stringtranslate.com

γ-L-Glutamil-L-cisteína

La γ- L -glutamil- L -cisteína , también conocida como γ-glutamilcisteína ( GGC ), es un dipéptido que se encuentra en animales , plantas , hongos , algunas bacterias y arqueas . Tiene un enlace γ relativamente inusual entre los aminoácidos constituyentes , el ácido L -glutámico y la L -cisteína , y es un intermediario clave en el ciclo del γ-glutamil descrito por primera vez por Meister en la década de 1970. [1] [2] Es el precursor más inmediato del antioxidante glutatión . [3]

Biosíntesis

La GGC se sintetiza a partir del ácido L -glutámico y la L -cisteína en el citoplasma de prácticamente todas las células en una reacción que requiere trifosfato de adenosina (ATP) y que es catalizada por la enzima glutamato-cisteína ligasa (GCL, EC 6.3.2.2; anteriormente γ-glutamilcisteína sintetasa). La producción de GGC es el paso que limita la velocidad de la síntesis de glutatión.

Aparición

La GGC se encuentra en el plasma humano en concentraciones de 1 a 5 μM [2] [3] y en el interior de las células en concentraciones de 5 a 10 μM. [4] La concentración intracelular es generalmente baja porque la GGC se une rápidamente a una glicina para formar glutatión. Este segundo y último paso de reacción en la biosíntesis del glutatión es catalizado por la actividad de la enzima glutatión sintetasa dependiente de ATP.

Importancia

La GGC es esencial para la vida de los mamíferos . Los ratones a los que se les ha eliminado el gen de la ligasa de glutamato-cisteína (GCL) no se desarrollan más allá de la etapa embrionaria y mueren antes de nacer. [5] Esto se debe a que la GGC es vital para la biosíntesis de glutatión. Dado que la producción de GGC celular en humanos se ralentiza con la edad, así como durante la progresión de muchas enfermedades crónicas , se ha postulado que la suplementación con GGC podría ofrecer beneficios para la salud. Dicha suplementación con GGC también puede ser beneficiosa en situaciones en las que el glutatión se ha reducido de forma aguda por debajo del nivel óptimo, como después de un ejercicio extenuante, durante un trauma o episodios de intoxicación.

Se han publicado varios artículos de revisión que exploran el potencial terapéutico del GGC para reponer el glutatión en estados de enfermedad relacionados con la edad [6] y crónicos como la enfermedad de Alzheimer . [7]

El GGC también es capaz de ser un poderoso antioxidante por sí mismo. [8] [9] [10]

Disponibilidad

La síntesis de GGC para uso comercial es extremadamente difícil y, hasta hace poco, no se había desarrollado ningún proceso comercialmente viable para la producción a gran escala. El principal inconveniente que impide el éxito comercial de la síntesis química de GGC es el número de pasos involucrados debido a los tres grupos reactivos en las moléculas de ácido L -glutámico y L -cisteína, que deben enmascararse para lograr el regioisómero correcto . De manera similar, ha habido numerosos intentos de producción biológica de GGC por fermentación a lo largo de los años y ninguno se ha comercializado con éxito. [11] [12] [13] [14]

A finales de 2019, se comercializó con éxito un proceso biocatalítico. GGC ahora está disponible como suplemento en los EE. UU. con el nombre comercial de Glyteine ​​y Continual-G.

Biodisponibilidad y suplementación

Un estudio clínico en humanos en adultos sanos que no ayunaban demostró que la GGC administrada por vía oral puede aumentar significativamente los niveles de GSH en los linfocitos , lo que indica una biodisponibilidad sistémica y valida el potencial terapéutico de la GGC. [15]

Los estudios en modelos animales con GGC han respaldado un posible papel terapéutico para GGC tanto en la reducción del daño inducido por estrés oxidativo en los tejidos, incluido el cerebro [16] , como en el tratamiento de la sepsis . [17]

Por el contrario, la suplementación con glutatión no es capaz de aumentar el glutatión celular, ya que la concentración de GSH encontrada en el entorno extracelular es mucho menor que la encontrada intracelularmente, en aproximadamente mil veces. Esta gran diferencia significa que existe un gradiente de concentración insalvable que impide que el glutatión extracelular ingrese a las células. Aunque actualmente no se ha demostrado, el GGC puede ser el intermediario de la vía de transporte de glutatión en organismos multicelulares. [18] [19]

Seguridad

La evaluación de la seguridad de la sal sódica de GGC en ratas ha demostrado que la GGC administrada por vía oral ( sonda ) no fue agudamente tóxica en la dosis única límite de 2000 mg/kg (controlada durante 14 días) y no demostró efectos adversos después de dosis diarias repetidas de 1000 mg/kg durante 90 días. [20]

