La nefropatía por IgA ( IgAN ), también conocida como enfermedad de Berger ( / bɛərˈʒeɪ / ) (y variaciones), o glomerulonefritis sinfaringítica , es una enfermedad del riñón ( o nefropatía) y del sistema inmunitario ; específicamente es una forma de glomerulonefritis o una inflamación de los glomérulos del riñón . La enfermedad de Berger agresiva (una forma más rara de la enfermedad) puede atacar otros órganos importantes, como el hígado , la piel y el corazón .
La nefropatía por IgA es la glomerulonefritis más común en todo el mundo; la incidencia global es de 2,5/100 000 por año entre los adultos. [1] La enfermedad de Berger agresiva está en la lista NORD de enfermedades raras. [2] La nefropatía por IgA primaria se caracteriza por el depósito del anticuerpo IgA en el glomérulo. Existen otras enfermedades asociadas con depósitos glomerulares de IgA, siendo la más común la vasculitis por IgA (anteriormente conocida como púrpura de Henoch-Schönlein [PHS]), que muchos consideran una forma sistémica de nefropatía por IgA. [3] La vasculitis por IgA se presenta con una erupción cutánea purpúrica característica , artritis y dolor abdominal, y ocurre con mayor frecuencia en niños. La PHS se asocia con un pronóstico más benigno que la nefropatía por IgA. En la nefropatía por IgA no agresiva tradicionalmente se produce una progresión lenta hacia insuficiencia renal crónica en el 25-30% de los casos durante un período de 20 años.
La presentación clásica de la forma no agresiva (en el 40-50% de los casos) es la hematuria episódica , que suele comenzar uno o dos días después de una infección inespecífica de las vías respiratorias superiores (de ahí la denominación sinfaringítica ), a diferencia de la glomerulonefritis posestreptocócica , que se produce algún tiempo (semanas) después de la infección inicial. Tanto en la enfermedad de Berger agresiva como en la no agresiva, también puede producirse dolor lumbar . La hematuria macroscópica puede resolverse después de unos días, aunque persistirá la hematuria microscópica ; sin embargo, es más frecuente en la enfermedad de Berger agresiva que persista la hematuria macroscópica en lugar de la hematuria microscópica. La función renal suele permanecer normal en la enfermedad de Berger no agresiva, aunque en raras ocasiones puede producirse insuficiencia renal aguda (véase más adelante). Esta presentación es más frecuente en adultos jóvenes. [ cita requerida ]
Una proporción menor (20-30%), generalmente la población de mayor edad, presenta hematuria microscópica y proteinuria (menos de 2 gramos/día). Estos pacientes pueden ser asintomáticos y solo detectarse mediante un análisis de orina. Por lo tanto, la enfermedad se diagnostica con mayor frecuencia en situaciones en las que el análisis de orina es obligatorio (por ejemplo, en los escolares de Japón ). [ cita requerida ]
Muy raramente (5% cada uno), la historia de presentación es: [ cita requerida ]
Una variedad de enfermedades sistémicas se asocian con la nefropatía agresiva por IgA (enfermedad de Berger), como la insuficiencia hepática , el cáncer , la enfermedad celíaca , el lupus eritematoso sistémico , la artritis reumatoide , la insuficiencia cardíaca , la artritis reactiva , la espondilitis anquilosante y el VIH . El diagnóstico de la enfermedad de Berger y la búsqueda de cualquier enfermedad asociada revelan ocasionalmente una enfermedad sistémica grave subyacente. Ocasionalmente, hay síntomas simultáneos de púrpura de Henoch-Schönlein ; consulte a continuación para obtener más detalles sobre la asociación. Se ha sospechado que algunos alelos HLA junto con los fenotipos del complemento son factores genéticos. La enfermedad de Berger no agresiva también puede estar asociada con cualquiera de las enfermedades sistémicas anteriores, sin embargo, esto es poco común. [ cita requerida ]
