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Monoamina oxidasa

Las monoaminooxidasas ( MAO ) ( EC 1.4.3.4) son una familia de enzimas que catalizan la oxidación de monoaminas , empleando oxígeno para separar su grupo amino. [1] [2] Se encuentran unidos a la membrana externa de las mitocondrias en la mayoría de los tipos de células del cuerpo. La primera enzima de este tipo fue descubierta en 1928 por Mary Bernheim en el hígado y recibió el nombre de tiramina oxidasa. [3] [4] Las MAO pertenecen a la familia de proteínas de las amina oxidorreductasas que contienen flavina .

Los MAO son importantes en la descomposición de las monoaminas ingeridas en los alimentos y también sirven para inactivar los neurotransmisores de monoaminas . Debido a esto último, están implicados en una serie de enfermedades psiquiátricas y neurológicas, algunas de las cuales pueden tratarse con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), que bloquean la acción de los MAO. [5]

Subtipos y distribución de tejidos.

En los humanos existen dos tipos de MAO: MAO-A y MAO-B . [6]

La MAO-A aparece aproximadamente en el 80% de los niveles de la edad adulta al nacer, aumentando muy ligeramente después de los primeros 4 años de vida, mientras que la MAO-B es casi no detectable en el cerebro infantil. La distribución regional de las monoaminooxidasas se caracteriza por niveles extremadamente altos de MAO en el hipotálamo y el uncus del hipocampo, así como una gran cantidad de MAO-B con muy poca MAO-A en el cuerpo estriado y el globo pálido . La corteza tiene niveles relativamente altos únicamente de MAO-A, con la excepción de áreas de la corteza cingulada , que contiene un equilibrio de ambos. Los cerebros sometidos a autopsias demostraron el aumento previsto de la concentración de MAO-A en regiones densas en la neurotransmisión serotoninérgica; sin embargo, la MAO-B solo se correlacionó con la norepinefrina. [7]

Otros estudios, en los que se examinaron las actividades de la MAO (no las cantidades de proteínas) en el cerebro de ratas, revelaron la mayor actividad de la MAO-B en la eminencia media del hipotálamo. El núcleo del rafe dorsal y el área preóptica medial tienen una actividad MAO-B relativamente alta, pero mucho menor que la actividad MAO-B en la eminencia media. [8] [9] Entre las glándulas endocrinas cerebrales, la glándula pineal tiene una alta actividad MAO-B (su valor medio es inferior al de la eminencia media y superior al del área preóptica medial). [9] La pituitaria tiene el nivel más bajo de actividad MAO-B en comparación con las áreas del cerebro estudiadas. [8]

Función

Degradación de noradrenalina. La monoaminooxidasa se muestra a la izquierda en el cuadro azul. [10]

Las monoaminooxidasas catalizan la desaminación oxidativa de las monoaminas. En la primera parte de la reacción, el cofactor FAD oxidasa produce el sustrato correspondiente a la imina que convierte el cofactor en su forma reducida FADH2 . Luego, la imina se hidroliza de forma no enzimática a la cetona (o aldehído ) correspondiente y amoníaco . El oxígeno se utiliza para restaurar el cofactor FADH2 reducido a la forma FAD activa . Las monoaminooxidasas contienen el cofactor FAD unido covalentemente y, por tanto, se clasifican como flavoproteínas . La monoaminooxidasa A y B comparten aproximadamente el 70% de su estructura y ambas tienen sitios de unión al sustrato que son predominantemente hidrófobos . Se ha planteado la hipótesis de que dos residuos de tirosina (398, 435 dentro de MAO-B , 407 y 444 dentro de MAO-A ) en la bolsa de unión que están comúnmente involucrados en la actividad inhibidora son relevantes para orientar sustratos, y las mutaciones de estos residuos son relevantes para la salud mental. salud. Se han propuesto cuatro modelos principales para el mecanismo de transferencia de electrones (transferencia de un solo electrón, transferencia de átomos de hidrógeno, modelo nucleofílico y transferencia de hidruro [11] ), aunque no hay evidencia suficiente para respaldar ninguno de ellos. [12]

Especificidades del sustrato

Son enzimas bien conocidas en farmacología , ya que son el objetivo de la acción de varios fármacos inhibidores de la monoaminooxidasa . MAO-A es particularmente importante en el catabolismo de las monoaminas ingeridas en los alimentos. Ambos MAO también son vitales para la inactivación de los neurotransmisores monoamino , para los cuales muestran diferentes especificidades .

Las reacciones específicas catalizadas por MAO incluyen:

Significación clínica

Debido al papel vital que desempeñan las MAO en la inactivación de los neurotransmisores, se cree que la disfunción de la MAO (demasiada o muy poca actividad de la MAO) es responsable de una serie de trastornos psiquiátricos y neurológicos. Por ejemplo, niveles inusualmente altos o bajos de MAO en el cuerpo se han asociado con esquizofrenia , [15] [16] depresión , [17] trastorno por déficit de atención , [18] abuso de sustancias , [19] migrañas, [20] [21 ] y maduración sexual irregular. [ cita necesaria ] Los inhibidores de la monoaminooxidasa son una de las principales clases de medicamentos recetados para el tratamiento de la depresión, aunque a menudo son el tratamiento de última línea debido al riesgo de interacción del medicamento con la dieta u otros medicamentos. Los niveles excesivos de catecolaminas ( epinefrina , norepinefrina y dopamina ) pueden provocar una crisis hipertensiva , y los niveles excesivos de serotonina pueden provocar el síndrome serotoninérgico .

