La tiorredoxina (TRX o TXN) es una clase de pequeñas proteínas redox que se sabe que están presentes en todos los organismos . Desempeña un papel en muchos procesos biológicos importantes , incluida la señalización redox. En los seres humanos, las tiorredoxinas están codificadas por los genes TXN y TXN2 . [5] [6] La mutación por pérdida de función de cualquiera de los dos genes humanos de tiorredoxina es letal en la etapa de cuatro células del embrión en desarrollo . Aunque no se entiende del todo, la tiorredoxina está vinculada a la medicina a través de su respuesta a las especies reactivas de oxígeno (ROS). En las plantas , las tiorredoxinas regulan un espectro de funciones críticas, que van desde la fotosíntesis hasta el crecimiento, la floración y el desarrollo y la germinación de las semillas. Las tiorredoxinas desempeñan un papel en la comunicación de célula a célula . [7]
Aparición
Se encuentran en casi todos los organismos conocidos y son esenciales para la vida en los mamíferos . [8] [9]
Función
La función principal de la tiorredoxina (Trx) es la reducción de residuos de cisteína oxidados y la escisión de enlaces disulfuro. [10] Se han identificado múltiples sustratos in vitro para la tiorredoxina, incluyendo la ribonucleasa , las coriogonadotropinas, los factores de coagulación, el receptor de glucocorticoides y la insulina. La reducción de la insulina se utiliza clásicamente como una prueba de actividad. [11] Las tiorredoxinas se mantienen en su estado reducido por la flavoenzima tiorredoxina reductasa , en una reacción dependiente de NADPH. [12] Las tiorredoxinas actúan como donadores de electrones para las peroxidasas y la ribonucleótido reductasa . [13] Las glutarredoxinas relacionadas comparten muchas de las funciones de las tiorredoxinas, pero son reducidas por el glutatión en lugar de una reductasa específica.
Estructura y mecanismo
La tiorredoxina es una proteína oxidorreductasa de 12 kD. Las proteínas tiorredoxinas también tienen una estructura terciaria característica denominada pliegue de tiorredoxina . El sitio activo contiene ditioles en un motivo CXXC . Estas dos cisteínas son la clave de la capacidad de la tiorredoxina para reducir otras proteínas.
En el caso de Trx1, este proceso comienza con el ataque de Cys32, uno de los residuos conservados en el motivo CXXC de la tiorredoxina, sobre el grupo oxidado del sustrato. [14] Casi inmediatamente después de este evento, Cys35, el otro residuo de Cys conservado en Trx1, forma un enlace disulfuro con Cys32, transfiriendo así 2 electrones al sustrato que ahora está en su forma reducida. La Trx1 oxidada es luego reducida por la tiorredoxina reductasa, que a su vez es reducida por NADPH como se describió anteriormente. [14]
Mecanismo por el cual Trx1 reduce un sustrato
La Trx1 puede regular modificaciones postraduccionales no redox. [15] En los ratones con sobreexpresión específica cardíaca de Trx1, el estudio proteómico encontró que la proteína 1 que contiene el dominio SET y MYND (SMYD1), una lisina metiltransferasa altamente expresada en tejidos musculares cardíacos y otros, también está sobreexpresada. Esto sugiere que la Trx1 también puede desempeñar un papel en la metilación de proteínas a través de la regulación de la expresión de SMYD1, que es independiente de su actividad oxidorreductasa. [15]
Las plantas tienen un conjunto inusualmente complejo de Trx, compuesto por seis tipos bien definidos (Trx f, m, x, y, h y o) que residen en diversos compartimentos celulares y funcionan en una variedad de procesos. Las proteínas tiorredoxinas se mueven de una célula a otra , lo que representa una nueva forma de comunicación celular en las plantas. [7]
Interacciones
Se ha demostrado que la tiorredoxina interactúa con:
NF-κB – al reducir un enlace disulfuro en NF-κB, Trx1 promueve la unión de este factor de transcripción al ADN. [23]
AP1 a través de Ref1 – Trx1 aumenta indirectamente la actividad de unión al ADN de la proteína activadora 1 (AP1) al reducir el factor redox 1 (Ref-1) de la enzima reparadora del ADN , que a su vez reduce AP1 en un ejemplo de una cascada de regulación redox. [24]
AMPK – La función de AMPK en los cardiomiocitos se conserva durante el estrés oxidativo debido a una interacción entre AMPK y Trx1. Al formar un puente disulfuro entre las dos proteínas, Trx1 evita la formación y agregación de AMPK oxidada, lo que permite que AMPK funcione normalmente y participe en cascadas de señalización . [25]