Histológicamente, la nefropatía por IgA puede mostrar ensanchamiento mesangial e inflamación focal y segmentaria. También puede haber proliferación mesangial difusa o glomerulonefritis en semilunas. La inmunofluorescencia muestra depósito mesangial de IgA, a menudo con C3 y properdina y cantidades más pequeñas de otras inmunoglobulinas ( IgG o IgM ). Los componentes tempranos de la vía clásica del complemento ( C1q o C4 ) no suelen verse. La microscopía electrónica confirma depósitos electrodensos en el mesangio que pueden extenderse al área subendotelial de las paredes capilares adyacentes en un pequeño subconjunto de casos, generalmente aquellos con proliferación focal. [ cita requerida ]
La enfermedad deriva su nombre de los depósitos de inmunoglobulina A (IgA) en un patrón granular en el mesangio (por inmunofluorescencia ), una región del glomérulo renal . El mesangio por microscopía óptica puede ser hipercelular y mostrar un aumento de la deposición de proteínas de la matriz extracelular . En términos de la manifestación renal de la púrpura de Henoch-Schönlein , se ha encontrado que aunque comparte el mismo espectro histológico que la nefropatía por IgA, se observó una mayor frecuencia de lesiones graves como necrosis glomerular y semilunas. En consecuencia, la nefritis por HSP tiene una mayor frecuencia de tinción glomerular para fibrina en comparación con la IgAN, pero con un perfil de inmunofluorescencia similar. [4]
No se conoce una explicación clara de la acumulación de IgA. No se han identificado antígenos exógenos de IgA en el riñón, pero es posible que este antígeno haya sido eliminado antes de que se manifieste la enfermedad. También se ha propuesto que la propia IgA pueda ser el antígeno. [ cita requerida ]
Una teoría recientemente avanzada se centra en las anomalías de la molécula IgA1. IgA1 es una de las dos subclases de inmunoglobulina (la otra es IgD) que está O-glicosilada en una serie de residuos de serina y treonina en una región bisagra especial rica en prolina . La glicosilación aberrante de IgA parece conducir a la polimerización de las moléculas de IgA en los tejidos, especialmente en el mesangio glomerular. [5] Se ha afirmado que un mecanismo similar subyace a la púrpura de Henoch-Schönlein , una vasculitis que afecta principalmente a los niños y puede presentar una afectación renal que es casi indistinguible de la nefritis por IgA. Sin embargo, estudios en humanos han encontrado que la desgalactosilación de IgA1 ocurre en pacientes con nefropatía por IgA en respuesta solo a exposiciones a antígenos intestinales (no sistémicas), y ocurre en personas sanas en menor medida. [6] Esto sugiere firmemente que la desgalactosilación de IgA1 es el resultado de un fenómeno subyacente (manejo anormal del antígeno en la mucosa) y no la causa última de la nefropatía por IgA. La evidencia predominante sugiere que tanto los o-glicanos deficientes en galactosa en la región bisagra de IgA1 como la síntesis y unión de anticuerpos contra IgA1 son necesarios para que los complejos de inmunoglobulina se formen y se acumulen en los glomérulos. [7]
Dado que la IgA puede reaparecer después de un trasplante renal, se puede postular que la enfermedad está causada por un problema en el sistema inmunológico y no en el riñón en sí. Sorprendentemente, la IgA1 que se acumula en el riñón no parece tener su origen en el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), que es el sitio de la mayoría de las infecciones del tracto respiratorio superior, sino en la médula ósea . Esto también sugiere una patología inmunológica y no una interferencia directa de agentes externos. [8] [9]
