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Glutatión

El glutatión ( GSH , / ˌɡl uːtəˈθaɪoʊn / ) es un compuesto orgánico con la fórmula química HOCOCH(NH2 ) CH2CH2CONHCH ( CH2SH ) CONHCH2COOH . Es un antioxidante en plantas , animales , hongos y algunas bacterias y arqueas . El glutatión es capaz de prevenir daños a componentes celulares importantes causados ​​por fuentes como especies reactivas de oxígeno , radicales libres , peróxidos , peróxidos lipídicos y metales pesados . [2] Es un tripéptido con un enlace peptídico gamma entre el grupo carboxilo de la cadena lateral del glutamato y la cisteína . El grupo carboxilo del residuo de cisteína está unido por un enlace peptídico normal a la glicina .

Biosíntesis y ocurrencia

La biosíntesis de glutatión implica dos pasos dependientes del trifosfato de adenosina :

Si bien todas las células animales son capaces de sintetizar glutatión, se ha demostrado que la síntesis de glutatión en el hígado es esencial. Los ratones deficientes en GCLC mueren dentro del mes de vida debido a la ausencia de síntesis hepática de GSH. [4] [5]

El inusual enlace gamma amida en el glutatión lo protege de la hidrólisis por parte de las peptidasas. [6]

Aparición

El glutatión es el tiol no proteico ( compuesto que contiene R−SH ) más abundante en las células animales, con concentraciones que van desde 0,5 a 10 mmol/L. Está presente en el citosol y los orgánulos . [6] La concentración de glutatión en el citoplasma es significativamente mayor (entre 0,5 y 10 mM) en comparación con los fluidos extracelulares (2-20 μM), alcanzando niveles hasta 1000 veces mayores. [7] [8] En las células y tejidos sanos, más del 90% del total de glutatión se encuentra en forma reducida (GSH), y el resto en forma disulfuro (GSSG). [9] El 80-85% del GSH celular se encuentra en el citosol y el 10-15% en las mitocondrias . [10]

Los seres humanos sintetizan glutatión, pero algunos eucariotas no lo hacen, incluidos algunos miembros de Fabaceae , Entamoeba y Giardia . Las únicas arqueas conocidas que producen glutatión son las halobacterias . Algunas bacterias , como las " Cianobacterias " y las Pseudomonadota , pueden biosintetizar glutatión. [11] [12]

La disponibilidad sistémica del glutatión consumido por vía oral tiene una biodisponibilidad pobre debido a que el tripéptido es el sustrato de las proteasas (peptidasas) del tubo digestivo y debido a la ausencia de un transportador específico de glutatión a nivel de la membrana celular. [13] [14] La administración de N-acetilcisteína (NAC), un profármaco de cisteína, ayuda a reponer los niveles intracelulares de GSH. [15]

Función bioquímica

El glutatión existe en estados reducido (GSH) y oxidado ( GSSG ). [16] La relación entre glutatión reducido y glutatión oxidado dentro de las células es una medida del estrés oxidativo celular [17] [10] donde una mayor relación GSSG a GSH es indicativa de un mayor estrés oxidativo.

En el estado reducido, el grupo tiol del residuo cisteinílico es una fuente de un equivalente reductor . De este modo se genera disulfuro de glutatión (GSSG). El estado oxidado se convierte en estado reducido por NADPH . [18] Esta conversión es catalizada por la glutatión reductasa :

NADPH + GSSG + H2O → 2 GSH + NADP + + OH −

Roles

Antioxidante

El GSH protege las células neutralizando (reduciendo) las especies reactivas de oxígeno . [19] [6] Esta conversión se ilustra mediante la reducción de peróxidos:

2 GSH + R 2 O 2 → GSSG + 2 ROH  (R = H, alquilo)

y con radicales libres:

GSH + R • → ⁠1/2⁠ GSSG + RH

Regulación

Además de desactivar radicales y oxidantes reactivos, el glutatión participa en la protección del tioles y la regulación redox de las proteínas tiol celulares bajo estrés oxidativo mediante la S -glutatiónilación de la proteína, una modificación postraduccional del tioles regulada por redox. La reacción general implica la formación de un disulfuro asimétrico a partir de la proteína protegible (RSH) y GSH: [20]

RSH + GSH + [O ] → GSSR + H2O

El glutatión también se emplea para la desintoxicación de metilglioxal y formaldehído , metabolitos tóxicos producidos bajo estrés oxidativo. Esta reacción de desintoxicación se lleva a cabo por el sistema de glioxalasa . La glioxalasa I (EC 4.4.1.5) cataliza la conversión de metilglioxal y glutatión reducido a S - D -lactoilglutatión. La glioxalasa II (EC 3.1.2.6) cataliza la hidrólisis de S - D -lactoilglutatión a glutatión y ácido D -láctico .

