Las encefalopatías espongiformes transmisibles ( EET ), también conocidas como enfermedades priónicas , [1] son un grupo de afecciones progresivas, incurables y mortales que están asociadas con priones y afectan el cerebro y el sistema nervioso de muchos animales , incluidos los humanos , el ganado vacuno y las ovejas. . Según la hipótesis más extendida, se transmiten por priones , aunque algunos otros datos sugieren una implicación de una infección por espiroplasma . [2] Las capacidades físicas y mentales se deterioran y aparecen muchos pequeños agujeros en la corteza, lo que hace que parezca una esponja cuando el tejido cerebral obtenido en la autopsia se examina bajo un microscopio . Los trastornos provocan un deterioro de la función cerebral que puede provocar pérdida de memoria, cambios de personalidad y movimientos anormales o deteriorados que empeoran con el tiempo. [3]
Las EET en humanos incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker , el insomnio familiar fatal y el kuru , así como la prionopatía variable sensible a proteasas y la encefalopatía espongiforme familiar recientemente descubiertas. La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en sí tiene cuatro formas principales: la esporádica (sCJD), la hereditaria/familiar (fCJD), la iatrogénica (iCJD) y la forma variante (vCJD). Estas condiciones forman un espectro de enfermedades con signos y síntomas superpuestos.
Las EET en mamíferos no humanos incluyen la tembladera en las ovejas, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en el ganado vacuno (conocida popularmente como "enfermedad de las vacas locas") y la emaciación crónica (CWD) en ciervos y alces. La forma variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en humanos es causada por la exposición a priones de la encefalopatía espongiforme bovina . [4] [5] [6]
A diferencia de otros tipos de enfermedades infecciosas, que se transmiten por agentes con un genoma de ADN o ARN (como virus o bacterias ), se cree que el agente infeccioso en las EET es un prión , por lo que está compuesto únicamente de material proteico . Las proteínas priónicas mal plegadas transmiten la enfermedad entre individuos y provocan el deterioro del cerebro . Las EET son enfermedades únicas en el sentido de que su etiología puede ser genética, esporádica o infecciosa por la ingestión de alimentos infectados y por medios iatrogénicos (p. ej., transfusión de sangre). [7] La mayoría de las EET son esporádicas y ocurren en un animal sin mutación de la proteína priónica. La EET hereditaria ocurre en animales que portan un alelo priónico mutante raro, que expresa proteínas priónicas que se contorsionan por sí mismas en la conformación que causa la enfermedad . La transmisión ocurre cuando animales sanos consumen tejidos contaminados de otros que padecen la enfermedad. En las décadas de 1980 y 1990, la encefalopatía espongiforme bovina se propagó en el ganado bovino de forma epidémica. Esto ocurrió porque el ganado era alimentado con restos procesados de otro ganado , una práctica ahora prohibida en muchos países. A su vez, el consumo (por parte de humanos) de alimentos de origen bovino que contenían tejidos contaminados con priones provocó un brote de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en las décadas de 1990 y 2000. [8]
Los priones no se pueden transmitir por el aire, por contacto ni por la mayoría de las otras formas de contacto casual. Sin embargo, pueden transmitirse por contacto con tejido infectado, fluidos corporales o instrumentos médicos contaminados. Los procedimientos normales de esterilización , como hervir o irradiar materiales, no logran que los priones dejen de ser infecciosos. Sin embargo, el tratamiento con lejía fuerte, casi sin diluir y/o hidróxido de sodio, o el calentamiento a un mínimo de 134 °C, destruye los priones. [9]
Las diferencias de forma entre las diferentes formas de proteínas priónicas no se conocen bien.