Dado que la nefropatía por IgA se presenta comúnmente sin síntomas a través de hallazgos anormales en el análisis de orina , existe una posibilidad considerable de variación en cualquier población estudiada dependiendo de la política de detección . De manera similar, la política local para realizar biopsias renales asume un papel crítico; si es una política simplemente observar a los pacientes con orina sanguinolenta aislada, se excluirá a un grupo con un pronóstico generalmente favorable . Si, por el contrario, se realiza una biopsia de todos esos pacientes, entonces se incluirá al grupo con hematuria microscópica aislada e IgA mesangial aislada y se mejorará el pronóstico de esa serie en particular. [ cita requerida ]
Sin embargo, se ha demostrado que la nefropatía por IgA, que inicialmente se consideró una enfermedad benigna, no lo es, en particular si el paciente presenta una forma agresiva. Aunque la mayoría de los informes describen la enfermedad de Berger como una enfermedad que tiene una evolución indolente hacia la curación o el daño renal, en ocasiones se observa un curso más agresivo asociado con semilunas extensas y que se presenta como insuficiencia renal aguda . En general, la entrada en insuficiencia renal crónica es lenta en comparación con la mayoría de las demás glomerulonefritis: se produce en una escala de tiempo de 30 años o más (en contraste con los 5 a 15 años de otras glomerulonefritis); sin embargo, en la enfermedad de Berger agresiva, la escala de tiempo es de 5 a 10 años y, a menudo, antes. Esto puede reflejar el diagnóstico más temprano realizado debido a la hematuria franca. [ cita requerida ]
La remisión completa de la enfermedad de Berger agresiva rara vez ocurre en adultos. Sin embargo, en aproximadamente el 5% de los casos, existe una mayor probabilidad de remisión en la enfermedad de Berger no agresiva (se estima que esto es alrededor del 7,4% de los casos). Existe una alta probabilidad de recaída, particularmente en la enfermedad de Berger agresiva. Sin embargo, dada la evolución de esta enfermedad, el pronóstico a largo plazo (10 a 20 años) de estos pacientes aún no se ha establecido. [ cita requerida ]
En general, la tasa actual de supervivencia a 10 años para la enfermedad de Berger agresiva es del 25% y del 73% para la enfermedad de Berger no agresiva. [ cita requerida ]
En el caso de un paciente adulto con hematuria aislada , se suelen realizar primero pruebas como la ecografía renal y la cistoscopia para localizar el origen del sangrado . Estas pruebas descartarían cálculos renales y cáncer de vejiga , otras dos causas urológicas comunes de hematuria. En niños y adultos jóvenes, la historia y la asociación con infección respiratoria pueden hacer sospechar una nefropatía por IgA. Es necesaria una biopsia renal para confirmar el diagnóstico. La muestra de biopsia muestra proliferación del mesangio , con depósitos de IgA en inmunofluorescencia y microscopía electrónica . Sin embargo, los pacientes con hematuria microscópica aislada (es decir, sin proteinuria asociada y con función renal normal ) no suelen ser biopsiados ya que esto se asocia con un pronóstico excelente . Un análisis de orina mostrará glóbulos rojos , generalmente como cilindros urinarios de glóbulos rojos . También puede haber proteinuria , generalmente menos de 2 gramos por día. Otras causas renales de hematuria aislada incluyen la enfermedad de la membrana basal delgada y el síndrome de Alport , siendo este último una enfermedad hereditaria asociada con problemas auditivos y oculares. [ cita requerida ]
