El dapansutrilo ( OLT1177 ) es un inhibidor del inflamasoma NLRP3 (dominio de unión a nucleótidos, repetición rica en leucina y dominio de pirina que contiene el receptor 3) . [1]
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Un inflamasoma se puede definir como un receptor del sistema inmunológico que induce inflamación mediante la activación de la caspasa 1 y la caspasa 11 cuando es provocada por células dañadas, patógenos microbianos y estrés. [3] NLRP3 es un inflamasoma canónico . [3] El inflamasoma NLRP3 comprende NLRP3, la proteína similar a la apoptosis (ASC) y la caspasa-1 [2] ( Figura 1 ). El inflamasoma NLRP3 se forma uniéndose a receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y patrones moleculares asociados al daño (DAMPS) que activan la caspasa 1 , que luego indica la secreción de citoquinas proinflamatorias IL-1β e IL-18, lo que resulta en piroptosis [3] [ 4] [5] Se cree que la activación constante del inflamasoma NLRP3 desempeña un papel directo o indirecto en la artritis aguda , la aterosclerosis y diversas enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple (EM), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) [ 6] , [2] , . [7] Este fármaco fue desarrollado por Olactec Therapeutics con el propósito de disminuir la inflamación periférica de IL-1β uniéndose a la proteína NLRP3 e inhibiendo la formación del inflamasoma NLRP3 . Curiosamente, también se ha descubierto que el dapansutrilo reduce los niveles de citocinas proinflamatorias IL-18 sin interferir con los niveles de TNF-α. [1] Las células estresadas en el sistema pueden encender el inflamasoma NLRP3, que a su vez produce la secreción de citocinas inflamatorias como IL-1β e IL-18 . El dapansutrilo se ha probado en ensayos clínicos y se ha propuesto como un compuesto beneficioso para el tratamiento de la osteoartritis y la artritis gotosa . [1] Sin embargo, otras investigaciones preclínicas han propuesto que el dapansutrilo es potencialmente beneficioso para la insuficiencia cardíaca y la esclerosis múltiple . [1]
El dapansutrilo es un compuesto de β-sulfonilnitrilo con cuatro átomos de carbono, siete de hidrógeno, uno de nitrógeno, dos de oxígeno y un átomo de azufre ( Figura 2 ). [8] [9] La fórmula molecular de este compuesto es C 4 H 7 NO 2 S y tiene un peso molecular de 133,7 g/mol. Compuesto reconocido con los nombres de dapansutrilo, OLT1177 y 3-(metilsulfonil)propanonitrilo. [8]
OLT1177 se sintetiza mediante alquilación de metanosulfinato de sodio con 3-bromopropionitrilo. Esta reacción produce metilsulfonilpropionitrilo crudo que luego se purifica mediante disolución en acetona , filtración del subproducto bromuro de sodio, intercambio de disolvente mediante destilación y recristalización en etanol . [9]
Dapansutrilo indicado como una molécula de β-sulfonilnitrilo. Su mecanismo de acción induce una reacción de Pinner que se inicia al reaccionar con tioles , alcoholes y aminas . Esto lleva a la formación de tiomidatos, imidatos y amidinas respectivamente. [12] El grupo nitrilo de OLT1177 todavía no se denomina inhibidor covalente , no covalente , irreversible o no reversible, ya que actualmente no hay estudios sobre su reactividad. [9] [12] Sin embargo, algunos investigadores creen que el dapansutrilo promueve la inhibición de NLRP3 a través de enlaces covalentes ( Figura 4 ). [12]
El dapansutrilo se dirige a la inhibición de la ATPasa NLRP3 y, por lo tanto, bloquea la activación del ASC del inflamasoma y la interacción caspasa-1 ; evitando así el ensamblaje del inflamasoma y de señales inflamatorias como IL-1β e IL-18 . Este fármaco también inhibe la piroptosis . Sin embargo, el fármaco no afecta los niveles de ARNm de los genes NLRP3 , ASC, caspasa-1, IL-1β e IL-18 . [9]
La investigación sobre dapansutrilo muestra que el compuesto únicamente inhibe el inflamasoma NLRP3 . Se utilizaron macrófagos murinos y se estimularon con lipopolisacáridos y flagelina o el análogo de ADNds Poly (dA:dT) para activar inflamasomas como NLRC4 y AIM 2 respectivamente. Cuando se añadió dapansutrilo, no encontraron diferencias en la liberación de citocinas TNF-α e IL-1β respecto al momento en que se activaron estos inflamasomas . [9]
Otros objetivos conocidos del dapansutrilo incluyen varias quinasas fosforiladas como Src ; Finlandia ; HcK ; ESTADÍSTICA3 . [12] Se estimularon células de macrófagos derivados de monocitos humanos (HMDM) con lipopolisacárido y nigericina . Luego se añadió dapansutrilo y encontraron una reducción del 26%, 35%, 43% y 33% de estas quinasas fosforiladas , respectivamente. [9]
In vitro : Se cultivaron macrófagos de origen humano para estudiar el efecto de la producción de citoquinas dapansutrilo . Se encontró que el dapansutrilo en una dosis de 1 μM inhibía la secreción de IL-1β en un 60% y los niveles de IL-18 en un 70%. También se descubrió que el fármaco inhibe selectivamente la piroptosis a 10 μM. [9]