El daño tisular degenerativo causado por las enfermedades priónicas humanas (CJD, GSS y kuru) se caracteriza por cuatro características: cambio espongiforme (la presencia de muchos agujeros pequeños), muerte de neuronas , astrocitosis (aumento anormal en el número de astrocitos debido a la destrucción de las neuronas cercanas) y la formación de placa amiloide . Estas características se comparten con las enfermedades priónicas en animales, y el reconocimiento de estas similitudes impulsó los primeros intentos de transmitir una enfermedad priónica humana (kuru) a un primate en 1966, seguidos por la ECJ en 1968 y la GSS en 1981. Estas características neuropatológicas han formado La base del diagnóstico histológico de enfermedades priónicas humanas durante muchos años, aunque se reconoció que estos cambios son enormemente variables tanto de un caso a otro como dentro del sistema nervioso central en casos individuales. [14]
Los signos clínicos en humanos varían, pero comúnmente incluyen cambios de personalidad, problemas psiquiátricos como depresión , falta de coordinación y/o marcha inestable ( ataxia ). Los pacientes también pueden experimentar movimientos espasmódicos involuntarios llamados mioclonías , sensaciones inusuales, insomnio , confusión o problemas de memoria. En las últimas etapas de la enfermedad, los pacientes presentan un deterioro mental grave ( demencia ) y pierden la capacidad de moverse o hablar. [15]
Los primeros informes neuropatológicos sobre enfermedades priónicas humanas padecían una confusión de nomenclatura, en la que en ocasiones se pasaba por alto la importancia de la característica diagnóstica del cambio espongiforme. La posterior demostración de que las enfermedades priónicas humanas eran transmisibles reforzó la importancia del cambio espongiforme como característica diagnóstica, lo que se reflejó en el uso del término "encefalopatía espongiforme" para este grupo de trastornos.
Los priones parecen ser más infecciosos cuando están en contacto directo con los tejidos afectados. Por ejemplo, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se ha transmitido a pacientes que reciben inyecciones de hormona del crecimiento extraída de glándulas pituitarias humanas , de aloinjertos de duramadre de cadáveres y de instrumentos utilizados en cirugía cerebral (Brown, 2000) (los priones pueden sobrevivir al proceso de esterilización en " autoclave " utilizado para la mayoría de los instrumentos quirúrgicos). También se cree [ ¿por quién? ] que el consumo dietético de animales afectados puede hacer que los priones se acumulen lentamente, especialmente cuando el canibalismo o prácticas similares permiten que las proteínas se acumulen durante más de una generación. Un ejemplo es el kuru , que alcanzó proporciones epidémicas a mediados del siglo XX en el pueblo Fore de Papúa Nueva Guinea , que solía consumir a sus muertos como ritual funerario. [16] Las leyes de los países desarrollados prohíben ahora el uso de proteínas extraídas de rumiantes en los piensos para rumiantes como medida de precaución contra la propagación de la infección por priones en el ganado vacuno y otros rumiantes. [ cita necesaria ]
Existe evidencia de que las enfermedades priónicas pueden transmitirse por vía aérea. [17]
Tenga en cuenta que no todas las encefalopatías son causadas por priones, como en los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (causada por el virus JC ), CADASIL (causada por una actividad anormal de la proteína NOTCH3) y la enfermedad de Krabbe (causada por una deficiencia de la enzima galactosilceramidasa). La leucoencefalopatía espongiforme progresiva (PSL), que es una encefalopatía espongiforme, probablemente tampoco sea causada por un prión, aunque aún no se ha identificado el adulterante que la causa entre los fumadores de heroína . [18] [19] [20] [21] Esto, combinado con la naturaleza altamente variable de la patología de la enfermedad priónica, es la razón por la que una enfermedad priónica no se puede diagnosticar basándose únicamente en los síntomas del paciente.
Las mutaciones en el gen PRNP causan enfermedades priónicas. Las formas familiares de enfermedad priónica son causadas por mutaciones hereditarias en el gen PRNP. Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de todos los casos de enfermedades priónicas son hereditarios. La mayoría de los casos de enfermedad priónica son esporádicos, lo que significa que ocurren en personas sin factores de riesgo conocidos ni mutaciones genéticas. En raras circunstancias, las enfermedades priónicas también pueden transmitirse por exposición a tejidos contaminados con priones u otros materiales biológicos obtenidos de personas con enfermedades priónicas.
El gen PRNP proporciona las instrucciones para producir una proteína llamada proteína priónica (PrP). En circunstancias normales, esta proteína puede participar en el transporte de cobre al interior de las células. La proteína también puede participar en la protección de las células cerebrales y ayudarlas a comunicarse. [22] [23] Las mutaciones puntuales en este gen hacen que las células produzcan una forma anormal de la proteína priónica, conocida como PrP Sc . Esta proteína anormal se acumula en el cerebro y destruye las células nerviosas, lo que provoca los signos y síntomas de la enfermedad priónica.
Las formas familiares de enfermedad priónica se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar el trastorno. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda el gen alterado de uno de los padres afectados.
En algunas personas, las formas familiares de enfermedad priónica son causadas por una nueva mutación en el gen PRNP. Aunque lo más probable es que estas personas no tengan un padre afectado, pueden transmitir el cambio genético a sus hijos.