Otros análisis de sangre que se realizan para ayudar al diagnóstico incluyen la proteína C reactiva (PCR) o la velocidad de sedimentación globular (VSG) , los niveles de complemento , ANA y LDH . La electroforesis de proteínas y los niveles de inmunoglobulina pueden mostrar un aumento de IgA en el 50 % de todos los pacientes. [ cita requerida ]
El tratamiento ideal para la nefropatía por IgA sería eliminar la IgA del glomérulo y evitar un mayor depósito de IgA. Este objetivo sigue siendo una perspectiva remota. Hay algunas advertencias adicionales que deben tenerse en cuenta al tratar la nefropatía por IgA. La nefropatía por IgA tiene un curso muy variable, que va desde una hematuria recurrente benigna hasta una rápida progresión a insuficiencia renal crónica y falla de otros órganos principales. Por lo tanto, la decisión sobre qué pacientes tratar debe basarse en los factores pronósticos y el riesgo de progresión. Además, la nefropatía por IgA recurre en los trasplantes a pesar del uso de ciclosporina , azatioprina o micofenolato de mofetilo , ciclofosfamida , isotretinoína y esteroides en estos pacientes. Existen incertidumbres persistentes, debido al número limitado de pacientes incluidos en los pocos estudios controlados y aleatorizados realizados hasta la fecha. Estos estudios apenas producen evidencia estadísticamente significativa con respecto a la heterogeneidad de los pacientes con nefropatía por IgA, la diversidad de los protocolos de tratamiento del estudio y la duración del seguimiento. [ cita requerida ]
En los casos en que la amigdalitis es el factor desencadenante de la hematuria episódica, se ha afirmado que la amigdalectomía reduce la frecuencia de esos episodios. Sin embargo, no reduce la incidencia de insuficiencia renal progresiva . [10] La restricción de gluten en la dieta , utilizada para reducir la exposición a antígenos de las mucosas , tampoco ha demostrado preservar la función renal . También se ha probado la fenitoína sin ningún beneficio. [11]
Un subconjunto de pacientes con nefropatía por IgA, que tienen enfermedad de cambios mínimos en la microscopía óptica y clínicamente tienen síndrome nefrótico , muestran una respuesta exquisita a los esteroides , comportándose más o menos como una enfermedad de cambios mínimos . En otros pacientes, la evidencia para los esteroides no es convincente. Se ha demostrado que los cursos cortos de esteroides en dosis altas carecen de beneficio. Sin embargo, en pacientes con enfermedad de Berger agresiva, un régimen de 6 meses de esteroides además de otros medicamentos puede reducir la proteinuria y preservar la función renal. [12] El estudio tuvo 10 años de datos de seguimiento de pacientes y mostró un beneficio para la terapia con esteroides; hubo una menor probabilidad de alcanzar la enfermedad renal terminal (función renal tan deficiente que se requirió diálisis) en el grupo de esteroides. Es importante destacar que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se utilizaron en ambos grupos por igual. [ cita requerida ]
La ciclofosfamida (comercializada como endoxan y cytoxan ) y la isotretinoína se han utilizado comúnmente, a menudo con antiplaquetarios / anticoagulantes en pacientes con enfermedad de Berger agresiva, sin embargo, el perfil de efectos secundarios de estos medicamentos, incluido el riesgo a largo plazo de malignidad y esterilidad , los convirtió en una opción desfavorable para su uso en adultos jóvenes. Sin embargo, un estudio reciente, en una población de alto riesgo cuidadosamente seleccionada de pacientes con GFR en declive , mostró que una combinación de esteroides y ciclofosfamida durante los 3 meses iniciales seguidos de azatioprina durante un mínimo de 2 años resultó en una preservación significativa de la función renal. [13] También se han probado otros agentes como micofenolato de mofetilo , ciclosporina y mizoribina con resultados variables.