Efecto sobre la hipertrofia cardíaca
Se ha demostrado que Trx1 regula negativamente la hipertrofia cardíaca , el engrosamiento de las paredes de las cámaras inferiores del corazón, mediante interacciones con varios objetivos diferentes. Trx1 regula positivamente la actividad transcripcional de los factores respiratorios nucleares 1 y 2 ( NRF1 y NRF2 ) y estimula la expresión del coactivador 1-α del receptor activado por el proliferador de peroxisomas ( PGC-1α ). [26] [27] Además, Trx1 reduce dos residuos de cisteína en la histona desacetilasa 4 ( HDAC4 ), lo que permite que HDAC4 se importe desde el citosol , donde reside la forma oxidada, [28] al núcleo . [29] Una vez en el núcleo, HDAC4 reducido regula negativamente la actividad de factores de transcripción como NFAT que median la hipertrofia cardíaca. [14] Trx 1 también controla los niveles de microARN en el corazón y se ha descubierto que inhibe la hipertrofia cardíaca al regular positivamente miR-98 / let-7 . [30] Trx1 puede regular el nivel de expresión de SMYD1, por lo que puede modular indirectamente la metilación de proteínas con el propósito de proteger el corazón. [15]
Tiorredoxina en el cuidado de la piel
La tiorredoxina se utiliza en productos para el cuidado de la piel como antioxidante junto con la glutarredoxina y el glutatión. [ cita requerida ]
Véase también
RuBisCO : actividad enzimática regulada por tiorredoxina
Peroxirredoxina : actividad enzimática regulada por la tiorredoxina
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000136810 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028367 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
^ Wollman EE, d'Auriol L, Rimsky L, Shaw A, Jacquot JP, Wingfield P, Graber P, Dessarps F, Robin P, Galibert F (octubre de 1988). "Clonación y expresión de un ADNc para la tiorredoxina humana". The Journal of Biological Chemistry . 263 (30): 15506–12. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37617-3 . PMID 3170595.
^ "Gen Entrez: TXN2 tiorredoxina 2".
^ ab Meng L, Wong JH, Feldman LJ, Lemaux PG, Buchanan BB (febrero de 2010). "Una tiorredoxina asociada a la membrana necesaria para el crecimiento de las plantas se desplaza de una célula a otra, lo que sugiere un papel en la comunicación intercelular". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (8): 3900–5. Bibcode :2010PNAS..107.3900M. doi : 10.1073/pnas.0913759107 . PMC 2840455 . PMID 20133584.
^ Holmgren A (agosto de 1989). "Sistemas de tiorredoxina y glutaredoxina" (PDF) . The Journal of Biological Chemistry . 264 (24): 13963–6. doi : 10.1016/S0021-9258(18)71625-6 . PMID 2668278. Archivado desde el original (PDF) el 29 de septiembre de 2007. Consultado el 23 de febrero de 2007 .
^ Nordberg J, Arnér ES (diciembre de 2001). "Especies reactivas de oxígeno, antioxidantes y el sistema de tiorredoxina en mamíferos". Free Radical Biology & Medicine . 31 (11): 1287–312. doi :10.1016/S0891-5849(01)00724-9. PMID 11728801.
^ Nakamura H, Nakamura K, Yodoi J (1 de enero de 1997). "Regulación redox de la activación celular". Revista anual de inmunología . 15 (1): 351–69. doi :10.1146/annurev.immunol.15.1.351. PMID 9143692.
^ "Gen Entrez: TXN tiorredoxina".
^ Mustacich D, Powis G (febrero de 2000). "Tiorredoxina reductasa". The Biochemical Journal . 346 (1): 1–8. doi :10.1042/0264-6021:3460001. PMC 1220815 . PMID 10657232.
^ Arnér ES, Holmgren A (octubre de 2000). "Funciones fisiológicas de la tiorredoxina y la tiorredoxina reductasa". Revista Europea de Bioquímica . 267 (20): 6102–9. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01701.x . PMID 11012661.
^ abc Nagarajan N, Oka S, Sadoshima J (diciembre de 2016). "Modulación de los mecanismos de señalización en el corazón por tiorredoxina 1". Free Radical Biology & Medicine . 109 : 125–131. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.020. PMC 5462876 . PMID 27993729.
^ abc Liu T, Wu C, Jain MR, Nagarajan N, Yan L, Dai H, Cui C, Baykal A, Pan S, Ago T, Sadoshima J, Li H (diciembre de 2015). "El regulador redox maestro Trx1 regula positivamente SMYD1 y modula la metilación de la lisina". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1854 (12): 1816–1822. doi :10.1016/j.bbapap.2015.09.006. PMC 4721509. PMID 26410624 .
