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Proteinopatía

En medicina , la proteinopatía ([ pref . proteína]; -patía [ suff . enfermedad]; proteinopatías pl .; adj. proteinopático ), o proteopatía , trastorno conformacional de proteínas o enfermedad del plegamiento incorrecto de proteínas , es una clase de enfermedades en las que ciertas proteínas se vuelven estructuralmente anormal y, por lo tanto, altera la función de las células , tejidos y órganos del cuerpo. [1] [2] A menudo, las proteínas no logran plegarse en su configuración normal; En este estado mal plegado, las proteínas pueden volverse tóxicas de alguna manera (una ganancia de función tóxica ) o pueden perder su función normal. [3] Las proteinopatías incluyen enfermedades como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (y una variante asociada con la enfermedad de las vacas locas ) y otras enfermedades priónicas , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la amiloidosis , la atrofia multisistémica y una amplia gama de otros trastornos. [2] [4] [5] [6] [7] [8] El término proteopatía fue propuesto por primera vez en 2000 por Lary Walker y Harry LeVine. [1]

El concepto de proteopatía tiene sus orígenes a mediados del siglo XIX, cuando, en 1854, Rudolf Virchow acuñó el término amiloide ("parecido al almidón") para describir una sustancia en los cuerpos amiláceos cerebrales que exhibía una reacción química parecida a la de la celulosa. . En 1859, Friedreich y Kekulé demostraron que, en lugar de estar compuesto de celulosa, el "amiloide" en realidad es rico en proteínas. [9] Investigaciones posteriores han demostrado que muchas proteínas diferentes pueden formar amiloide, y que todos los amiloides muestran birrefringencia en luz de polarización cruzada después de teñir con el tinte rojo Congo , así como una ultraestructura fibrilar cuando se observa con un microscopio electrónico . [9] Sin embargo, algunas lesiones proteicas carecen de birrefringencia y contienen pocas o ninguna fibrilla de amiloide clásica, como los depósitos difusos de proteína beta amiloide (Aβ) en el cerebro de personas con Alzheimer. [10] Además, ha surgido evidencia de que pequeños agregados de proteínas no fibrilares conocidos como oligómeros son tóxicos para las células de un órgano afectado, y que las proteínas amiloidogénicas en su forma fibrilar pueden ser relativamente benignas. [11] [12]

Micrografía de amiloide en una sección de hígado teñida con el tinte rojo Congo y observada con filtros polarizadores cruzados, lo que produce una birrefringencia típica de color naranja verdoso. objetivo de microscopio 20X; la barra de escala es de 100 micras (0,1 mm).

Fisiopatología

En la mayoría de las proteinopatías, si no en todas, un cambio en la conformación del plegamiento tridimensional aumenta la tendencia de una proteína específica a unirse a sí misma. [5] En esta forma agregada, la proteína es resistente a la eliminación y puede interferir con la capacidad normal de los órganos afectados. En algunos casos, el plegamiento incorrecto de la proteína provoca la pérdida de su función habitual. Por ejemplo, la fibrosis quística es causada por una proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) defectuosa, [3] y en la esclerosis lateral amiotrófica/degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD), ciertas proteínas reguladoras de genes se agregan de manera inapropiada en el citoplasma y, por lo tanto, se incapaces de realizar sus tareas normales dentro del núcleo. [13] [14] Debido a que las proteínas comparten una característica estructural común conocida como columna vertebral polipeptídica , todas las proteínas tienen el potencial de plegarse mal en algunas circunstancias. [15] Sin embargo, sólo un número relativamente pequeño de proteínas está relacionado con trastornos proteopáticos, posiblemente debido a idiosincrasias estructurales de las proteínas vulnerables. Por ejemplo, las proteínas que normalmente están desplegadas o son relativamente inestables como monómeros (es decir, como moléculas de proteína únicas y libres) tienen más probabilidades de plegarse incorrectamente y adoptar una conformación anormal. [5] [15] [16] En casi todos los casos, la configuración molecular que causa la enfermedad implica un aumento en la estructura secundaria de la hoja beta de la proteína. [5] [15] [17] [18] [19] Se ha demostrado que las proteínas anormales en algunas proteopatías se pliegan en múltiples formas tridimensionales; Estas estructuras proteicas variantes se definen por sus diferentes propiedades patógenas, bioquímicas y conformacionales. [20] Se han estudiado más a fondo con respecto a las enfermedades priónicas y se las conoce como cepas de proteínas . [21] [22]

Micrografía de α-sinucleína inmunoteñida (marrón) en cuerpos de Lewy (grandes grupos) y neuritas de Lewy (estructuras en forma de hilo) en la corteza cerebral de un paciente con enfermedad de cuerpos de Lewy , una sinucleinopatía . Objetivo de microscopio 40X.

