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NLRP3

El dominio de pirina de la familia NLR que contiene 3 (NLRP3) (anteriormente conocido como proteína 3 que contiene los dominios NACHT, LRR y PYD [NALP3] y criopirina), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NLRP3 [5] ubicado en el brazo largo. del cromosoma 1 . [6]

NLRP3 se expresa predominantemente en macrófagos y como componente del inflamasoma , [7] [8] : 436  detecta productos de células dañadas como el ATP extracelular y el ácido úrico cristalino . El NLRP3 activado a su vez desencadena una respuesta inmune. Las mutaciones en el gen NLRP3 están asociadas con una serie de enfermedades autoinmunes específicas de órganos .

Nomenclatura

NACHT, LRR y PYD son respectivamente acrónimos de:

La proteína 3 que contiene los dominios NACHT, LRR y PYD también se denomina:

Estructura

Este gen codifica una proteína similar a la pirina que contiene un dominio de pirina , un dominio de sitio de unión de nucleótidos (NBS) y un motivo de repetición rico en leucina (LRR). Esta proteína interactúa con el dominio pirina (PYD) de la proteína tipo mota asociada a la apoptosis que contiene una CARD (ASC). Se ha demostrado que las proteínas que contienen el dominio de reclutamiento de caspasa , CARD, están involucradas en la inflamación y la respuesta inmune. [5]

Función

NLRP3 es un componente del sistema inmunológico innato que funciona como un receptor de reconocimiento de patrones (PRR) que reconoce patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). [14] NLRP3 pertenece a la subfamilia de PRR del receptor tipo NOD (NLR) y NLRP3 junto con la proteína adaptadora ASC PYCARD forma un complejo activador de caspasa-1 conocido como inflamasoma NLRP3 . NLRP3 en ausencia de señal de activación se mantiene en un estado inactivo formando un complejo con HSP90 y SGT1 en el citoplasma . El inflamasoma NLRP3 detecta señales de peligro como el ácido úrico cristalino y el ATP extracelular liberado por las células dañadas. Estas señales liberan HSP90 y SGT1 y reclutan la proteína ASC y la caspasa-1 en el complejo inflamasómico. La caspasa-1 dentro del complejo inflamasómico NLRP3 activado a su vez activa la citoquina inflamatoria IL-1β . [14]

El inflamasoma NLRP3 parece activarse por cambios en el potasio intracelular [15] causados ​​por la salida de potasio de los canales iónicos mecanosensibles ubicados en la membrana celular. [16] Parece que NLRP3 también está regulado por especies reactivas de oxígeno (ROS), aunque no se han determinado los mecanismos precisos de dicha regulación. [17]

Se sugiere que NLRP3 proporciona protección contra infecciones por Streptococcus pneumoniae activando STAT6 y SPDEF . [18]

Patología

Las mutaciones en el gen NLRP3 dan lugar a inflamasomas autoactivos [19] y se han asociado con un espectro de enfermedades autoinflamatorias de herencia dominante denominadas síndrome periódico asociado a criopirina (CAPS). Esto incluye el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), el síndrome de Muckle-Wells (MWS), el síndrome cutáneo y articular neurológico infantil crónico ( CINCA ), la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID) y la queratoendotelitis fugaz hereditaria . [5] [20]

Los defectos en este gen también se han relacionado con la fiebre mediterránea familiar . [21] Además, el inflamasoma NLRP3 tiene un papel en la patogénesis de la gota , [14] el accidente cerebrovascular hemorrágico [22] y la neuroinflamación que ocurre en enfermedades con plegamiento incorrecto de proteínas , como el Alzheimer , el Parkinson y las enfermedades priónicas . [23] [24] [25] Se ha demostrado que la mejora en modelos de ratón de muchas enfermedades se produce mediante la eliminación del inflamasoma NLRP3, incluida la gota , la diabetes tipo 2 , la esclerosis múltiple , la enfermedad de Alzheimer y la aterosclerosis . [26] Se ha demostrado que el compuesto β-hidroxibutirato bloquea la activación de NLRP3 y, por lo tanto, puede ser beneficioso para muchas de estas enfermedades. [27]

La desregulación de NLRP3 se ha relacionado con la carcinogénesis . Por ejemplo, todos los componentes del inflamasoma NLRP3 están regulados negativamente o se pierden por completo en el carcinoma hepatocelular humano . [28]

Inhibición

El inflamasoma NLRP3 ha llamado la atención como un posible objetivo farmacológico para una variedad de enfermedades sustentadas por la inflamación. La diarilsulfonilurea MCC-950 ha sido identificada como un inhibidor potente y selectivo de NLRP3 [29] capaz de bloquear la estructura inactiva de NLRP3. [30] Nodthera e Inflazome han entrado en ensayos clínicos de fase I con inhibidores de NLRP3. Otro antagonista de NLRP3 es el dapansutrilo (OLT1177). Este compuesto molecular de β-sulfonilnitrilo fue desarrollado por Olactec Therapeutics y es un inhibidor selectivo de NLRP3. El dapansutrilo se ha utilizado en ensayos clínicos como remedio para la insuficiencia cardíaca, la osteoartritis y la artritis gotosa. [31]

Referencias y notas

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enlaces externos