Historia

En 1983, los pioneros de la investigación del glutatión, Mary E. Anderson y Alton Meister , fueron los primeros en informar sobre la capacidad del GGC para aumentar los niveles celulares de GSH en un modelo de rata. Se demostró que el GGC intacto, que se sintetizó en su propio laboratorio, era absorbido por las células, evitando el paso limitante de la velocidad de la enzima GCL para convertirse en glutatión. Los experimentos de control con combinaciones de los aminoácidos constituyentes que forman el GGC, incluido el ácido L -glutámico y la L -cisteína, fueron ineficaces. Desde este trabajo inicial, solo se realizaron unos pocos estudios utilizando GGC debido al hecho de que no había una fuente comercial de GGC en el mercado. Posteriormente, el GGC se ha vuelto comercialmente disponible y se han comenzado estudios que investigan su eficacia. [15] [17] [21]

Referencias

  1. ^ Orlowski, M.; Meister, A. (1970-11-01). "El ciclo gamma-glutamil: un posible sistema de transporte para aminoácidos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 67 (3): 1248–1255. Bibcode :1970PNAS...67.1248O. doi : 10.1073/pnas.67.3.1248 . ISSN  0027-8424. PMC  283344 . PMID  5274454.
  2. ^ ab Meister, A; Anderson, ME (1983). "Glutatión". Revista anual de bioquímica . 52 (1): 711–760. doi :10.1146/annurev.bi.52.070183.003431. ISSN  0066-4154. PMID  6137189.
  3. ^ ab Anderson, ME; Meister, A. (1983-02-01). "Transporte y utilización directa de gamma-glutamilcisteína para la síntesis de glutatión". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 80 (3): 707–711. Bibcode :1983PNAS...80..707A. doi : 10.1073/pnas.80.3.707 . ISSN  0027-8424. PMC 393448 . PMID  6572362. 
  4. ^ Mårtensson, Johannes (1987). "Método para la determinación de las concentraciones de glutatión libre y total y γ-glutamilcisteína en leucocitos humanos y plasma". Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications . 420 (1): 152–157. doi :10.1016/0378-4347(87)80166-4. ISSN  0378-4347. PMID  3667817.
  5. ^ Dalton, Timothy P.; Chen, Ying; Schneider, Scott N.; Nebert, Daniel W .; Shertzer, Howard G. (2004). "Ratones genéticamente alterados para evaluar la homeostasis del glutatión en la salud y la enfermedad". Biología y medicina de radicales libres . 37 (10): 1511–1526. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2004.06.040. ISSN  0891-5849. PMID  15477003.
  6. ^ Ferguson, Gavin; Bridge, Wallace (2016). "Glutamato cisteína ligasa y la disminución relacionada con la edad del glutatión celular: el potencial terapéutico de la γ-glutamilcisteína". Archivos de bioquímica y biofísica . 593 : 12–23. doi :10.1016/j.abb.2016.01.017. ISSN  0003-9861. PMID  26845022.
  7. ^ Braidy, Nady; Zarka, Martin; Welch, Jeffrey; Bridge, Wallace (27 de abril de 2015). "Enfoques terapéuticos para modular los niveles de glutatión como estrategia farmacológica en la enfermedad de Alzheimer". Current Alzheimer Research . 12 (4): 298–313. doi :10.2174/1567205012666150302160308. ISSN  1567-2050. PMID  25731620.
  8. ^ Quintana-Cabrera, Ruben; Bolaños, Juan (2013-01-29). "Glutatión y γ-glutamilcisteína en las funciones antioxidantes y de supervivencia de las mitocondrias". Biochemical Society Transactions . 41 (1): 106–110. doi :10.1042/bst20120252. ISSN  0300-5127. PMID  23356267.
  9. ^ Quintana Cabrera, Rubén; Fernández Fernández, Seila; Bobo Jiménez, Verónica; Escobar, Javier; Sastre, Juan; Almeida, Ángeles; Bolaños, Juan P. (2012). "La γ-glutamilcisteína desintoxica las especies reactivas de oxígeno actuando como cofactor de glutatión peroxidasa-1". Comunicaciones de la naturaleza . 3 (1): 718. Código bibliográfico : 2012NatCo...3..718Q. doi : 10.1038/ncomms1722 . ISSN  2041-1723. PMC 3316877 . PMID  22395609. 