La probabilidad de que se desarrolle una proteinopatía aumenta debido a ciertos factores de riesgo que promueven el autoensamblaje de una proteína. Estos incluyen cambios desestabilizadores en la secuencia primaria de aminoácidos de la proteína, modificaciones postraduccionales (como la hiperfosforilación ), cambios de temperatura o pH , un aumento en la producción de una proteína o una disminución en su eliminación. [1] [5] [15] La edad avanzada es un importante factor de riesgo, [1] al igual que la lesión cerebral traumática. [23] [24] En el cerebro que envejece, múltiples proteopatías pueden superponerse. [25] Por ejemplo, además de la tauopatía y la amiloidosis Aβ (que coexisten como características patológicas clave de la enfermedad de Alzheimer), muchos pacientes con Alzheimer tienen sinucleinopatía concomitante ( cuerpos de Lewy ) en el cerebro. [26]

Se plantea la hipótesis de que las chaperonas y co-chaperonas (proteínas que ayudan al plegamiento de proteínas ) pueden antagonizar la proteotoxicidad durante el envejecimiento y en enfermedades por plegamiento incorrecto de proteínas para mantener la proteostasis . [27] [28] [29]

inducción sembrada

Se puede inducir a algunas proteínas a formar conjuntos anormales mediante la exposición a la misma (o similar) proteína que se ha plegado en una conformación que causa enfermedades, un proceso llamado "siembra" o "plantilla permisiva". [30] [31] De esta manera, el estado patológico puede provocarse en un huésped susceptible mediante la introducción de un extracto de tejido enfermo de un donante afectado. Las formas más conocidas de proteopatía inducible son las enfermedades priónicas , [32] que pueden transmitirse mediante la exposición de un organismo huésped a una proteína priónica purificada en una conformación que causa enfermedades. [33] [34] Ahora hay evidencia de que otras proteinopatías pueden inducirse mediante un mecanismo similar, incluida la amiloidosis Aβ , la amiloidosis amiloide A (AA) y la amiloidosis por apolipoproteína AII, [31] [35] tauopatía, [36] sinucleinopatía, [37] [38] [39] [40] y la agregación de superóxido dismutasa -1 (SOD1), [41] [42] poliglutamina, [43] [44] y proteína de unión al ADN TAR-43 ( TDP-43 ). [45]

En todos estos casos, una forma aberrante de la propia proteína parece ser el agente patógeno. En algunos casos, la deposición de un tipo de proteína puede inducirse experimentalmente mediante conjuntos agregados de otras proteínas que son ricas en estructura de lámina β, posiblemente debido a la complementariedad estructural de las moléculas de proteína. Por ejemplo, la amiloidosis AA puede estimularse en ratones mediante macromoléculas tan diversas como la seda, el amiloide de levadura Sup35 y las fibrillas curli de la bacteria Escherichia coli . [46] Todo amiloide puede inducirse en ratones mediante una variedad de fibrillas de amiloide ricas en láminas β, [47] y la tauopatía cerebral puede inducirse mediante extractos cerebrales ricos en Aβ agregado. [48] ​​También existe evidencia experimental de siembra cruzada entre la proteína priónica y Aβ. [49] En general, dicha siembra heteróloga es menos eficiente que la siembra mediante una forma corrupta de la misma proteína.

Lista de proteinopatías

Gestión

El desarrollo de tratamientos eficaces para muchas proteopatías ha sido un desafío. [75] [76] Debido a que las proteopatías a menudo involucran diferentes proteínas que surgen de diferentes fuentes, las estrategias de tratamiento deben personalizarse para cada trastorno; sin embargo, los enfoques terapéuticos generales incluyen mantener la función de los órganos afectados, reducir la formación de proteínas que causan enfermedades, evitar que las proteínas se pleguen mal y/o se agreguen, o promover su eliminación. [77] [75] [78] Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores están buscando formas de reducir la producción de la proteína Aβ asociada a la enfermedad mediante la inhibición de las enzimas que la liberan de su proteína original. [76] Otra estrategia es utilizar anticuerpos para neutralizar proteínas específicas mediante inmunización activa o pasiva . [79] En algunas proteopatías, la inhibición de los efectos tóxicos de los oligómeros de proteínas podría ser beneficiosa. [80]

Por ejemplo, la amiloidosis por amiloide A (AA) se puede reducir tratando el estado inflamatorio que aumenta la cantidad de proteína en la sangre (denominada amiloide A sérica o SAA). [75] En la amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina (amiloidosis AL), la quimioterapia se puede utilizar para reducir la cantidad de células sanguíneas que producen la proteína de cadena ligera que forma amiloide en varios órganos del cuerpo. [81] La amiloidosis por transtiretina (TTR) (ATTR) resulta del depósito de TTR mal plegada en múltiples órganos. [82] Debido a que la TTR se produce principalmente en el hígado , la amiloidosis por TTR puede retardarse en algunos casos hereditarios mediante un trasplante de hígado . [83] La amiloidosis por TTR también se puede tratar estabilizando los ensamblajes normales de la proteína (llamados tetrámeros porque constan de cuatro moléculas de TTR unidas entre sí). La estabilización evita que las moléculas individuales de TTR escapen, se pleguen mal y se agreguen en amiloide. [84] [85]

Se están investigando varias otras estrategias de tratamiento para las proteopatías, incluidas moléculas pequeñas y medicamentos biológicos como pequeños ARN de interferencia , oligonucleótidos antisentido , péptidos y células inmunitarias diseñadas . [84] [81] [86] [87] En algunos casos, se pueden combinar múltiples agentes terapéuticos para mejorar la eficacia. [81] [88]

Imágenes Adicionales

Ver también

Referencias

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