In vivo : Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase unocon 35 sujetos para establecer la seguridad del dapansutrilo. La concentración plasmática máxima diaria (Cmax ) para una dosis oral única de dapansutrilo fue de 2700 ng/ml para la dosis de 100 mg, 9800 ng/ml para la dosis de 300 mg y 32 ng/ml para la dosis de 1000 mg. ( Figura 5 ). [9] También se estudió el dapansutrilo si se administra repetidamente una vez al día durante 8 días con una dosis de 100 mg, 300 mg o 1000 mg. La concentración plasmática media de los sujetos el día 8 fue de 4800 ng/ml para la dosis de 100 mg, 15 800 ng/ml para la dosis de 300 mg y 41 400 ng/ml para la dosis de 1000 mg. [9]
En Marchetti et al. En el estudio, siete de los 35 sujetos informaron eventos adversos . Cinco de los casos estaban en el estudio de dosis única, mientras que dos casos estaban en el grupo de régimen múltiple. Sin embargo, se consideró que los efectos adversos no estaban relacionados con el dapansutrilo. [9] Los sujetos no presentaron cambios en la presión arterial (sistólica y diastólica), análisis de orina , frecuencia cardíaca , enzimas de la función hepática o proteínas de fase aguda en la cohorte después de una prueba de 8 días con una dosis diaria de hasta 1000 mg de dapansutrilo. [9]
Esclerosis múltiple:
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por el deterioro del sistema inmunológico en la mielina . El daño a la mielina provoca la alteración de la señalización neuronal y niveles inflamatorios desregulados. [13] El dapansutrilo se utilizó en el modelo de ratón con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) para comprender sus posibles efectos subyacentes en la EM. Se descubrió que los ratones alimentados con la dieta de dapansutrilo protegían a los ratones de la desmielinización en la médula espinal y disminuían sus niveles de interleucinas IL-1β e IL-18 . [14] Actualmente, no está claro si el fármaco podría inhibir la reactividad microglial , pero actualmente no se conocen beneficios para ayudar en la prevención de la demencia y la función cognitiva . [1]
Artritis de Gota:
La artritis gotosa es un trastorno inflamatorio de las articulaciones , en parte inducido por la activación del inflamasoma NLRP3 y el exceso de activación de IL-1β que conduce a ataques de gota. [15] Esto se debe al exceso de ácido úrico en la sangre que promueve la formación de cristales de ácido úrico en las articulaciones. El ácido úrico es una señal de peligro conocida e induce la señal de escisión del inflamasoma caspasa-1 NLRP3. [dieciséis]
Experimentos con modelos animales: en 2018, se utilizaron dos modelos murinos para validar el dapansutrilo como fármaco beneficioso para la inflamación articular aguda. Inyectaron cristales de zymosan o urato monosódico para inducir artritis gotosa en ratones. Luego se inyectó OLT1177 por vía intraperitoneal o a través de su dieta. En esencia, el fármaco redujo la inflamación de las articulaciones , así como los niveles de interleucina [6], lo que demuestra su beneficio terapéutico para esta enfermedad.
Ensayos clínicos: En cuanto a los ensayos clínicos, Olatec Therapeutics también llevó a cabo ensayos de fase 2.a en los que se administró Dapansutrile a 29 sujetos con artritis gotosa. [1]
Infarto agudo de miocardio/ataque cardíaco:
Uno de los principales efectos posteriores de tener una enfermedad de las arterias coronarias es la posibilidad de sufrir un infarto agudo de miocardio o un ataque cardíaco . [2] En modelos de ratón, se encontró que el dapansutrilo disminuye el tamaño del infarto de una manera dependiente de la dosis. [2]
Insuficiencia cardiaca:
Olatec Therapeutics llevó a cabo un ensayo clínico de fase 1 para Dapansutrile como posible tratamiento terapéutico para la insuficiencia cardíaca sistólica . [17] Han llevado a cabo un estudio doble ciego de Fase 1 con un total de 30 sujetos para evaluar la seguridad y la farmacodinamia del fármaco. El fármaco se administró en forma de cápsulas y los sujetos se dividieron en 3 cohortes. Cada cohorte tuvo 8 sujetos que tomaron una cápsula oral con 100 mg de dapansutrilo, mientras que 2 sujetos recibieron la cápsula de placebo. Aunque la fecha de finalización de este ensayo clínico fue el 21 de noviembre de 2019, los resultados del estudio aún no se han publicado. [17]
Síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) / COVID-19:
Varios científicos han propuesto el dapansutrilo como una medida para reducir los resultados cardiovasculares que parecen ser provocados por el COVID-19 . [18] La razón detrás del uso de Dapansutrilo es inhibir el inflamasoma NLRP3 y reducir las posibilidades de una tormenta de citoquinas que parece causar falla multiorgánica en pacientes con COVID-19 . [18] Los sujetos con COVID-19 han demostrado tener una mayor concentración de citocinas proinflamatorias dando como resultado la tormenta de citocinas , y produciendo así un agotamiento de los linfocitos . [19] NLRP3 no solo activa las citocinas, sino también otros actores clave que pueden causar daños al miocardio y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) , y se ha descubierto que su inhibición impide estos resultados. [18] [20] Por lo tanto, el dapansutrilo se propone como un posible mediador para aliviar y prevenir los síntomas y efectos del COVID-19 .
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