La proteína podría ser el agente infeccioso, induciendo su propia replicación al provocar un cambio conformacional de la PrP C celular normal en PrP Sc . Evidencia de esta hipótesis:
Si bien no contienen un genoma de ácido nucleico, los priones pueden estar compuestos por algo más que una simple proteína. La PrP C purificada parece incapaz de convertirse a la forma infecciosa PrP Sc , a menos que se agreguen otros componentes, como ARN y lípidos. [28] Estos otros componentes, denominados cofactores, pueden formar parte del prión infeccioso o pueden servir como catalizadores para la replicación de un prión compuesto únicamente de proteínas.
Esta hipótesis postula que un agente viral infeccioso aún no descubierto es la causa de la enfermedad. La evidencia para esta hipótesis es la siguiente:
Sigue existiendo un problema muy práctico con el diagnóstico de enfermedades priónicas, incluidas la EEB y la ECJ. Tienen un período de incubación de meses a décadas durante el cual no hay síntomas, a pesar de que ha comenzado la vía de conversión de la proteína PrP cerebral normal en la forma tóxica PrP Sc , relacionada con la enfermedad. En la actualidad, prácticamente no existe ninguna forma de detectar la PrP Sc de forma fiable excepto mediante el examen del cerebro mediante métodos neuropatológicos e inmunohistoquímicos después de la muerte. La acumulación de la forma PrP Sc de la proteína PrP, plegada anormalmente, es una característica de la enfermedad, pero está presente en niveles muy bajos en fluidos corporales de fácil acceso, como la sangre o la orina. Los investigadores han intentado desarrollar métodos para medir la PrP Sc , pero todavía no existen métodos totalmente aceptados para su uso en materiales como la sangre. [ cita necesaria ]
En 2010, un equipo de Nueva York describió la detección de PrP Sc incluso cuando inicialmente estaba presente en solo una parte entre cien mil millones (10 −11 ) en el tejido cerebral. El método combina la amplificación con una novedosa tecnología llamada Inmunoensayo de Fibra Óptica Envolvente (SOFIA) y algunos anticuerpos específicos contra PrP Sc . Después de amplificar y luego concentrar cualquier PrPSc , las muestras se marcan con un tinte fluorescente usando un anticuerpo para especificidad y finalmente se cargan en un tubo microcapilar. Este tubo se coloca en un aparato especialmente construido para que esté totalmente rodeado por fibras ópticas para capturar toda la luz emitida una vez que el tinte se excita mediante un láser. La técnica permitió la detección de PrP Sc después de muchos menos ciclos de conversión que los logrados por otras, lo que redujo sustancialmente la posibilidad de artefactos y aceleró el ensayo. Los investigadores también probaron su método en muestras de sangre de ovejas aparentemente sanas que desarrollaron scrapie. Los cerebros de los animales fueron analizados una vez que se hizo evidente cualquier síntoma. Por lo tanto, los investigadores pudieron comparar los resultados del tejido cerebral y la sangre extraída una vez que los animales mostraron síntomas de las enfermedades, con sangre obtenida anteriormente en la vida de los animales y de animales no infectados. Los resultados mostraron muy claramente que la PrP Sc podía detectarse en la sangre de los animales mucho antes de que aparecieran los síntomas. [30] [31]
Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) son muy raras pero pueden alcanzar proporciones epidémicas. [ se necesita aclaración ] Es muy difícil mapear la propagación de la enfermedad debido a la dificultad de identificar cepas individuales de priones. Esto significa que, si los animales de una granja comienzan a presentar la enfermedad después de un brote en una granja cercana, es muy difícil determinar si se trata de la misma cepa que afecta a ambos rebaños (lo que sugiere transmisión) o si el segundo brote provino de una granja completamente infectada. fuente diferente. [ cita necesaria ]
La enfermedad clásica de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) se descubrió en 1920. Ocurre esporádicamente en todo el mundo, pero es muy rara. Afecta aproximadamente a una persona por millón cada año. Por lo general, se desconoce la causa de estos casos. Se ha descubierto que en algunos casos se transmite genéticamente. 250 pacientes contrajeron la enfermedad por transmisión iatrogénica (por el uso de equipo quirúrgico contaminado). [32] Esto fue antes de que se requiriera la esterilización del equipo en 1976, y no ha habido otros casos iatrogénicos desde entonces. Para prevenir la propagación de la infección, la Organización Mundial de la Salud creó una guía para informar a los trabajadores de la salud qué hacer cuando aparece la ECJ y cómo deshacerse del equipo contaminado. [33] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) han estado vigilando los casos de ECJ, en particular examinando la información de los certificados de defunción. [34]