De hecho, los inhibidores de la MAO-A actúan como antidepresivos y ansiolíticos, mientras que los inhibidores de la MAO-B se usan solos o en combinación para tratar la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . [22] Algunas investigaciones sugieren que ciertos fenotipos de depresión, como aquellos con ansiedad y síntomas "atípicos" que involucran retraso psicomotor, aumento de peso y sensibilidad interpersonal, responden mejor a los inhibidores de la MAO que a otras clases de antidepresivos. Sin embargo, los hallazgos relacionados con esto no han sido consistentes. [23] Los IMAO pueden ser eficaces en la depresión resistente al tratamiento, especialmente cuando no responde a los antidepresivos tricíclicos. [24]

Interacciones de parásitos

La enfermedad del sueño , causada por tripanosomas , recibe su nombre de la alteración del sueño que provoca en los mamíferos. Esa interrupción del sueño se debe, al menos en parte, a la tendencia de los tripanosomas a alterar la actividad de la MAO en el sistema de orexina . [25]

Modelos animales

Existen diferencias significativas en la actividad de la MAO en diferentes especies. La dopamina es desaminada principalmente por la MAO-A en ratas, pero por la MAO-B en monos verdes y humanos. [26]

Los ratones incapaces de producir MAO-A o MAO-B muestran rasgos similares al autismo . [27] Estos ratones knockout muestran una mayor respuesta al estrés. [28]

Artrópodos

insectos

Los cerebros de los insectos expresan MAO, [29] [30] [31] y algunos insecticidas [32] [31] funcionan inhibiéndolos. El efecto IMAO es especialmente importante para el clordimeformo [32] [31] [33] (aunque un resultado muestra poco o ningún efecto en Periplaneta americana ); [34] y el dieldrín pueden [29] o no [30] ser un IMAO en Locusta migratoria .

Acarí

Se ha detectado actividad MAO en Rhipicephalus microplus y el clordimeformo es un IMAO en R. m. . [35]

Genética

Los genes que codifican MAO-A y MAO-B están ubicados uno al lado del otro en el brazo corto del cromosoma X y tienen aproximadamente un 70% de similitud de secuencia. Mutaciones raras en el gen están asociadas con el síndrome de Brunner .

Un estudio basado en la cohorte de Dunedin concluyó que los niños maltratados con un polimorfismo de baja actividad en la región promotora del gen MAO-A tenían más probabilidades de desarrollar trastornos de conducta antisocial que los niños maltratados con la variante de alta actividad. [36] Del total de 442 hombres en el estudio (maltratados o no), el 37% tenía la variante de baja actividad. De los 13 hombres maltratados con baja actividad de MAO-A, se había evaluado que 11 presentaban un trastorno de conducta adolescente y 4 fueron condenados por delitos violentos. El mecanismo sugerido para este efecto es la menor capacidad de aquellos con baja actividad de MAO-A para degradar rápidamente la norepinefrina, el neurotransmisor sináptico implicado en la excitación simpática y la ira. Se argumenta que esto respalda directamente la idea de que la susceptibilidad genética a las enfermedades no se determina en el nacimiento, sino que varía con la exposición a influencias ambientales. Sin embargo, la mayoría de las personas con trastornos de conducta o convicciones no tenían una actividad baja de MAO-A; Se descubrió que el maltrato había causado una predisposición más fuerte al comportamiento antisocial que las diferencias en la actividad de la MAO-A.

La afirmación de que una interacción entre una baja actividad de MAO-A y el maltrato causaría un comportamiento antisocial ha sido criticada ya que la predisposición al comportamiento antisocial también podría haber sido causada por otros genes heredados de padres abusivos. [37]

Se ha encontrado un posible vínculo entre la predisposición a la búsqueda de novedades y un genotipo del gen MAO-A. [38]

Una variante particular (o genotipo ), denominada " gen guerrero " en la prensa popular, estaba sobrerrepresentada en maorí . Esto respaldó estudios anteriores que encontraron diferentes proporciones de variantes en diferentes grupos étnicos. Este es el caso de muchas variantes genéticas: el 33% de los blancos/no hispanos y el 61% de los asiáticos/isleños del Pacífico tienen la variante del promotor MAO-A de baja actividad . [39]

Envejecimiento

A diferencia de muchas otras enzimas, la actividad de la MAO-B aumenta durante el envejecimiento en el cerebro de los humanos y otros mamíferos. [40] También se encontró una mayor actividad de MAO-B en la glándula pineal de ratas envejecidas. [9] Esto puede contribuir a niveles reducidos de monoaminas en el cerebro y la glándula pineal envejecidos. [9] [41]

Ver también

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