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FYN

La proto-oncogén tirosina-proteína quinasa Fyn (p59-FYN, Slk, Syn, MGC45350, ID de gen 2534) [5] es una enzima que en los humanos está codificada por el gen FYN . [6]

Fyn es un miembro de 59 kDa de la familia Src de quinasas que se asocian típicamente con la señalización neuronal y de células T en el desarrollo y la fisiología celular normal. Las alteraciones en estas vías de señalización suelen tener implicaciones en la formación de una variedad de cánceres. Por definición, como protooncogén, Fyn codifica proteínas que ayudan a regular el crecimiento celular. Los cambios en su secuencia de ADN lo transforman en un oncogén que conduce a la formación de una proteína diferente con implicaciones para la regulación celular normal. [5] [7]

Fyn es un miembro de la familia de oncogenes de la proteína tirosina quinasa . Codifica una tirosina quinasa asociada a la membrana que ha estado implicada en el control del crecimiento celular. La proteína se asocia con la subunidad p85 de la fosfatidilinositol 3-quinasa e interactúa con la proteína de unión a fyn . Existen variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican isoformas distintas. [8]

Historia

Fyn es un miembro de la familia Src de quinasas (SFK), el primer protooncogén identificado. El descubrimiento de la familia Src en 1976 condujo al premio Nobel de medicina en 1989 para JM Bishop y EM Varmus. Fyn fue identificada por primera vez en 1986 como Syn o Slk a través de sondas derivadas de v-yes y v-fgr. Una característica común de las SFK es que se regulan al alza en los cánceres. Fyn es funcionalmente distinta de los miembros de su familia en que interactúa con FAK y paxilina (PXN) en la regulación de la morfología y la motilidad celular. [9]

Función

Fyn es una proteína, presente en la vía de señalización de las integrinas , que activa ras . Fyn es una fosfotransferasa específica de tirosina que es miembro de la familia Src de proteína quinasas de tirosina no receptoras . [10] (Esta familia también incluye Abl, Src, quinasa de adhesión focal y quinasa Janus). Fyn se encuentra aguas abajo de varios receptores de superficie celular, comúnmente asociados con el desarrollo neuronal y la señalización de células T. Cuando fyn se activa, provoca la activación aguas abajo de señales moleculares que impulsan procesos cruciales para el crecimiento y la motilidad de las células. [9] Fyn se localiza principalmente en el foliolo citoplasmático de la membrana plasmática, donde fosforila residuos de tirosina en objetivos clave involucrados en una variedad de diferentes vías de señalización. La fosforilación de tirosina de proteínas objetivo por Fyn sirve para regular la actividad de la proteína objetivo y/o para generar un sitio de unión en la proteína objetivo que recluta otras moléculas de señalización. Fyn también es un supresor de tumores. Cuando esta biología normal se ve comprometida, la Fyn alterada se involucra en la transformación neoplásica de células normales a cancerosas siguiendo el camino desde preinvasivo a invasivo y, en última instancia, metástasis. [7]

Fyn también parece desempeñar un papel importante en la fertilización, incluida la rápida señalización de calcio mediada por trifosfato de inositol que ocurre cuando el ovocito y el espermatozoide interactúan. Los niveles de expresión de Fyn son mucho más altos en los ovocitos que incluso en las neuronas y las células T y se ha sugerido que es una "quinasa específica del ovocito". [11] Varios estudios señalan a Fyn como responsable de cambios bioquímicos dramáticos en la corteza del ovocito durante la maduración del ovocito. [12] Fyn también puede desempeñar un papel importante en la formación adecuada de la cabeza del espermatozoide y el acrosoma dentro del testículo y posiblemente tenga un papel adicional en la reacción del acrosoma del espermatozoide . [13]

Papel en las vías de señalización

Comprender el papel de la fyn en la biología normal es fundamental para comprender su papel en el cáncer, ya que el cáncer es la desregulación de estas vías normales. Saber qué vías involucran a la fyn proporcionará información clave para el desarrollo de posibles agentes farmacológicos para atenuar esta señalización descontrolada.

Al menos tres herramientas han sido útiles para discernir un requisito para la función Fyn en un sistema de señalización particular:

Utilizando estas herramientas, se ha demostrado un requerimiento de Fyn para las siguientes vías de señalización: señalización del receptor de células T y B, [14] [15] señalización mediada por integrinas , señalización del receptor de factores de crecimiento y citocinas , activación plaquetaria , función del canal iónico , adhesión celular , guía axonal , fertilización, entrada en mitosis y diferenciación de células asesinas naturales, oligodendrocitos y queratinocitos . Fyn también tiene un papel importante que desempeñar en las respuestas inmunes mediadas por TLR de las células T. [16]

Interacciones

Se ha demostrado que FYN interactúa con:

Papel en la biología del cáncer

La familia de quinasas Src se asocia comúnmente con su papel en la “invasión y progresión tumoral, transición epitelial a mesenquimal, angiogénesis y desarrollo de metástasis”, todos ellos rasgos distintivos de la progresión del cáncer. [9] La función normal de Fyn en el crecimiento y la proliferación celular tiene el potencial de ser explotada en la progresión y la metástasis de las células cancerosas. Se ha descubierto que la sobreexpresión de Fyn impulsa la transformación morfológica en células normales y aumenta el “crecimiento independiente del anclaje y los cambios morfológicos prominentes”. [5]

La sobreexpresión de Fyn se ha estudiado en relación con los siguientes cánceres: cáncer de próstata, glioblastoma multiforme, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, leucemia melogénica crónica y melanoma. [5] [76] Esta sobreexpresión desencadena una promoción de la “actividad antiapoptótica de Akt” en el cáncer de próstata, lo que significa que estas células han adquirido la capacidad de evitar las vías normales de muerte celular (un sello distintivo común del cáncer). [7] Además, en el glioblastoma multiforme, se ha descubierto que Src y Fyn son “efectores de la señalización oncogénica del EGFR”, lo que ha provocado la invasión tumoral y la supervivencia de las células cancerosas. [5]

El papel normal de Fyn en la migración y adhesión celular le permite utilizar la biología celular normal de la integrina y FAK para el crecimiento del cáncer. La integrina normal es un receptor de la superficie celular que interactúa con la matriz extracelular para enviar señales que influyen en la forma y la motilidad de la célula. La FAK normal es una tirosina quinasa que se recluta en sitios de adhesión focal y desempeña un papel clave en el movimiento celular dirigido. Estas vías normales tienen un papel clave en la "mediación de los eventos celulares transmitidos por Fyn que afectan la forma y la motilidad". Una versión comprometida de esta vía permitiría a las células cancerosas cambiar de forma y motilidad, aumentando la posibilidad de invasión avanzada y metástasis. Otras vías que se están investigando con respecto al papel de Fyn en la progresión del cáncer incluyen: la familia Rac y Rho de GTPasas, Ras, Erk y MAPK. [5] [7]

Por este motivo, la Fyn ha sido un objetivo común de la investigación terapéutica contra el cáncer. La inhibición de la Fyn (al igual que otras SFK) produce una disminución del crecimiento celular. Además, se ha descubierto que la “expresión de la quinasa-dead-Fyn (KD-Fyn), un competidor específico de la Fyn endógena”, reduce el tamaño de los tumores primarios en ratones. El hecho de centrarse específicamente en las propiedades de identificación únicas de la Fyn, así como en la inhibición de la FAK y la PXN, tiene el potencial de crear una terapia combinada contra el cáncer dirigida molecularmente muy eficaz. [7] [9] Los inhibidores de la Fyn también se están explorando como posibles terapias para la enfermedad de Alzheimer. [77]

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