^ Liu Y, Min W (junio de 2002). "La tiorredoxina promueve la ubiquitinación y degradación de ASK1 para inhibir la apoptosis mediada por ASK1 de una manera independiente de la actividad redox". Circulation Research . 90 (12): 1259–66. doi : 10.1161/01.res.0000022160.64355.62 . PMID 12089063.
^ Morita K, Saitoh M, Tobiume K, Matsuura H, Enomoto S, Nishitoh H, Ichijo H (noviembre de 2001). "Regulación por retroalimentación negativa de ASK1 por la proteína fosfatasa 5 (PP5) en respuesta al estrés oxidativo". The EMBO Journal . 20 (21): 6028–36. doi :10.1093/emboj/20.21.6028. PMC 125685 . PMID 11689443.
^ Saitoh M, Nishitoh H, Fujii M, Takeda K, Tobiume K, Sawada Y, Kawabata M, Miyazono K, Ichijo H (mayo de 1998). "La tiorredoxina de mamíferos es un inhibidor directo de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK) 1". The EMBO Journal . 17 (9): 2596–606. doi :10.1093/emboj/17.9.2596. PMC 1170601 . PMID 9564042.
^ Matsumoto K, Masutani H, Nishiyama A, Hashimoto S, Gon Y, Horie T, Yodoi J (julio de 2002). "La región C-propéptido del colágeno humano pro alfa 1 tipo 1 interactúa con la tiorredoxina". Biochemical and Biophysical Research Communications . 295 (3): 663–7. doi :10.1016/s0006-291x(02)00727-1. PMID 12099690.
^ Makino Y, Yoshikawa N, Okamoto K, Hirota K, Yodoi J, Makino I, Tanaka H (enero de 1999). "La asociación directa con tiorredoxina permite la regulación redox de la función del receptor de glucocorticoides". The Journal of Biological Chemistry . 274 (5): 3182–8. doi : 10.1074/jbc.274.5.3182 . PMID 9915858.
^ Li X, Luo Y, Yu L, Lin Y, Luo D, Zhang H, He Y, Kim YO, Kim Y, Tang S, Min W (abril de 2008). "SENP1 media la desumoilación inducida por TNF y la translocación citoplasmática de HIPK1 para mejorar la apoptosis dependiente de ASK1". Muerte celular y diferenciación . 15 (4): 739–50. doi : 10.1038/sj.cdd.4402303 . PMID 18219322.
^ Nishiyama A, Matsui M, Iwata S, Hirota K, Masutani H, Nakamura H, Takagi Y, Sono H, Gon Y, Yodoi J (julio de 1999). "Identificación de la proteína 1 regulada positivamente por la proteína 2 de unión a la tiorredoxina/vitamina D(3) como regulador negativo de la función y expresión de la tiorredoxina". The Journal of Biological Chemistry . 274 (31): 21645–50. doi : 10.1074/jbc.274.31.21645 . PMID 10419473.
^ Matthews JR, Wakasugi N, Virelizier JL, Yodoi J, Hay RT (agosto de 1992). "La tiorredoxina regula la actividad de unión al ADN de NF-kappa B mediante la reducción de un enlace disulfuro que involucra a la cisteína 62". Nucleic Acids Research . 20 (15): 3821–30. doi :10.1093/nar/20.15.3821. PMC 334054 . PMID 1508666.
^ Hirota K, Matsui M, Iwata S, Nishiyama A, Mori K, Yodoi J (abril de 1997). "La actividad transcripcional de AP-1 está regulada por una asociación directa entre la tiorredoxina y Ref-1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (8): 3633–8. Bibcode :1997PNAS...94.3633H. doi : 10.1073/pnas.94.8.3633 . PMC 20492 . PMID 9108029.
^ Shao D, Oka S, Liu T, Zhai P, Ago T, Sciarretta S, Li H, Sadoshima J (febrero de 2014). "Un mecanismo dependiente de rédox para la regulación de la activación de AMPK por Thioredoxin1 durante la inanición energética". Metabolismo celular . 19 (2): 232–45. doi :10.1016/j.cmet.2013.12.013. PMC 3937768 . PMID 24506865.
