El síndrome de Alport es un trastorno genético [1] que afecta aproximadamente a 1 de cada 5.000-10.000 niños, [2] caracterizado por glomerulonefritis , enfermedad renal terminal y pérdida de audición. [3] El síndrome de Alport también puede afectar los ojos, aunque los cambios generalmente no afectan la visión, excepto cuando se producen cambios en el cristalino en una etapa posterior de la vida. La sangre en la orina es universal. La proteinuria es una característica a medida que avanza la enfermedad renal. [4]
El trastorno fue identificado por primera vez en una familia británica por el médico Cecil A. Alport en 1927. [5] [6] El síndrome de Alport alguna vez también tuvo la etiqueta de nefritis hereditaria , pero esto es engañoso ya que existen muchas otras causas de enfermedad renal hereditaria y 'nefritis'.
El síndrome de Alport es causado por un defecto hereditario en el colágeno tipo IV , un material estructural necesario para el funcionamiento normal de diferentes partes del cuerpo. Dado que el colágeno tipo IV se encuentra en los oídos, los ojos y los riñones, esto explica por qué el síndrome de Alport afecta a diferentes partes del cuerpo aparentemente no relacionadas (oídos, ojos, riñones, etc.).
Dependiendo de dónde se encuentre la mutación en el genoma, el síndrome de Alport puede presentarse de muchas formas. Esto incluye el síndrome de Alport ligado al cromosoma X (XLAS), el síndrome de Alport autosómico recesivo (ARAS) y el síndrome de Alport autosómico dominante (ADAS). [7]
Estas descripciones se refieren al síndrome de Alport "clásico", que generalmente causa una enfermedad significativa en la edad adulta joven o en la niñez tardía. [8] Algunos individuos, generalmente con mutaciones más leves o estado de "portador", desarrollan la enfermedad más tarde o muestran solo algunas de las características de la enfermedad clásica. [ cita necesaria ]
La sangre en la orina es una característica habitual del síndrome de Alport desde la primera infancia, identificable en las tiras reactivas de orina . En niños pequeños pueden producirse episodios de hematuria visible (macroscópica). La proteína comienza a aparecer en la orina a medida que avanza la enfermedad. Actualmente esto se considera una indicación para el tratamiento con inhibidores de la ECA . Puede ocurrir una pérdida progresiva de la función renal (reflejada clínicamente por aumentos en la creatinina sérica o disminuciones en la tasa de filtración glomerular estimada) y puede requerir tratamiento con reemplazo renal: diálisis o un trasplante de riñón . [9]
El síndrome de Alport también puede provocar pérdida auditiva, aunque algunos pacientes no se ven afectados. [10] La audición en los pacientes con síndrome de Alport es normal al nacer. La pérdida de audición en los pacientes afectados se desarrolla progresivamente, generalmente en la etapa en que la función renal es normal, pero hay proteinuria sustancial. Sin embargo, en algunos pacientes, la pérdida de audición sólo se nota después de que se ha perdido la función renal. Característicamente, los primeros cambios son una capacidad reducida para oír sonidos de alta frecuencia, "sordera neurosensorial". Esto se vuelve más grave y afecta también a las frecuencias más bajas. La pérdida de audición no suele ser completa en el síndrome de Alport; Una buena comunicación casi siempre es posible con el uso de audífonos. [11]
A menudo se observan diversas anomalías oculares, como lenticono , queratocono , cataratas y erosión corneal , así como manchas retinianas en la mácula y la periferia media. [12] Estos rara vez amenazan la visión. El lenticono (lente en forma de cono) se puede tratar reemplazando el cristalino, como ocurre con las cataratas. El queratocono leve se puede tratar con lentes de contacto médicos duros, esclerales, superpuestos u otros lentes de contacto médicos especializados ; los casos progresivos pueden detenerse mediante reticulación del colágeno corneal; y los casos graves pueden requerir un trasplante de córnea . [ cita necesaria ] Las anomalías maculares, como la hipoplasia foveal incompleta o la foveopatía en escalera, son comunes en el síndrome de Alport. [13]
También puede estar asociado con retinitis pigmentosa . [14]
En algunas familias con síndrome de Alport se ha informado leiomiomatosis difusa del esófago y del árbol traqueobronquial. Los síntomas suelen aparecer al final de la infancia e incluyen disfagia, vómitos posprandiales, dolor subesternal o epigástrico, bronquitis recurrente, disnea, tos y estridor. La leiomiomatosis se confirma mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM). [15]
La disección aórtica se ha descrito en muy raras ocasiones en pacientes con enfermedad de inicio temprano. [8] Los leiomiomas , tumores del músculo liso que afectan el esófago y el tracto genital femenino, pueden ocurrir en un raro síndrome de superposición que involucra los genes COL4A5 y COL4A6 adyacentes . [dieciséis]
El síndrome de Alport es un trastorno genético relativamente común que afecta aproximadamente a 1 de cada 5.000-10.000 niños. [2]
El síndrome de Alport es causado por mutaciones en COL 4A3 , COL4A4 y COL4A5 , tres de los seis genes humanos implicados en la biosíntesis de colágeno de la membrana basal (tipo IV). Las mutaciones en cualquiera de estos genes impiden la producción o el ensamblaje adecuado de la red especializada de colágeno tipo IV '345', que es un componente estructural importante de las membranas basales del riñón , el oído interno y el ojo . [17] También se encuentra en otros lugares, incluidos los alvéolos de los pulmones. Las membranas basales son estructuras delgadas en forma de láminas que separan y sostienen las células en muchos tejidos. El colágeno tipo IV tipo '112' se encuentra tanto en vertebrados como en invertebrados y es la isoforma principal en la mayoría de las membranas basales humanas. Cuando las mutaciones impiden la formación de la red de colágeno 345 tipo IV en el glomérulo, la red 112, que se forma en el desarrollo fetal pero que generalmente se reemplaza por 345, persiste hasta la vida adulta. [18]
El síndrome de Alport puede tener diferentes patrones de herencia según la mutación específica presente.
