 12-23. doi :10.1016/j.ebiom.2016.11.034. PMC 5233816 . PMID  27956028. Icono de acceso abierto
  116. ^ Thorley-Lawson, David; Deitsch, Kirk W.; Duca, Karen A.; Torgbor, Carlos; Knoll, Laura J (2016). "El vínculo entre la malaria por Plasmodium falciparum y el linfoma endémico de Burkitt: nueva comprensión de un enigma de 50 años". Más patógenos . 12 (1): e1005331. doi : 10.1371/journal.ppat.1005331 . PMC 4721646 . PMID  26794909. Icono de acceso abierto
  117. ^ Kwiatkowski DP (2005). "Cómo la malaria ha afectado al genoma humano y qué puede enseñarnos la genética humana sobre la malaria". Revista Estadounidense de Genética Humana . 77 (2): 171–92. doi :10.1086/432519. PMC 1224522 . PMID  16001361.  Icono de acceso abierto
  118. ^ Hedrick PW (2011). "Genética poblacional de la resistencia a la malaria en humanos". Herencia . 107 (4): 283–304. doi :10.1038/hdy.2011.16. PMC 3182497 . PMID  21427751.  Icono de acceso abierto
  119. ^ Remolacha, EA (1946). "Enfermedad de células falciformes en el distrito de Balovale de Rhodesia del Norte". Revista médica de África Oriental . 23 : 75–86. PMID  21027890.
  120. ^ Hedrick, PW (2011). "Genética poblacional de la resistencia a la malaria en humanos". Herencia . 107 (4): 283–304. doi :10.1038/hdy.2011.16. PMC 3182497 . PMID  21427751. 
  121. ^ Chotivanich, K; Udomsangpetch, R; Pattanapanyasat, K; Chierakul, W; Simpson, J; Looareesuwan, S; Blanco, N (2002). "Hemoglobina E: un polimorfismo equilibrado que protege contra las parasitemias elevadas y, por tanto, contra la malaria grave por P falciparum". Sangre . 100 (4): 1172–6. doi : 10.1182/sangre.V100.4.1172.h81602001172_1172_1176 . PMID  12149194.
  122. ^ Verra, Federica; Simporé, Jacques; Warimwe, George M.; Tetteh, Kevin K.; Howard, Tevis; Osier, Fe HA; Bancone, Germana; Avellino, Pamela; et al. (3 de octubre de 2007). "Papel de la hemoglobina C y S en la inmunidad adquirida contra la malaria por Plasmodium falciparum". MÁS UNO . 2 (10): e978. Código Bib : 2007PLoSO...2..978V. doi : 10.1371/journal.pone.0000978 . PMC 1991593 . PMID  17912355. 

Otras lecturas

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