La caquexia crónica (CWD) es una enfermedad priónica que se encuentra en América del Norte en ciervos y alces. El primer caso fue identificado como un síndrome de emaciación fatal en la década de 1960. Luego fue reconocida como una encefalopatía espongiforme transmisible en 1978. Los estudios de vigilancia mostraron que la caquexia crónica es endémica en ciervos y alces en libertad distribuidos en el noreste de Colorado, el sureste de Wyoming y el oeste de Nebraska. También se descubrió que la caquexia crónica puede haber estado presente en una proporción de animales en libertad décadas antes del reconocimiento inicial. En Estados Unidos, el descubrimiento de la caquexia crónica generó preocupación sobre la transmisión de esta enfermedad priónica a los humanos. En muchos casos aparentes de ECJ se sospechaba que había transmisión de caquexia crónica; sin embargo, faltaban pruebas y no eran convincentes. [35]
En las décadas de 1980 y 1990, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB o "enfermedad de las vacas locas") se propagó en el ganado a un ritmo epidémico. El número total estimado de ganado infectado fue de aproximadamente 750.000 entre 1980 y 1996. Esto ocurrió porque el ganado fue alimentado con restos procesados de otro ganado. Luego, el consumo humano de este ganado infectado provocó un brote de la forma humana de ECJ. Hubo una disminución dramática de la EEB cuando se implementaron prohibiciones de alimentación. El 20 de mayo de 2003 se confirmó el primer caso de EEB en América del Norte. La fuente no pudo identificarse claramente, pero los investigadores sospechan que provino de carne de vaca importada infectada con EEB. En los Estados Unidos, el USDA creó salvaguardias para minimizar el riesgo de exposición de los seres humanos a la EEB. [36]
La variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) se descubrió en 1996 en Inglaterra. Hay pruebas sólidas que sugieren que la vCJD fue causada por el mismo prión que la encefalopatía espongiforme bovina. [37] Se han notificado un total de 231 casos de vCJD desde que se descubrió por primera vez. Estos casos se han encontrado en un total de 12 países: 178 en el Reino Unido, 27 en Francia, cinco en España, cuatro en Irlanda, cuatro en Estados Unidos, tres en los Países Bajos, tres en Italia, dos en Portugal, dos en Canadá, uno en Japón, uno en Arabia Saudita y uno en Taiwán. [38]
En el siglo V a. C. , Hipócrates describió una enfermedad similar a la EET en ganado vacuno y ovino, que creía que también se presentaba en humanos. [39] Publius Flavius Vegetius Renatus registra casos de una enfermedad con características similares en los siglos IV y V d.C. [40] En 1755, se discutió un brote de scrapie en la Cámara de los Comunes británica y es posible que haya estado presente en Gran Bretaña durante algún tiempo antes. [41] Aunque en 1759 hubo afirmaciones sin fundamento de que la enfermedad era contagiosa, en general se pensó que se debía a la endogamia y las contramedidas parecieron tener éxito. Los experimentos de principios del siglo XX no lograron demostrar la transmisión de la tembladera entre animales, hasta que se tomaron medidas extraordinarias, como la inyección intraocular de tejido nervioso infectado. En aquel entonces no se sospechaba ni se ha encontrado ningún vínculo directo entre la tembladera y la enfermedad humana. La EET fue descrita por primera vez en humanos por Alfons Maria Jakob en 1921. [42] El descubrimiento de Daniel Carleton Gajdusek de que el Kuru se transmitía por canibalismo, acompañado por el hallazgo de lesiones similares a la tembladera en el cerebro de las víctimas de Kuru, sugirió fuertemente una base infecciosa para la EET. . [43] Se requirió un cambio de paradigma hacia una entidad infecciosa no nuclear cuando los resultados se validaron con una explicación de cómo una proteína priónica podría transmitir la encefalopatía espongiforme. [44] No fue hasta 1988 que se describió adecuadamente la neuropatología de la encefalopatía espongiforme en las vacas. [45] La alarmante amplificación de la EEB en el rebaño de ganado británico aumentó el miedo a la transmisión a los humanos y reforzó la creencia en la naturaleza infecciosa de la EET. Esto se confirmó con la identificación de una enfermedad similar a Kuru, denominada nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , en humanos expuestos a la EEB . [46] Aunque el modelo de enfermedad infecciosa de las EET ha sido cuestionado a favor de un modelo de trasplante de priones que explica por qué el canibalismo favorece la transmisión, [47] la búsqueda de un agente viral continuaba, a partir de 2007, en algunos laboratorios. [48] [49]
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