Tarjeta genética de utilidad clínica para: Síndrome de Alport. [23]
El diagnóstico generalmente se puede realizar basándose en una combinación de criterios clínicos, de antecedentes familiares y de biopsia.
Para que sean útiles, las biopsias de riñón deben realizarse antes de que la enfermedad esté demasiado avanzada. Los cambios en la microscopía convencional (óptica) no son característicos y puede plantearse la posibilidad de otros diagnósticos, en particular glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS). La microscopía electrónica muestra una secuencia característica de cambios desde el adelgazamiento de la membrana basal glomerular (MBG), pasando a áreas de adelgazamiento y engrosamiento, y finalmente a una apariencia compleja con aparente división, a menudo descrita como una apariencia de "tejido de cesta". Los cambios tempranos o muy localizados en este espectro no son diagnósticos, pero los cambios posteriores se consideran diagnósticos. [ cita necesaria ]
Los estudios de inmunohistoquímica o inmunofluorescencia para identificar las proteínas COL3-4-5 en GBM pueden ser útiles. Sin embargo, estos estudios pueden ser normales en algunos pacientes con síndrome de Alport, especialmente en las variantes más leves. [ cita necesaria ]
La piel contiene colágeno tipo IV en una red '556'. Se han utilizado biopsias de piel para mostrar la ausencia del producto del gen COL4A5 , pero estas técnicas no son sencillas, sólo se aplican a pacientes con mutaciones graves de COL4A5 y no están ampliamente disponibles. Las pruebas genéticas son ahora una mejor alternativa si no es posible realizar una biopsia de riñón. [ cita necesaria ]
Un historial familiar de enfermedad renal terminal con discapacidad auditiva sugiere síndrome de Alport, pero otras afecciones pueden causar esta combinación de anomalías. La mayoría se puede distinguir por las características clínicas. El hallazgo de hematuria en familiares es sugestivo. [ cita necesaria ] Si bien la herencia ligada al cromosoma X es el patrón más común, las pruebas genéticas están revelando que las presentaciones atípicas pueden ser más comunes de lo que se piensa actualmente. [ cita necesaria ]
Las pruebas genéticas desempeñan un papel cada vez más importante a la hora de confirmar el diagnóstico cuando las características clínicas no constituyen una prueba. [24]
Se ha propuesto el uso de exámenes oculares para la detección. [25] Otras pruebas pueden incluir un análisis de orina o de sangre. [4]
Además de las medidas para la enfermedad renal crónica (ERC) de cualquier causa, existe evidencia de que los inhibidores de la ECA pueden retardar el deterioro de la función renal en el síndrome de Alport, retrasando la necesidad de diálisis o trasplante. [26] Se ha recomendado el desarrollo de proteinuria como indicación para iniciar el tratamiento. [8]
Una vez que se ha desarrollado la insuficiencia renal, a los pacientes generalmente les va bien con diálisis o con un trasplante de riñón . El trasplante rara vez puede estar asociado con la formación de anticuerpos contra el colágeno tipo IV en el riñón del donante, lo que produce un fallo progresivo del injerto como resultado del síndrome de Goodpasture ('enfermedad anti-GBM de Alport post-trasplante'). [27] [28]
La terapia génica se ha discutido con frecuencia, pero administrarla a los podocitos del glomérulo que normalmente producen el colágeno tipo IV en la membrana basal glomerular es un desafío. [29]
No se sabe si los inhibidores de la ECA u otros tratamientos afectan la pérdida auditiva. Para aquellos con síndrome de Alport clásico, los audífonos a menudo son necesarios en la adolescencia o la edad adulta joven. [30]
Los estudios sobre la esperanza de vida de los pacientes con síndrome de Alport son raros, pero un estudio de 2012 encontró que los pacientes con Alport que recibían terapia de reemplazo renal (diálisis o trasplante de riñón) exhibían, en promedio, una mejor supervivencia en comparación con los controles emparejados que tenían otras enfermedades renales (y que también recibió terapia de reemplazo renal). [31]
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Este artículo incorpora material de dominio público del síndrome de Alport. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos . (Referencia del hogar de genética).