^ Ago T, Yeh I, Yamamoto M, Schinke-Braun M, Brown JA, Tian B, Sadoshima J (2006). "La tiorredoxina 1 regula positivamente las proteínas mitocondriales relacionadas con la fosforilación oxidativa y el ciclo del ácido tricarboxílico en el corazón". Antioxidantes y señalización redox . 8 (9-10): 1635-50. doi :10.1089/ars.2006.8.1635. PMID 16987018.
^ Yamamoto M, Yang G, Hong C, Liu J, Holle E, Yu X, Wagner T, Vatner SF, Sadoshima J (noviembre de 2003). "La inhibición de la tiorredoxina endógena en el corazón aumenta el estrés oxidativo y la hipertrofia cardíaca". The Journal of Clinical Investigation . 112 (9): 1395–406. doi :10.1172/JCI17700. PMC 228400 . PMID 14597765.
^ Matsushima S, Kuroda J, Ago T, Zhai P, Park JY, Xie LH, Tian B, Sadoshima J (febrero de 2013). "El aumento del estrés oxidativo en el núcleo causado por Nox4 media la oxidación de HDAC4 y la hipertrofia cardíaca". Circulation Research . 112 (4): 651–63. doi :10.1161/CIRCRESAHA.112.279760. PMC 3574183 . PMID 23271793.
^ Ago T, Liu T, Zhai P, Chen W, Li H, Molkentin JD, Vatner SF, Sadoshima J (junio de 2008). "Una vía dependiente de rédox para regular las HDAC de clase II y la hipertrofia cardíaca". Cell . 133 (6): 978–93. doi : 10.1016/j.cell.2008.04.041 . PMID 18555775. S2CID 2678474.
^ Yang Y, Ago T, Zhai P, Abdellatif M, Sadoshima J (febrero de 2011). "La tiorredoxina 1 regula negativamente la hipertrofia cardíaca inducida por angiotensina II a través de la regulación positiva de miR-98/let-7". Circulation Research . 108 (3): 305–13. doi :10.1161/CIRCRESAHA.110.228437. PMC 3249645 . PMID 21183740.
Lectura adicional
Arnér ES, Holmgren A (octubre de 2000). "Funciones fisiológicas de la tiorredoxina y la tiorredoxina reductasa". Revista Europea de Bioquímica . 267 (20): 6102–9. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01701.x . PMID 11012661.
Nishinaka Y, Masutani H, Nakamura H, Yodoi J (2002). "Funciones reguladoras de la tiorredoxina en las respuestas celulares inducidas por estrés oxidativo". Redox Report . 6 (5): 289–95. doi :10.1179/135100001101536427. PMID 11778846. S2CID 34079507.
Ago T, Sadoshima J (noviembre de 2006). "Tiorredoxina y remodelación ventricular". Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 41 (5): 762–73. doi :10.1016/j.yjmcc.2006.08.006. PMC 1852508 . PMID 17007870.
Tonissen KF, Wells JR (junio de 1991). "Aislamiento y caracterización de genes humanos que codifican tiorredoxina". Gene . 102 (2): 221–8. doi :10.1016/0378-1119(91)90081-L. PMID 1874447.
Martin H, Dean M (febrero de 1991). "Identificación de una proteína relacionada con la tiorredoxina asociada con las membranas plasmáticas". Biochemical and Biophysical Research Communications . 175 (1): 123–8. doi :10.1016/S0006-291X(05)81209-4. PMID 1998498.
Forman-Kay JD, Clore GM, Wingfield PT, Gronenborn AM (marzo de 1991). "Estructura tridimensional de alta resolución de tiorredoxina humana recombinante reducida en solución". Biochemistry . 30 (10): 2685–98. doi :10.1021/bi00224a017. PMID 2001356.
Jacquot JP, de Lamotte F, Fontecave M, Schürmann P, Decottignies P, Miginiac-Maslow M, Wollman E (diciembre de 1990). "Relación estructura/función de la reactividad de la tiorredoxina humana". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 173 (3): 1375–81. doi :10.1016/S0006-291X(05)80940-4. PMID 2176490.
Forman-Kay JD, Clore GM, Driscoll PC, Wingfield P, Richards FM, Gronenborn AM (agosto de 1989). "Asignación de resonancia magnética nuclear de protones y determinación de la estructura secundaria de la tiorredoxina humana recombinante". Bioquímica . 28 (17): 7088–97. doi :10.1021/bi00443a045. PMID 2684271.
Tagaya Y, Maeda Y, Mitsui A, Kondo N, Matsui H, Hamuro J, Brown N, Arai K, Yokota T, Wakasugi H (marzo de 1989). "Factor derivado de ATL (ADF), un inductor del receptor de IL-2/Tac homólogo a la tiorredoxina; posible participación de la reducción de ditiol en la inducción del receptor de IL-2". The EMBO Journal . 8 (3): 757–64. doi :10.1002/j.1460-2075.1989.tb03436.x. PMC 400872 . PMID 2785919.