Un estudio de Mayo Clinic demostró que el tratamiento a largo plazo con ácidos grasos omega-3 produce una ligera reducción de la progresión a la insuficiencia renal , sin reducir, sin embargo, la proteinuria en un subconjunto de pacientes con alto riesgo de empeoramiento de la función renal . [14] Sin embargo, estos resultados no han sido reproducidos por otros grupos de estudio ni en dos metanálisis posteriores. [15] [16] Sin embargo, la terapia con aceite de pescado no tiene los inconvenientes de la terapia inmunosupresora . Además, aparte de su sabor desagradable y el malestar abdominal, es relativamente seguro de consumir. [ cita requerida ]
Los eventos que tienden a la insuficiencia renal progresiva no son exclusivos de la nefropatía por IgA y las medidas no específicas para reducirla serían igualmente útiles. Estas incluyen una dieta baja en proteínas y un control óptimo de la presión arterial . La elección del agente antihipertensivo está abierta siempre que la presión arterial se controle al nivel deseado. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas del receptor de angiotensina II son los preferidos debido a su efecto antiproteinúrico. [ cita requerida ]
En diciembre de 2021, la budesonida (Tarpeyo) fue aprobada para uso médico en los EE. UU. para reducir la proteinuria en adultos con nefropatía primaria por IgA con riesgo de progresión rápida de la enfermedad. [17]
El sexo masculino, la proteinuria (especialmente > 2 g/día), la hipertensión , el tabaquismo , la hiperlipidemia , la edad avanzada, las enfermedades familiares y las concentraciones elevadas de creatinina son marcadores de un pronóstico desfavorable. La hematuria franca ha mostrado resultados discordantes, ya que la mayoría de los estudios muestran un mejor pronóstico, tal vez relacionado con el diagnóstico temprano, excepto en un grupo que informó un pronóstico peor. La proteinuria y la hipertensión son los factores pronósticos más potentes en este grupo. [18]
Existen otras características en la biopsia renal , como la cicatrización intersticial, que se asocian con un mal pronóstico. Recientemente se ha demostrado que el polimorfismo del gen ECA tiene un impacto en el genotipo DD, que se asocia más comúnmente con la progresión a la insuficiencia renal . [ cita requerida ]
La progresión de la enfermedad en IgAN se puede predecir en el momento de la biopsia renal mediante una herramienta de predicción de riesgos. [19]
Los hombres se ven afectados tres veces más a menudo que las mujeres. También hay una marcada variación geográfica en la prevalencia de la nefropatía por IgA en todo el mundo. Es la enfermedad glomerular más común en el Lejano Oriente y el sudeste asiático , y representa casi la mitad de todos los pacientes con enfermedad glomerular. [ cita requerida ] Sin embargo, representa solo alrededor del 25% de la proporción en europeos y alrededor del 10% entre norteamericanos, y los afroamericanos tienen una prevalencia muy baja de alrededor del 2%. [ cita requerida ] Un factor de confusión en este análisis es la política existente de detección y uso de la biopsia renal como herramienta de investigación. Los niños en edad escolar en Japón se someten a análisis de orina de rutina (al igual que los reclutas del ejército en Singapur ) y cualquier anomalía sospechosa se persigue con una biopsia renal, lo que podría explicar en parte la alta incidencia observada de nefropatía por IgA en esos países. [ cita requerida ]
Aunque se han descrito varias asociaciones, hasta la fecha no se ha identificado ningún patrón consistente que apunte a un único gen susceptible. Las asociaciones descritas incluyen aquellas con el alelo nulo C4, alelos Bf del factor B, antígenos MHC e isotipos IgA. El polimorfismo del gen ECA (alelo D) se asocia con la progresión de la insuficiencia renal, de forma similar a su asociación con otras causas de insuficiencia renal crónica . Sin embargo, más del 90% de los casos de nefropatía por IgA son esporádicos, con unos pocos grandes linajes descritos en Kentucky e Italia ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 161950). [ cita requerida ]
William Heberden , el mayor, describió por primera vez la enfermedad en 1801 en un niño de 5 años con dolor abdominal, hematuria , hematoquecia y púrpura en las piernas. [20] En 1837, Johann Lukas Schönlein describió un síndrome de púrpura asociado con dolor en las articulaciones y precipitados urinarios en niños. Eduard Heinrich Henoch , un estudiante de Schönlein, asoció además el dolor abdominal y la afectación renal con el síndrome. [ cita requerida ]
En 1968, Jean Berger (1930-2011), un nefrólogo francés pionero , con su coautora, la microscopista electrónica Nicole Hinglais, fue el primero en describir la deposición de IgA en esta forma de glomerulonefritis y, por lo tanto, a veces se la denomina enfermedad de Berger. [21]
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