Mantiene antioxidantes exógenos como las vitaminas C y E en sus estados reducidos (activos). [21] [22] [23]

Metabolismo

Entre los muchos procesos metabólicos en los que participa, el glutatión es necesario para la biosíntesis de leucotrienos y prostaglandinas . Desempeña un papel en el almacenamiento de cisteína. El glutatión mejora la función de la citrulina como parte del ciclo del óxido nítrico . [24] Es un cofactor y actúa sobre la glutatión peroxidasa . [25] El glutatión se utiliza para producir S-sulfanilglutatión, que forma parte del metabolismo del sulfuro de hidrógeno . [26]

Conjugación

El glutatión facilita el metabolismo de los xenobióticos . Las enzimas glutatión S -transferasas catalizan su conjugación con xenobióticos lipofílicos , facilitando su excreción o metabolismo posterior. [27] El proceso de conjugación se ilustra mediante el metabolismo de la N -acetil- p -benzoquinona imina (NAPQI). NAPQI es un metabolito reactivo formado por la acción del citocromo P450 sobre el paracetamol (acetaminofén). El glutatión se conjuga con NAPQI y el conjunto resultante se excreta.

En las plantas

En las plantas, el glutatión está involucrado en el manejo del estrés. Es un componente del ciclo del glutatión-ascorbato , un sistema que reduce el peróxido de hidrógeno venenoso . [28] Es el precursor de las fitoquelatinas , oligómeros de glutatión que quelan metales pesados ​​como el cadmio . [29] El glutatión es necesario para una defensa eficiente contra patógenos de las plantas como Pseudomonas syringae y Phytophthora brassicae . [30] La adenilil-sulfato reductasa , una enzima de la vía de asimilación de azufre , utiliza el glutatión como donante de electrones. Otras enzimas que utilizan el glutatión como sustrato son las glutaredoxinas . Estas pequeñas oxidorreductasas están involucradas en el desarrollo de las flores, el ácido salicílico y la señalización de defensa de las plantas. [31]

En la degradación de los sistemas de administración de fármacos

Entre varios tipos de cáncer , el cáncer de pulmón , el cáncer de laringe , el cáncer de boca y el cáncer de mama exhiben concentraciones más altas (10-40 mM) de GSH en comparación con las células sanas. [32] Por lo tanto, los sistemas de administración de fármacos que contienen enlaces disulfuro , típicamente micronanogeles reticulados, se destacan por su capacidad de degradarse en presencia de altas concentraciones de glutatión (GSH). [33] Este proceso de degradación libera la carga útil del fármaco específicamente en el tejido canceroso o tumoral, aprovechando la diferencia significativa en el potencial redox entre el entorno extracelular oxidante y el citosol intracelular reductor. [34] [35]

Cuando se internalizan por endocitosis , los nanogeles encuentran altas concentraciones de GSH dentro de la célula cancerosa. El GSH, un potente agente reductor, dona electrones a los enlaces disulfuro en los nanogeles, iniciando una reacción de intercambio tiol-disulfuro. Esta reacción rompe los enlaces disulfuro, convirtiéndolos en dos grupos tiol, y facilita la liberación dirigida del fármaco donde más se necesita. Esta reacción se llama reacción de intercambio tiol-disulfuro. [36] [37]

R−S−S−R′ + 2 GSH → R−SH + R′−SH + GSSG

donde R y R' son partes de la estructura del micro-nanogel, y GSSG es glutatión oxidado (disulfuro de glutatión).

La ruptura de los enlaces disulfuro hace que el nanogel se degrade en fragmentos más pequeños. Este proceso de degradación conduce a la liberación de fármacos encapsulados. Las moléculas de fármaco liberadas pueden entonces ejercer sus efectos terapéuticos, como inducir la apoptosis en las células cancerosas. [38]

Usos

Elaboración de vino

El contenido de glutatión en el mosto , la primera forma cruda del vino, determina el efecto de pardeamiento o caramelización durante la producción de vino blanco al atrapar las quinonas del ácido cafeoiltartárico generadas por la oxidación enzimática como producto de la reacción de la uva . [39] Su concentración en el vino se puede determinar mediante espectrometría de masas UPLC-MRM. [40]

Véase también

Referencias

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