Wollman EE, d'Auriol L, Rimsky L, Shaw A, Jacquot JP, Wingfield P, Graber P, Dessarps F, Robin P, Galibert F (octubre de 1988). "Clonación y expresión de un ADNc para la tiorredoxina humana". The Journal of Biological Chemistry . 263 (30): 15506–12. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37617-3 . PMID 3170595.
Heppell-Parton A, Cahn A, Bench A, Lowe N, Lehrach H, Zehetner G, Rabbitts P (marzo de 1995). "La tiorredoxina, un mediador de la inhibición del crecimiento, se localiza en 9q31". Genomics . 26 (2): 379–81. doi :10.1016/0888-7543(95)80223-9. PMID 7601465.
Qin J, Clore GM, Kennedy WM, Huth JR, Gronenborn AM (marzo de 1995). "Estructura de la solución de la tiorredoxina humana en un complejo intermedio de disulfuro mixto con su péptido diana del factor de transcripción NF kappa B". Structure . 3 (3): 289–97. doi : 10.1016/S0969-2126(01)00159-9 . PMID 7788295.
Kato S, Sekine S, Oh SW, Kim NS, Umezawa Y, Abe N, Yokoyama-Kobayashi M, Aoki T (diciembre de 1994). "Construcción de un banco de ADNc humano de longitud completa". Gene . 150 (2): 243–50. doi :10.1016/0378-1119(94)90433-2. PMID 7821789.
Qin J, Clore GM, Gronenborn AM (junio de 1994). "Estructuras de solución tridimensionales de alta resolución de los estados oxidado y reducido de la tiorredoxina humana". Structure . 2 (6): 503–22. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00051-4 . PMID 7922028.
Gasdaska PY, Oblong JE, Cotgreave IA, Powis G (agosto de 1994). "La secuencia de aminoácidos predicha de la tiorredoxina humana es idéntica a la del factor de crecimiento autocrino humano derivado de células T adultas (ADF): el ARNm de la tiorredoxina está elevado en algunos tumores humanos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión de genes . 1218 (3): 292–6. doi :10.1016/0167-4781(94)90180-5. PMID 8049254.
Qin J, Clore GM, Kennedy WP, Kuszewski J, Gronenborn AM (mayo de 1996). "La estructura de la solución de la tiorredoxina humana complejada con su diana de Ref-1 revela una inversión de la cadena peptídica". Structure . 4 (5): 613–20. doi : 10.1016/S0969-2126(96)00065-2 . PMID 8736558.
Weichsel A, Gasdaska JR, Powis G, Montfort WR (junio de 1996). "Estructuras cristalinas de tiorredoxinas humanas reducidas, oxidadas y mutadas: evidencia de un homodímero regulador". Structure . 4 (6): 735–51. doi : 10.1016/S0969-2126(96)00079-2 . PMID 8805557.
Andersen JF, Sanders DA, Gasdaska JR, Weichsel A, Powis G, Montfort WR (noviembre de 1997). "Homodímeros de tiorredoxina humana: regulación por pH, función del aspartato 60 y estructura cristalina del mutante aspartato 60 --> asparagina". Biochemistry . 36 (46): 13979–88. doi :10.1021/bi971004s. PMID 9369469.
Maruyama T, Kitaoka Y, Sachi Y, Nakanoin K, Hirota K, Shiozawa T, Yoshimura Y, Fujii S, Yodoi J (noviembre de 1997). "Expresión de tiorredoxina en el endometrio humano durante el ciclo menstrual". Reproducción Humana Molecular . 3 (11): 989–93. doi : 10.1093/molehr/3.11.989 . PMID 9433926.
Sahlin L, Stjernholm Y, Holmgren A, Ekman G, Eriksson H (diciembre de 1997). "La expresión del ARNm de la tiorredoxina aumenta en el cuello uterino humano durante el embarazo". Reproducción Humana Molecular . 3 (12): 1113–7. doi : 10.1093/molehr/3.12.1113 . PMID 9464857.
Maeda K, Hägglund P, Finnie C, Svensson B, Henriksen A (noviembre de 2006). "Base estructural para el reconocimiento de proteínas diana por la proteína disulfuro reductasa tiorredoxina". Structure . 14 (11): 1701–10. doi : 10.1016/j.str.2006.09.012 . PMID 17098195.