  10. ^ Nakamura, Yukiko K.; Dubick, Michael A.; Omaye, Stanley T. (2012). "La γ-glutamilcisteína inhibe el estrés oxidativo en las células endoteliales humanas". Ciencias de la vida . 90 (3–4): 116–121. doi :10.1016/j.lfs.2011.10.016. ISSN  0024-3205. PMID  22075492.
  11. ^ US 2014342399, Thoen, Marcel & Schloesser, Thomas, "Microorganismo y método para la sobreproducción de gamma -glutamilcisteína y derivados de este dipéptido por fermentación", publicado el 20 de noviembre de 2014, asignado a Wacker Chemie AG 
  12. ^ EP 1489173, Nishiuchi, Hiroaki; Nishimura, Yasushi & Kuroda, Motonaka, "Candida utilis conteniendo gamma -glutamilcisteína", publicado el 22 de diciembre de 2004, asignado a Ajinomoto KK 
  13. ^ EP 1452585, Nishiuchi, Hiroaki; Suehiro, Mariko y Sugimoto, Reiko et al., " Levadura productora de gamma -glutamilcisteína y método de detección de la misma", publicado el 1 de septiembre de 2004, expedido el 21 de noviembre de 2002, asignado a Ajinomoto KK 
  14. ^ US 7410790, Suehiro, Mariko; Nishiuchi, Hiroaki y Nishimura, Yasushi, "Método para producir γ-glutamilcisteína", publicado el 12 de agosto de 2008, expedido el 11 de diciembre de 2003, asignado a Ajinomoto KK 
  15. ^ ab Zarka, Martin Hani; Bridge, Wallace John (2017). "La administración oral de γ-glutamilcisteína aumenta los niveles intracelulares de glutatión por encima de la homeostasis en un estudio piloto de ensayo aleatorizado en humanos". Redox Biology . 11 : 631–636. doi : 10.1016/j.redox.2017.01.014 . ISSN  2213-2317. PMC 5284489 . PMID  28131081. 
  16. ^ Le, Truc M.; Jiang, Haiyan; Cunningham, Gary R.; Magarik, Jordan A.; Barge, William S.; Cato, Marilyn C.; Farina, Marcelo; Rocha, Joao BT; Milatovic, Dejan; Lee, Eunsook; Aschner, Michael (2011). "La γ-glutamilcisteína mejora la lesión oxidativa en neuronas y astrocitos in vitro y aumenta el glutatión cerebral in vivo". Neurotoxicología . 32 (5): 518–525. doi :10.1016/j.neuro.2010.11.008. ISSN  0161-813X. PMC 3079792 . PMID  21159318. 
  17. ^ ab Yang, Yang; Li, Ling; Hang, Qiyun; Fang, Yuan; Dong, Xiaoliang; Cao, Peng; Yin, Zhimin; Luo, Lan (2019). "La γ-glutamilcisteína exhibe efectos antiinflamatorios al aumentar el nivel de glutatión celular". Redox Biology . 20 : 157–166. doi : 10.1016/j.redox.2018.09.019 . ISSN  2213-2317. PMC 6197438 . PMID  30326393. 
  18. ^ Wu, Guoyao; Fang, Yun-Zhong; Yang, Sheng; Lupton, Joanne R.; Turner, Nancy D. (1 de marzo de 2004). "Metabolismo del glutatión y sus implicaciones para la salud". Revista de nutrición . 134 (3): 489–492. doi : 10.1093/jn/134.3.489 . ISSN  0022-3166. PMID  14988435.
  19. ^ Stark, Avishay-Abraham; Porat, Noga; Volohonsky, Gloria; Komlosh, Arthur; Bluvshtein, Evgenia; Tubi, Chen; Steinberg, Pablo (2003). "El papel de la γ-glutamil transpeptidasa en la biosíntesis del glutatión". BioFactors . 17 (1–4): 139–149. doi :10.1002/biof.5520170114. ISSN  0951-6433. PMID  12897436. S2CID  86244588.
  20. ^ Chandler, SD; Zarka, MH; Vinaya Babu, SN; Suhas, YS; Raghunatha Reddy, KR; Bridge, WJ (2012). "Evaluación de seguridad de la sal sódica de gamma -glutamilcisteína". Toxicología y farmacología regulatorias . 64 (1): 17–25. doi :10.1016/j.yrtph.2012.05.008. ISSN  0273-2300. PMID  22698997.
  21. ^ Braidy, Nady; Zarka, Martin; Jugder, Bat-Erdene; Welch, Jeffrey; Jayasena, Tharusha; Chan, Daniel KY; Sachdev, Perminder; Bridge, Wallace (8 de agosto de 2019). "El precursor del glutatión (GSH), γ-glutamilcisteína (GGC), puede mejorar el daño oxidativo y la neuroinflamación inducidos por oligómeros Aβ40 en astrocitos humanos". Frontiers in Aging Neuroscience . 11 : 177. doi : 10.3389/fnagi.2019.00177 . ISSN  1663-4365. PMC 6694290 . PMID  31440155.